1、血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制中國(guó)專家共識(shí)近60年來(lái)，對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的綜合控制取得了顯著成效。然而，對(duì)于心血管 病、2型糖尿病和代謝綜合征患者，在低密度脂蛋白膽固醇 LDL-C、血壓、血糖等傳統(tǒng) 危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)后，患者大血管事件心肌梗死、腦卒中以及微血管事件視網(wǎng)膜病變、 腎臟病變及周圍神經(jīng)病變發(fā)生率仍然較高，統(tǒng)稱為心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。因此，在控制傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的同時(shí)，對(duì)心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行干預(yù)和管理，有望進(jìn)一步降低心血管事件。為提高國(guó)內(nèi)廣闊臨床醫(yī)生對(duì)心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重視，以及推動(dòng)臨床實(shí)踐中對(duì)其的標(biāo)準(zhǔn)化管理，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)循證醫(yī)學(xué)評(píng)論專家組，制定并頒布本共識(shí)文件。.心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和心血管事

2、件剩留風(fēng)險(xiǎn)概念大血管事件風(fēng)險(xiǎn)：指心肌梗死、腦卒中及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。微血管事件風(fēng)險(xiǎn)：指糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變等風(fēng)險(xiǎn)。廣義心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)：指目前循證為指導(dǎo)的治療后包括治療確立的危險(xiǎn)因素如不健康生活方式、血脂異常、高血壓、高血糖和肥胖，以及新的危險(xiǎn)因素，仍然發(fā)生的大血 管、微血管事件風(fēng)險(xiǎn)。狹義心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)：指目前循證為指導(dǎo)的治療后，仍然發(fā)生的與血脂異常有關(guān)的大血管、微血管事件風(fēng)險(xiǎn)。.血脂相關(guān)性剩留風(fēng)險(xiǎn)存在的證據(jù)高膽固醇血癥是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素之一，近年來(lái)，一系列大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類藥物通過降低 LDL-C ,以及抗炎、保護(hù)內(nèi)皮等作用，顯著降低了心血管事件發(fā) 生率

3、，在心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中起到了非常重要的作用。然而，臨床試驗(yàn)的結(jié)果同樣顯示，在使用他汀類藥物的患者中，即使 LDL-C達(dá)標(biāo)，心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。最新的膽固醇治療試驗(yàn)Cholesterol Treatment Trial , CTT匯萃分析顯示包括 25個(gè)他汀研究，155,613 名患者。此次分析的 25個(gè)他汀研究既有撫慰劑對(duì)照研究，又有 活性藥物對(duì)照：LDL-C每降低1mmol/L ,冠脈事件可減少 23 % （相對(duì)發(fā)生率），但仍有 77 % （相對(duì)發(fā)生率）的冠脈事件剩留風(fēng)險(xiǎn)。不管治療組或?qū)φ战M，糖尿病患者主要血管事件 發(fā)生率均顯著高于非糖尿病患者，且糖尿病患者的高心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)更

4、為突出1。他汀對(duì)控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限。治療新靶點(diǎn)研究 Treating to New Targets , TNT顯示，與 LDL-C 降至 101mg/dl 組比較，阿托伐他汀80mg/d 治療，LDL-C降至77mg/dl組，其冠脈事件進(jìn)一步降低 22 %相對(duì)發(fā)生率，但仍有 78 %相對(duì)發(fā)生率的冠脈事件剩留風(fēng)險(xiǎn)。就絕對(duì)發(fā)生率而言， 冠脈事件由10.9 %降至8.7 %，但仍剩留8.7 %的冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 2。這說(shuō)明即使強(qiáng)化他 汀治療，冠脈事件剩留風(fēng)險(xiǎn)仍較高。Steno-2 研究對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行全面強(qiáng)化干預(yù)，包括口服降糖藥物、抗高血壓藥物、降脂藥物及飲食和生活方式改變，

