1、尿毒癥血管鈣化研究進(jìn)展一汽總醫(yī)院腎內(nèi)科目 錄概述血管鈣化的評(píng)估方法尿毒癥血管鈣化的機(jī)制及研究進(jìn)展尿毒癥血管鈣化的防治結(jié)論概 述心血管鈣化（CAC）是慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD ）的一個(gè)重要組成部分。血管/瓣膜鈣化是CKD-MBD 患者心血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的一個(gè)可能原因。心血管系統(tǒng)鈣化的存在及其嚴(yán)重程度，是心血管事件和死亡率的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子。在成人透析患者中，51%-93存在心血管鈣化；長(zhǎng)期維持性透析患者CAC 評(píng)分高于新入透析者。20%-47的CKD 5 期患者存在瓣膜鈣化。概 述動(dòng)脈鈣化（arterial calcification）：指鈣鹽沉積在動(dòng)脈壁組織的一種病理改變

2、。鈣化可以發(fā)生在動(dòng)脈的內(nèi)膜和中膜。內(nèi)膜鈣化也常發(fā)生于非CKD 的動(dòng)脈粥樣硬化患者，它常引起心肌梗死、心絞痛及腦卒中。中膜鈣化是礦物質(zhì)彌漫沉積在動(dòng)脈壁的中膜，主要見于CKD 患者，它常導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬及高血壓，增加左心室負(fù)荷。此外，還有一種特殊的發(fā)生于皮膚小動(dòng)脈的中膜鈣化，它可導(dǎo)致小動(dòng)脈腔高度狹窄及閉塞，皮膚組織因缺血而出現(xiàn)潰瘍及壞疽，稱為鈣化性尿毒癥性小動(dòng)脈?。╟alcific uremic arteriolopathy）或鈣化防御（calciphylaxis）。calcific uremic arteriolopathy血管鈣化類型繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)膜鈣化（Intimal Calcifica

3、tion）繼發(fā)于CKD的中膜鈣化 (Medial Calcification )皮膚小動(dòng)脈的中膜鈣化目 錄概述血管鈣化的評(píng)估方法尿毒癥血管鈣化的機(jī)制及研究進(jìn)展尿毒癥血管鈣化的防治結(jié)論血管鈣化的評(píng)估方法冠狀動(dòng)脈電子束 CT（Electron beam CT，EBCT）和多層螺旋 CT（Multislice CT，MSCT）掃描X線平片超聲心動(dòng)圖血管超聲脈搏波速度（Pulse wave velocity，PWV）和踝肱指數(shù)（ABI）電子束計(jì)算機(jī)X射線斷層攝影術(shù)（Electron Beam Computed Tomography, EBCT）Hn x-factor(Agatston Scoring)

4、130-199 1200-299 2300-399 3400 4Area = 15 mm2Peak CT = 450Score = 15 x 4 = 60Area = 8 mm2Peak CT = 290Score = 8 x 2 = 16Total Score = SEBCT 冠狀動(dòng)脈鈣化積分根據(jù)冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分（CACs）分為無(wú)鈣化或微量鈣化(CAC 10)輕度鈣化(CAC 11100)中度鈣化(CAC 101400)重度鈣化(CAC 400)已有報(bào)道CACs100，或者 CACs400 均能較好地預(yù)測(cè)血透患者心血管事件的發(fā)生。但 EBCT 和 MSCT 輻射量大、檢查費(fèi)用昂貴，限制了其作

5、為臨床評(píng)估血管鈣化的應(yīng)用。冠狀動(dòng)脈電子束 CT（EBCT）和多層螺旋 CT（MSCT）掃描X線平片計(jì)數(shù)上述 10 個(gè)部分的鈣化情況，每部分有鈣化計(jì) 1 分，無(wú)鈣化計(jì) 0 分，最終分值范圍 0-10 分；13 分為輕度鈣化46 分為中度鈣化710分為重度鈣化；當(dāng) SVCS3 時(shí)，患者心血管事件住院和死亡率明顯增加。Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19:1480-1488.腹部側(cè)位X平片目前研究較多的是腹部側(cè)位平片下的腹主動(dòng)脈鈣化；腹部側(cè)位X平片拍攝包括11、12 節(jié)胸椎骨、第15 腰椎和第1、2

