1、優(yōu)選文檔優(yōu)選文檔PAGEPAGE6優(yōu)選文檔PAGE臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)解析要點(diǎn)531解析對象的數(shù)據(jù)集5311全樣本解析（Fullanalysisset）計(jì)劃治療原則（intention-to-treat）是指主要解析應(yīng)該包括全部進(jìn)入隨機(jī)化的依照這一原則需要對全部隨機(jī)受試者完成隨訪獲取試驗(yàn)結(jié)果。由于各種原因，這在實(shí)際上是難以達(dá)到的，因此，全樣本解析是盡可能湊近于包括全部隨機(jī)受試者，在解析中保留最初的隨機(jī)化對于防范誤差和供應(yīng)安全的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)基礎(chǔ)很重要。在好多場合，它供應(yīng)的對治療收效的估計(jì)很可能反響了今后的實(shí)質(zhì)觀察結(jié)果。從解析中剔除已隨機(jī)受試者的情況不多：包括不吻合重要入選標(biāo)準(zhǔn)，一次也沒適用藥，隨機(jī)化后沒有任

2、何數(shù)據(jù)。從解析中剔除不吻合入選條件受試者必定不致惹起誤差：入選標(biāo)準(zhǔn)的測定是在隨機(jī)化此后；違反合格標(biāo)準(zhǔn)的檢測是完全客觀的；全部受試者都碰到同樣的合格性檢查；各組推行同樣的入選標(biāo)準(zhǔn)，凡違反者均被消除。5312依照研究設(shè)計(jì)對象（PerProtocolSet）PerProtocol對象組，有時(shí)稱之為有效病例、有效樣本或可談?wù)撌茉囌邩颖?；定義為全部解析樣本中較好依照設(shè)計(jì)書的一個(gè)受試者亞組：完成起初說明的確定治療方案裸露。獲取主要變量的測定數(shù)據(jù)。沒有違反包括入選標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的重要試驗(yàn)設(shè)計(jì)。從有效受試者組中剔除受試者的精確原因應(yīng)該在揭盲前就充分限制并有文件記錄。為獲取有效受試者而消除對象的原因和其他一些違反研究

3、設(shè)計(jì)的問題，包括對象分配錯(cuò)誤、試驗(yàn)中使用了試驗(yàn)方案規(guī)定不能夠用的藥物、依從性差、出組和數(shù)據(jù)缺失等，應(yīng)該在不同樣治療組之間對其種類、發(fā)生頻率和發(fā)生時(shí)間進(jìn)行談?wù)摗?313不同樣的解析（受試者）組的作用在考據(jù)性試驗(yàn)中，平時(shí)進(jìn)行全樣本和有效受試者兩種解析。這樣能夠?qū)烧咧g的任何差別進(jìn)行理解的談?wù)摵椭v解。有時(shí)可能需要計(jì)劃進(jìn)一步研究結(jié)論對于選擇解析受試者組的敏感程度。兩種解析獲取基本一致的結(jié)論時(shí)，治療結(jié)果的可信度增加。但是要記住，需要?quot;有效受試者中消除相當(dāng)數(shù)量受試者會(huì)對試驗(yàn)的總有效性留下疑點(diǎn)。在優(yōu)越性（Superioritytrial，證明新藥比標(biāo)準(zhǔn)比較藥物優(yōu)越）試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或不差于（no

4、ninferioritytrial，確證新產(chǎn)品與比較藥物相當(dāng)）試驗(yàn)中，這兩種解析有不同樣的作用。在優(yōu)越性試驗(yàn)中，全樣本解析用于主要的解析能夠防范有效受試者解析對療效的過于樂觀的估計(jì)；全樣本解析所包括的不依從受試者一般會(huì)減小所估計(jì)的治療作用。但是，在等效性或不差于試驗(yàn)中使用全樣本解析平時(shí)是不謹(jǐn)慎的，對其意義應(yīng)該特別仔細(xì)考慮。532缺失值和線外值（包括異常值）缺失值代表臨床試驗(yàn)中一個(gè)潛藏的誤差本源。因此，在推行臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)該盡最大努力吻合試驗(yàn)方案對于數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)管理的要求。對于缺失值并沒有通用的辦理方法，但只要辦理方法合理，特別是若是辦理缺失值方法在試驗(yàn)方案中起初寫明，則不會(huì)影響試驗(yàn)的有效性。當(dāng)