5、平均隨訪13.3年，與常規(guī)治療組比較，其心血管事件降低53 %相對(duì)百分率，但仍有47 %相對(duì)百分率的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)，且25 %發(fā)生腎病，55 %周圍神經(jīng)病變進(jìn)展，51 %視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，研究同時(shí)說(shuō)明，強(qiáng)化治療策略 未能防止患者微血管病變發(fā)生或進(jìn)展，2型糖尿病患者微血管風(fēng)險(xiǎn)同樣是巨大挑戰(zhàn)3。血脂異常的心血管危險(xiǎn)除了與LDL-C相關(guān)之外，還與高甘油三酯TG水平，以及低高密度脂蛋白膽固醇HDL-C相關(guān)。在2型糖尿病和代謝綜合征患者中，高TG和低HDLc常伴隨存在，這種特征的血脂異常被稱為致動(dòng)脈粥硬化性血脂異常，是他汀類藥物降低 LDL-C后，心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)中的重要因素。致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常是

6、一種常見的血脂異常，以甘油三酯和小而密的LDL升高及HDL-C下降為特征。而高甘油三酯是致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常病理生理機(jī)制中的核心 因素。高甘油三酯血癥致動(dòng)脈粥樣硬化可能與小而密LDLsLDL增多、極低密度脂蛋白VLDL殘粒增加、乳糜微粒殘粒增加以及HDL-C降低，凝血纖溶系統(tǒng)改變等因素有關(guān)。當(dāng)TG1.70mmol/L時(shí)，具有較強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用的sLDL水平升高；而大顆粒HDL含量減少，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的HDL成熟代謝過程受阻。sLDL難被LDL受體識(shí)別，經(jīng)正常途徑清除不充分，且sLDL易被氧化成具有內(nèi)皮毒性的 oxLDL ,優(yōu)先被巨噬細(xì)胞吞噬變?yōu)榕菽?xì)胞，構(gòu)成動(dòng)脈粥樣的脂質(zhì)條紋和

7、斑塊的脂質(zhì)核心。因此，如果循環(huán)中的LDL主要由小而密顆粒組成，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)升高。 高甘油三酯血癥的本質(zhì)是體內(nèi)sLDL增加、極低密度脂蛋白VLDL殘粒和/或乳糜微粒殘粒增加。斯坦福5城市項(xiàng)目The Stanford Five City Project 是一項(xiàng)評(píng)估心血管疾病危險(xiǎn) 因素社區(qū)健康教育的長(zhǎng)期研究。資料來(lái)源于針對(duì)124對(duì)匹配良好的CHD及非CHD患者的病例對(duì)照分析，應(yīng)用梯度凝膠電泳測(cè)定LDL顆粒直徑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHD患者的LDL顆粒直徑比非CHD患者的小，隨著LDL顆粒直徑減小，CHD患者人數(shù)逐漸增加。即使在包括 吸煙、非HDL-C、收縮壓、TG、HDL-C及BMI等變量的逐步條件性邏

8、輯回歸模型中，LDL顆粒大小仍具有較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，LDL顆粒直徑是CHD風(fēng)險(xiǎn)的有效監(jiān)測(cè)因子。TG增高與糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間也存在密切關(guān)系。研究說(shuō)明，TG增高可能是視網(wǎng)膜硬性滲出和黃斑病變、增生性視網(wǎng)膜病變的重要致病因素，且視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度與TG水平呈正相關(guān)。同時(shí)，TG和富含TG的VLDL可促進(jìn)白蛋白尿進(jìn)展， 高TG 與2型糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿MAU和大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，TG/HDL-C比值升高與MAU進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。此外，高 TG與自主神經(jīng)病變也顯著相關(guān)。膽固醇和復(fù)發(fā)事件Cholesterol And Recurrent Events , CARE和普伐他汀對(duì)

9、缺 血性疾病的長(zhǎng)期干預(yù)Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease, LIPID合并分析說(shuō)明，高TG是他汀治療病人發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素。提示高 TG是心血管剩留風(fēng)險(xiǎn) 的重要因素之一。PROVE IT-TIMI 22研究顯示，即使他汀治療使 LDL-C得到最正確控制2.26mmol/L , 200mg/dl 的患者發(fā)生主要心 血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍較 TG2.26mmol/L的患者增加27%。因此，他汀時(shí)代的病人仍剩留較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，TG水平升高是其重要因素之一。甘油三酯與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析顯示：根據(jù)TG水平將患者分為