6、 節(jié)骶椎骨，動(dòng)脈呈管狀結(jié)構(gòu)并位于脊柱的前面。根據(jù)kauppila 等報(bào)道的半定量積分方法，由2位不同的放射科醫(yī)師對(duì)患者第1節(jié)至第4 節(jié)腰椎對(duì)應(yīng)的腹主動(dòng)脈鈣化情況單獨(dú)進(jìn)行盲法評(píng)分，計(jì)算腹主動(dòng)脈鈣化(AAC)評(píng)分，最終得分取其平均值。超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖作為檢測(cè)心室結(jié)構(gòu)和心功能的金標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)心臟瓣膜（主動(dòng)脈瓣和二尖瓣）鈣化進(jìn)行定性評(píng)估或可主觀地區(qū)分輕、中、重度；在一般健康人群患者中，只有 65 歲以后才逐漸出現(xiàn)瓣膜鈣化，而年輕透析患者即能見到瓣膜鈣化且患病率高；此外瓣膜鈣化與冠脈鈣化相關(guān)。心臟瓣膜鈣化的評(píng)分系統(tǒng)目前國(guó)際上采用主動(dòng)脈瓣鈣化的評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)視覺計(jì)分（RVS），每個(gè)瓣葉給出一個(gè)評(píng)分，分

7、級(jí)描述如下：1級(jí)：正常瓣葉，沒有增厚或鈣化的證據(jù)；2級(jí)：增厚（硬化）的證據(jù),但沒有鈣化的證據(jù)；3級(jí)：鈣化（一個(gè)或多個(gè)小鈣化點(diǎn)，不超過瓣葉面積的1/3）；4級(jí)：中度鈣化（鈣化不超過瓣葉面積的2/3）；5級(jí)：重度鈣化（鈣化覆蓋了瓣葉面積的2/3以上）國(guó)內(nèi)采用定性評(píng)估，將心臟瓣膜鈣化定義為主動(dòng)脈瓣膜、二尖瓣瓣膜或瓣環(huán)出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)1mm的強(qiáng)回聲。瓣膜鈣化評(píng)分方法：有鈣化記 1分，無(wú)鈣化記為 0 分。該評(píng)分方法相對(duì)粗略。Yousry M,Rickenlund A,Petrini J,et al. 2012 Nov;32(6):470-5. Wong M, Tei C, Shah PM. Chest,

8、1983, 84:423-427.血管超聲血管超聲主要用于淺表動(dòng)脈如頸動(dòng)脈粥樣硬化病變及鈣化的檢測(cè)；該方法普及率高，檢測(cè)費(fèi)用低，且無(wú)放射線；可定性和半定量評(píng)價(jià)血管鈣化，與X-線平片相比，能更好的區(qū)分動(dòng)脈內(nèi)膜鈣化和動(dòng)脈中層鈣化；檢測(cè)的準(zhǔn)確性受檢測(cè)人員等因素影響。脈搏波速度（Pulse wave velocity，PWV）和踝肱指數(shù)（ABI）脈搏波速度（PWV ）作為一種簡(jiǎn)便快捷的手法，廣泛用于臨床觀察研究，以評(píng)估研究對(duì)象的血管僵硬度。PWV 主要是通過測(cè)量動(dòng)脈張力產(chǎn)生的壓力波在不同點(diǎn)（通常位于頸動(dòng)脈和腹股溝區(qū)域的股動(dòng)脈）之間的傳導(dǎo)，反應(yīng)血管的順應(yīng)性，被認(rèn)為與透析患者心血管死亡率密切相關(guān)；脈搏波速