5、缺失值數(shù)量較大時(shí)，要考慮解析結(jié)果對于辦理缺失值方法的敏感程度。線外值（包括異常值）的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義在某種程度上帶有隨意性。除了統(tǒng)計(jì)學(xué)判斷之外加上醫(yī)學(xué)判斷以鑒別一個(gè)線外值（包括異常值）是最可信的方法。同樣，辦理線外值（包括異常值）的程序應(yīng)該在方案中列出，且不能起初就有利于某一個(gè)治療組。533數(shù)據(jù)的種類、明顯性檢驗(yàn)和可信限在臨床試驗(yàn)中，對每個(gè)受試者可收集3種數(shù)據(jù)：所接受的治療、對治療的反響（Re-sponse）和進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)影響預(yù)后因子的基線值。接受同樣治療的受試者構(gòu)成統(tǒng)計(jì)分療組。對治療的反響基本上有定性反響。依照預(yù)定的談?wù)摌?biāo)準(zhǔn)將受試者分為若干種類，如高血壓治療的3類。有效。無效；淋巴細(xì)胞瘤化療的完好緩

6、解、部分緩解、無變化。定量反響。當(dāng)存在一種可靠測定方法時(shí)，受試者的治療結(jié)果最好采用實(shí)質(zhì)數(shù)值，如舒張壓。但最好同時(shí)記錄其基線值，以便談?wù)撝委熐昂蟮淖兓恐?。到某事件發(fā)生的時(shí)間。如使用避孕藥受試者從開始治療到不測妊娠的時(shí)間。5331數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計(jì)在開始解析從前，有必要先看一下各組受試者的每個(gè)變量觀察值的分布頻度，以對變量有一個(gè)感性認(rèn)識；從最大值和最小值也能夠發(fā)現(xiàn)可能的錯(cuò)誤和超范圍的值；決定某些變量可否需要作某種變換；或按某種特定分布作統(tǒng)計(jì)解析。定性數(shù)據(jù)需要記錄各治療組的受試者總數(shù)和在每個(gè)反響類其他受試者數(shù)，爾后轉(zhuǎn)變成比率或百分率或直方圖、圓圖等表示。采用c2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)比較所觀察到

7、的組間率的差別的程度。定量數(shù)據(jù)計(jì)算每個(gè)治療組的平均反響（均數(shù)、幾何均數(shù)）和變化程度（標(biāo)準(zhǔn)差）。以均值、標(biāo)準(zhǔn)差、直方圖、累積頻數(shù)分布圖表示。在受試者數(shù)較小時(shí)，能夠用圖表顯示每個(gè)受試者的確切反響。組間比較采用t檢驗(yàn)、F檢驗(yàn)等。當(dāng)樣本值頻數(shù)圖呈偏態(tài)分布時(shí)，用均值描述定量反響不合適，可采用中位數(shù)、四分位數(shù)來描述數(shù)據(jù)的定量水平。組間比較可采用非參數(shù)方法。332明顯性檢驗(yàn)明顯性檢驗(yàn)的真切含義是應(yīng)用概率理論計(jì)算若是兩個(gè)治療實(shí)質(zhì)上同樣有效時(shí)獲取所觀察到的治療差別的概率。其目的是談?wù)撘粋€(gè)治療真切優(yōu)于另一個(gè)治療的憑據(jù)有多強(qiáng)。這類憑據(jù)的強(qiáng)度用概率，即P值來定量。因此P值越小，治療差別由于有時(shí)發(fā)生的可能性越小。在實(shí)踐

8、中，人們常用P005P001、P0001表示明顯性檢驗(yàn)的結(jié)果，這些水平的選擇是完好隨意的，并沒有數(shù)學(xué)或臨床的原因。在講解明顯性檢驗(yàn)時(shí)要注意以下幾點(diǎn)：一個(gè)小的P值如P005其實(shí)不是一種治療優(yōu)越的絕對證明，每20個(gè)真正陰性試驗(yàn)會(huì)出現(xiàn)一個(gè)假陽性結(jié)果；P005也其實(shí)不證明兩治療同樣有效，差別可能實(shí)質(zhì)上存在，可是現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以證明它存在。統(tǒng)計(jì)明顯性其實(shí)不等同于臨床重要性，一個(gè)10萬人的試驗(yàn)中，1的反響率差別在5水平是明顯的，但在一個(gè)20人的試驗(yàn)中40的差別在統(tǒng)計(jì)上也是不明顯的。因此，臨床的意義必定用差別的大小，即可信限來談?wù)?。雙側(cè)檢驗(yàn)和單側(cè)檢驗(yàn)：假設(shè)治療差別能夠發(fā)生在任一方向時(shí)，為雙側(cè)檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)的零