10、低、中、高三組，其中高甘油三酯水平組較低甘油三酯水平組的心血管事件發(fā)生率顯著增高，其危險(xiǎn)比為1.72。血HDL-C水平可能也是與血脂異常相關(guān)的大血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一。TNT研究顯示在 LDL-C 水平55mg/dL 者與HDL-C 水平 204mg/dl,HDL-C34mg/dl 的患者主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率為17.32 %,而其他患者的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率僅為10.11 %。PROCAM研究事后分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LDL-C100mg/dl 時(shí)，低 HDL-C 和/或高 TG HDL-C150mg/dl 患 者的心梗風(fēng)險(xiǎn)明顯增加OR=5.0 , 95 % CI 3.0-8.5。3.3致動(dòng)脈粥

11、樣硬化血脂異常的流行病學(xué)高TG(150mg/dl 或1.7mmol/l)很普遍，影響著 50 %既往有心血管疾病的成人患者。在美國(guó)，大約 2/3接受他汀類藥物治療控制LDL-C水平的冠心病或冠心病等危癥患者伴有低 HDL-C 水平男性40 mg/dl 或1.0mmol/l ,女性50 mg/dl 或 1.3mmol/l ，即使LDL- C 70 mg/dL ,這一現(xiàn)象仍然非常普遍。中國(guó)上海的一項(xiàng)研究 說(shuō)明：冠脈動(dòng)脈粥樣硬化病變和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是 38.81 %,。此外，中國(guó)冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年對(duì)52家醫(yī)院的3513例冠心病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，冠心病住院患者中

12、，糖尿病及糖代謝異?；疾÷蕿?6.9 %4。以糖尿病，高TG血癥，低HDL血癥為組合的代謝綜合征明顯增加了冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，結(jié)合 剩留風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)狀與我國(guó)人群特點(diǎn)，在使用他汀類藥物降低LDL-C的同時(shí)，也應(yīng)充分重視對(duì)其他血脂譜異常，如高TG血癥，低HDL-C水平為特征的致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的干預(yù)。4 .干預(yù)與血脂異常有關(guān)的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)的獲益證據(jù)已有的獲益證據(jù)多來(lái)自于亞組分析的結(jié)果不同藥物治療臨床獲益不一。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)亞組或事后分析提示，貝特類藥物單藥或聯(lián)合他汀治療可能顯著降低TG升高和/或低HDL-c患者大血管與微血管事件風(fēng)險(xiǎn)。苯扎貝特干預(yù)研究 BIP研究說(shuō)明： 應(yīng)用苯扎貝特治療心肌

13、梗死和心絞痛患者，隨訪6.2年，結(jié)果顯示：苯扎貝特組與撫慰劑組兩組的心梗和猝死率并無(wú)顯著差異；TG 204 mg/dL and HDL-C & 34 mg/dL) 主要心血管事件 31 %。近期薈萃分析顯示，貝特類藥物治療在 7389例高TG患者中，血管事件下降了 25 % P0.001;15303 例低 HDL-C 患者血管事件下降 16% P0.001 ； 5068 例高 TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了 29 % P2. 3 nmol/L, LDL-C/HDL- C爾!|-71瓶 (0. 005 )冠心篇，蒙扎貝特-非致死性 心梗/冠心 病死亡早6.2 /.3部(0.24)中TG

14、2.3 mmol/Lt39.5就0 02)-冠心病HDL-CCLC iooL/L1吉非貝井十率致死性 心檎/冠心 病死亡爐1.8 4-22%(0.06)糖尿病72監(jiān), 0 004 )FIELD口Z型）糠尿病口非諾貝特幸致死性 心慢/冠心病死亡5.0 P-11(0. 13)4TG乙 3 mioI/Lp HDL-C4 1. 1 nunol/L-275(0. 005)ACCORDS2型糖尿病 心血管病或 者32個(gè)心血 管危隨因 子，他汀治療礎(chǔ)上4非諾貝將十車致死性 心梗/非致 死性中風(fēng)/ 心血管病 死亡尸4.7-0.6(上一，7 -2)2.3 zuwl/L iHDL-C。9 mo 1/1*71第(0