9、度（PWV）和踝肱指數(shù)（ABI）采用無(wú)創(chuàng)性全自動(dòng)動(dòng)脈測(cè)量?jī)x檢測(cè)PWV，反映血管僵硬程度；PWV 是脈搏波在動(dòng)脈系統(tǒng)兩個(gè)既定點(diǎn)之間的傳播速度(m/s)。動(dòng)脈血管的順應(yīng)性越大，其脈搏波傳播速度就越?。粍?dòng)脈管徑越小，脈搏波傳播速度就越大；包括反映大彈性動(dòng)脈的頸-股PWV及反映中等肌性動(dòng)脈的頸-橈PWV；PWV14 m/s提示動(dòng)脈順應(yīng)性下降，僵硬度升高。ABI是同側(cè)下肢收縮壓與上肢收縮壓比值；ABI1.3提示血管鈣化。尿毒癥血管鈣化的機(jī)制（1）被動(dòng)鈣化機(jī)制。由于鈣磷代謝紊亂（如CKD 晚期），血清鈣磷升高，超過其生理飽和濃度，磷酸鈣沉積于血管壁。（2）鈣化去抑制機(jī)制。生理?xiàng)l件下血管鈣化處于受到抑制狀態(tài)

10、，病理?xiàng)l件下，抑制因子胎球蛋白A、基質(zhì)Gla 蛋白（MGP）等水平降低，出現(xiàn)鈣化。（3）骨代謝異常機(jī)制。如骨質(zhì)疏松，骨吸收過度導(dǎo)致磷酸鈣結(jié)晶釋放，沉積于血管壁。（4）細(xì)胞凋亡誘發(fā)的鈣化機(jī)制。炎癥或機(jī)械損傷導(dǎo)致血管壁內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞凋亡，凋亡小體成為鈣化晶核，觸發(fā)鈣沉積。（5）血管異位成骨機(jī)制。在血管鈣化局部觀察到成骨樣細(xì)胞，并檢測(cè)到成骨細(xì)胞的標(biāo)志性分子，如骨鈣蛋白、骨形成蛋白等，顯示出與骨骼類似的結(jié)構(gòu)和組成。尿毒癥血管鈣化的機(jī)制研究進(jìn)展血管鈣化的機(jī)制異位成骨（Ectopic Osteogenesis）彈性蛋白降解（Elastin Degradation）血管鈣化由血管平滑肌細(xì)胞（vascu

11、lar smooth muscle cells ，VSMCs）介導(dǎo) Catherine M. Shanahan et al. Circ Res. 2011;109:697-711Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.應(yīng)激/損傷/鈣磷升高礦化抑制減少M(fèi)GPPPiOPN成鈣基質(zhì)囊泡釋放胎球蛋白A攝取ECM修飾 和降解譜系重編程Runx2ALPSM22凋亡正調(diào)節(jié)物鈣磷葡萄糖尿毒癥促炎細(xì)胞因子脂質(zhì)巨噬細(xì)胞細(xì)胞凋亡谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2維生素DTGF-VEGFPTH糖皮質(zhì)激素華法令負(fù)調(diào)節(jié)物MGP胎球蛋白-A焦磷酸鹽骨調(diào)素骨

12、保護(hù)素他汀類藥物維生素K雙膦酸鹽FGF23/KlothoIGF-1骨/軟骨轉(zhuǎn)分化和鈣化Catherine M. Shanahan et al. Circ Res. 2011;109:697-711Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.血管鈣化誘導(dǎo)劑成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23 （Fibroblast growth factor 23 ，F(xiàn)GF23）骨橋蛋白（Osteopontin ，OPN）骨保護(hù)素（Osteoprotegerin ，OPG） 基質(zhì)-羧基谷氨酸蛋白（Matrix -Carboxyglutamic

13、Acid Protein ，MGP）胎球蛋白A （Fetuin-A）鎂（Magnesium ）焦磷酸鹽（Pyrophosphate ，PPi）血管鈣化抑制劑血管鈣化抑制劑目 錄概述血管鈣化的評(píng)估方法尿毒癥血管鈣化的機(jī)制及研究進(jìn)展尿毒癥血管鈣化的防治結(jié)論尿毒癥血管鈣化的防治在1項(xiàng)磷結(jié)合劑治療時(shí)機(jī)的研究中，透析前就進(jìn)行治療的患者全因死亡率最低，其次是透析后3 個(gè)月內(nèi)開始治療，最差的是透析3 個(gè)月后才治療。早期降磷治療患者獲益更多，而早期篩查鈣化，有助于決定磷結(jié)合劑種類。有研究表明，透析前患者鈣化的進(jìn)展可以通過早期使用非鈣磷結(jié)合劑而減慢。因此，CKD 患者應(yīng)早期進(jìn)行鈣化篩查。Isakova T, G