9、假設(shè)為a=b；備擇假設(shè)為a1b。若是在試驗(yàn)從前就確定治療A不能能差于治療B，為單側(cè)檢驗(yàn)。其零假設(shè)為a=b；備擇假設(shè)為ab。此時(shí)明顯性檢驗(yàn)談?wù)揂好于B或A相當(dāng)于B的憑據(jù)。若結(jié)果是A比B差，便歸于機(jī)遇，由于A不能能差于B。結(jié)果是單側(cè)檢驗(yàn)的P值為雙側(cè)檢驗(yàn)的一半。也就是說，單側(cè)檢驗(yàn)比雙側(cè)檢驗(yàn)簡單拒絕零假設(shè)。采用單側(cè)檢驗(yàn)應(yīng)該有足夠的依照。若是試驗(yàn)設(shè)計(jì)中決定用單側(cè)檢驗(yàn)，在結(jié)果表示時(shí)要注意一般統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算的都是雙側(cè)檢驗(yàn)的P值。3.33可信限的估計(jì)明顯性檢驗(yàn)只告訴我們一個(gè)治療比另一個(gè)好的憑據(jù)的強(qiáng)度，并沒有告訴我們好多少。因此，明顯性檢驗(yàn)其實(shí)不是分析的終結(jié)，還應(yīng)運(yùn)用統(tǒng)計(jì)估計(jì)方法，如可信限估計(jì)治療改進(jìn)的量。計(jì)算可

10、信限時(shí)，應(yīng)注意被解析變量的統(tǒng)計(jì)分布；標(biāo)準(zhǔn)誤和可信限的計(jì)算方法應(yīng)該寫明。記住必定供應(yīng)治療效應(yīng)大小的統(tǒng)計(jì)估計(jì)、明顯性水平和可信區(qū)間。100（1）可信區(qū)間，正態(tài)分布估計(jì)值可表示為估計(jì)值+N/2SE，估計(jì)值+（N1-/2SE）；差值如呈t分布時(shí)，可表示為x1-x2-（t1-/2SEdiff），x1-x2+（t1-/2SEdiff）等。53.4對象的基線水平的組間比較對治療組的療效談?wù)撝挥挟?dāng)各組受試者的基線特色擁有可比性時(shí)才是有效的。平時(shí)，隨機(jī)化能夠供應(yīng)充分的可比性。但是，隨機(jī)化其實(shí)不能夠絕對保證可比性。有時(shí)組間的基線水平可能會(huì)有差別。這類差別對治療比較的影響應(yīng)該采用其他程序除掉。535調(diào)治明顯性和可信

11、限水平好多情況都可能產(chǎn)生多重性：比方多個(gè)終點(diǎn)/主要變量（如血壓記錄臥位或坐位的縮短壓和舒張壓；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)中的各種原因死亡率和心肌梗死發(fā)病率），治療的多重比較（幾個(gè)治療組間比較或試驗(yàn)藥物的幾個(gè)劑量組），及不同樣時(shí)間點(diǎn)的多次測定和中期解析等。存在多重性時(shí)，檢驗(yàn)主要假設(shè)的次數(shù)增加，產(chǎn)生I類錯(cuò)誤的機(jī)遇就會(huì)變大。解析數(shù)據(jù)時(shí)可能有必要對五類錯(cuò)誤進(jìn)行控制和調(diào)治。第一，最好能防范或減少多重性的產(chǎn)生，如從多個(gè)主要變量中鑒別出要點(diǎn)的主要變量（如血壓記錄取臥位舒張壓為主要變量；心肌梗死預(yù)防試驗(yàn)取死亡率為主要變量）；對屢次測定則采用一個(gè)綜合測量指標(biāo)如曲線下面積。多重比較的常用統(tǒng)計(jì)方法有Bonferroni方法、

12、Holm法和Hochberg方法。Bonferroni方法是一個(gè)保守的方法，對于成比較較，它調(diào)治P值以控制總的I類誤差率。Hochberg方法比另兩種方法更有效，它只要控制最大的P值小于明顯性水平。多個(gè)終點(diǎn)的調(diào)治用Bonferroni方法和Hochberg方法。536亞組、相互作用和協(xié)變量除了治療之外，主要變量常與其他影響系統(tǒng)相關(guān)。主要變量可能與協(xié)變量如年齡和性別相關(guān)；或在受試者亞組之間可能存在差別，如多中心試驗(yàn)中在不同樣中心接受治療。在某些情況下，調(diào)治協(xié)變量影響或亞組效應(yīng)是所計(jì)劃的解析的一個(gè)必要部分。要特別注意中心的影響和主要變量的基線測量值的作用。不要在主解析中對隨機(jī)化今后測定的協(xié)變量進(jìn)行

13、調(diào)治，由于這些測定可能受治療的影響。其他，治療收效自己也可能隨亞組或協(xié)變量改變。療效可能隨年齡而下降，或在擁有某一特別預(yù)后因子的受試者中增大。這類相互作用在某些情況下是能夠預(yù)示的，或擁有特其他意義（如老年病學(xué)），因此，一個(gè)亞組解析或包括相互作用項(xiàng)的統(tǒng)計(jì)模型是所計(jì)劃的考據(jù)性解析的一個(gè)部分。對于定量反響變量，多元回歸是最常用的統(tǒng)計(jì)調(diào)治方法，有時(shí)也稱協(xié)方差解析。對于定性反響，能夠應(yīng)用多元Lgistic模型。537談?wù)摪踩院湍褪苄?371談?wù)摲秶粋€(gè)藥物的適用性總是在風(fēng)險(xiǎn)和效益之間的平衡。在全部臨床試驗(yàn)中，安全性和耐受性談?wù)撌侵匾獌?nèi)容之一。在臨床研究早期階段，這類談?wù)搸в醒芯啃?，僅注意毒性的表達(dá)方式

14、；在較后階段，則是在大樣本對象中更全面地確定藥物的安全性和耐受性特色。后期的比較臨床試驗(yàn)是以一種無偏倚方式揭穿任何新的不良反響的重要手段，盡管此類試驗(yàn)的掌握度有限。5372變量選擇和數(shù)據(jù)收集在臨床試驗(yàn)中，選擇談?wù)撍幬锇踩院湍褪苄缘姆椒ê蜏y定取決于一系列因素：藥物不良反響的知識，藥物非臨床研究和早期臨床試驗(yàn)以及重要的藥效學(xué)/藥代動(dòng)力學(xué)特色資料，給藥方案，被研究對象和研究連續(xù)時(shí)間。安全性和耐受性的主要數(shù)據(jù)平時(shí)包括臨床化學(xué)和血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室測試（如WBC、SGPT），生命指征和體檢（如血壓、ECG），臨床不良事件（疾病、體征和綜合癥）。發(fā)生嚴(yán)重不良事件和因不良事件中止治療對于注冊是特別重要的數(shù)據(jù)。臨

15、床試驗(yàn)中使用共同的不良事件編碼詞典特別重要。這類詞典的結(jié)構(gòu)供應(yīng)了在3個(gè)不同樣的水平總結(jié)不良事件數(shù)據(jù)的可能性：系統(tǒng)-器官分類，標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語（preferredterm）和包括術(shù)語（includedterm）。平時(shí)，不良事件按標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語分類總結(jié)，同樣系統(tǒng)-器官分類的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語在數(shù)據(jù)的描述性報(bào)告中能夠放在一起?，F(xiàn)在常用的有世界衛(wèi)生組織的疾病和相關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類ICD10，和美國的COSTART5373談?wù)摰氖茉囌吆蛿?shù)據(jù)報(bào)告安全性和耐受性談?wù)撝?，所總結(jié)的受試者平時(shí)最少曾接受過一個(gè)劑量研究藥物。要盡可能全面地從這些受試者中收集安全性和耐受性變量，包括不良事件的種類、嚴(yán)重程度、開始時(shí)間和連續(xù)時(shí)間，以及辦理

16、方法和結(jié)果。談?wù)摃r(shí)要注意全部安全性和耐受性變量。全部不良事件，不論它們可否與治療相關(guān)，都應(yīng)該報(bào)告。實(shí)驗(yàn)室測定值的單位和正常范圍應(yīng)有明確定義。使用的毒性分級標(biāo)度（toxicitygradingscale）應(yīng)該起初說明。平時(shí)一個(gè)特定不良事件的發(fā)生率表示為經(jīng)歷該事件受試者數(shù)有對于處于危險(xiǎn)的受試者數(shù)的率。但是，依照需要，被裸露的受試者數(shù)或裸露程度（用人-年表示）能夠作為分母。不論其目的是為了估計(jì)危險(xiǎn)度還是在治療組間進(jìn)行比較，應(yīng)該在方案中明確定義，這在計(jì)劃長遠(yuǎn)治療并預(yù)期會(huì)有相當(dāng)比率的治療中止或死亡時(shí)特別重要。在這類情況下，應(yīng)該考慮采用生計(jì)解析（SurvivalAnalysis），計(jì)算不良事件累積率以防范低估危當(dāng)存在明顯的癥狀或綜合征基線噪聲時(shí)，估計(jì)不良事件危險(xiǎn)度的一個(gè)方法是采用治療惹起（treatmentemergent）看法，只記錄與治療前基線對照時(shí)本來沒有的不良事件或癥狀變重