14、utierrez OM, Chang Y, et al. J Am Soc Nephrol, 2009, 20(2): 388-396.Russo D, Miranda I, Ruocco C, et al. KidneyInt, 2007, 72: 1255-1261.尿毒癥血管鈣化的防治由于血管鈣化性疾病的復(fù)雜性和影響，其研究和治療尚無(wú)有效的方法，主要是針對(duì)原發(fā)病的治療。如抗腫瘤壞死因子（TNF）- 的抗體在動(dòng)脈粥樣硬化模型鼠的血管鈣化中顯示出較好的效果。骨保護(hù)素也對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化伴發(fā)的血管鈣化的抑制表現(xiàn)出令人振奮的治療效果。內(nèi)皮素受體拮抗劑可以部分逆轉(zhuǎn)華法林誘導(dǎo)的動(dòng)脈鈣化。骨化三醇誘導(dǎo)的動(dòng)

15、脈中層鈣化在腎功能正常的情況下可以逐漸得到好轉(zhuǎn)。Al-Aly Z. Transl Res, 2008, 151(5): 233-239.Morony S, Tintut Y, Zhang Z, et al. Circulation, 2008, 117(3): 411-420.Essalihi R, Dao HH, Gilbert LA, et al. Circulation, 2005, 112(11): 1628-1635.Son BK, Akishita M, Iijima K, et al. J BiologicalChemistry, 2010, 285(10): 7537-7544

16、.尿毒癥血管鈣化的防治他汀類能阻止破骨細(xì)胞生成和骨吸收、促進(jìn)新骨形成，重組人生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6（Gas6）介導(dǎo)的生存通路從而阻止無(wú)機(jī)磷誘導(dǎo)的動(dòng)脈鈣化，其作用在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中均證實(shí)能有效地抑制血管鈣化，具有一定的治療效應(yīng)；血管保護(hù)分子脂聯(lián)素具有抗血管鈣化的功能，研究發(fā)現(xiàn)該功能也是通過Gas6/Axl 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的；雌激素受體可通過上調(diào)維生素K 依賴蛋白Gas6 的表達(dá)來對(duì)抗睪酮在血管鈣化中的作用。在接受華法林治療的大鼠血管中膜鈣化，給予補(bǔ)充維生素K 時(shí)，有內(nèi)生機(jī)制降解異位的羥磷灰石。說明維生素K 在動(dòng)脈鈣化中發(fā)揮著重要的作用。Melaragno MG, Cavet ME, Yan

17、 C, et al. J Mol CellCardiol, 2004, 37(4): 881-887.Li H, Tao HR, Hu T, et al. Basic Clin PharmacolToxicol, 2010, 107(4): 798-802.Son BK, Akishita M, Iijima K, et al. Endocrinology, 2008, 149(4): 1646-1653.Cranenburg EC, Schurgers LJ, Vermeer C. Thromb Haemost,2007, 98(1): 120-125.帕立骨化醇對(duì)尿毒癥血管鈣化和心血管疾病

18、的的影響Mario Cozzolino, FlorjanMehmeti, Paola Ciceri, et al. SAGE-Hindawi Access to ResearchInternational Journal of NephrologyVolume 2011, Article ID 269060, 5 pages目 錄概述血管鈣化的評(píng)估方法尿毒癥血管鈣化的機(jī)制及研究進(jìn)展尿毒癥血管鈣化的防治結(jié)論在CKD患者中，血管鈣化是強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，因此目前指南建議在CKD患者中篩查VC的存在。許多潛在的血管鈣化原因始動(dòng)了VSMCs向軟骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程。在透析患者的一系列高鈣、高磷和異常骨重塑中，這個(gè)過程被加速。結(jié) 論循環(huán)或局部產(chǎn)生的鈣化抑制劑的不足，或針對(duì)既有水平的鈣或磷的抑制劑相對(duì)缺乏，調(diào)控著鈣化。創(chuàng)新的臨床研究提出了通過不同的分子機(jī)制的血管鈣化抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，例如胎球蛋白-A、OPN和OPG，