15、. 03)-AIM-HIGH 研究干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成對(duì)總體健康結(jié)果的影響Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/HighTriglycerides and Impact on Global health Outcomes是另一個(gè)干預(yù)與血脂異常有關(guān)的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)的終點(diǎn)研究。該研究入選3,414名確診的心、腦血管和外周動(dòng)脈疾病伴有致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常 HDL-C男性40mg/dl, 女性50mg/dl;TG 150mg-400mg/dl患者，比照緩釋煙酸和辛伐他汀40mg-80mg/d 聯(lián)合應(yīng)用

16、與單用辛伐他汀相比對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。2011年AHA發(fā)布的結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的緩釋煙酸對(duì)脂質(zhì)譜產(chǎn)生了預(yù)期效果升高HDL-C水平20%,同時(shí)降低甘油三酯水平約25%,兩組LDL-C均小于70mg/dl ，然而這一結(jié)果未對(duì)兩組的心血管終點(diǎn)事 件造成顯著影響，其心血管終點(diǎn)事件分別為16.4 %和16.2 %。這一結(jié)果似乎說(shuō)明干預(yù)與血脂異常低HDL-C，高TG有關(guān)的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)沒有獲益。但實(shí)際上單獨(dú)使用他 汀的對(duì)照組HDL-C 也升高9.8 %；且兩組94 %患者入選前已用他汀，他汀用藥史大于1年的占76 %,大于5年的占40 %,所以很難在兩組之間看到差異冠狀動(dòng)脈藥物計(jì)劃研究The C

17、oronary Drug Project , CDP是迄今唯一一項(xiàng)關(guān)于 煙酸單藥治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，速釋煙酸3 g/d治療可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌梗死發(fā)生率降低14%;隨訪15年時(shí)全因死亡率降低11 %,冠心病死亡率下降 12 %5。升高HDL-C的治療理念正確與否尚無(wú)定論，學(xué)者們期待進(jìn)行中的 HPS2-THRIVE 研 究能給出答案。HPS2-THRIVE 研究入選25,000 名既往有心肌梗死、腦卒中、周圍動(dòng)脈 疾病，已用他汀類藥物治療到達(dá)理想的 LDL-C水平的患者，聯(lián)合緩釋煙酸/laropiprant 治 療與撫慰劑比較其對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響，結(jié)果

18、預(yù)計(jì)在2013年發(fā)布。降TG劑量的長(zhǎng)鏈co-3脂肪酸EPA/DHA加入地中海飲食或聯(lián)合小劑量他汀可減少 主要冠狀動(dòng)脈事件和心源性猝死；該益處主要?dú)w于其抗心律失常作用而獨(dú)立于TG水平。阿托伐他汀與Omega-3 EE90降低糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)析因研究Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes,AFORRD未能證實(shí)co-3脂肪酸2 g/d聯(lián)合他汀能夠降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)。5 .血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)如前所述，以高 TG和低HDL-c為主的致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常是心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的 重要相關(guān)因素，

19、對(duì)此進(jìn)行干預(yù)是心血管疾病預(yù)防的重要組成部分。 對(duì)患者進(jìn)行充分全面的心 血管剩留風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以此為基礎(chǔ)制定合理的干預(yù)策略，從而最大程度地降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者經(jīng)過目前循證為指導(dǎo)的治療后，包括治療確立的危險(xiǎn)因素如不健康生活方式、高血壓、高血糖和肥胖，LDL-c水平也已達(dá)標(biāo)，但仍有TG增高2.26mmol/L和/或HDL-c降低1.04mmol/l，提示患者存在血脂相關(guān)的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給予恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。尤其對(duì)于已有冠心病、糖尿病或代謝綜合征的患者，應(yīng)更加積極地治療血脂異常。5 . 1治療性生活方式改變治療性生活方式改變是干預(yù)心血管風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)措施，無(wú)論患者是否接受藥物治療，都必須堅(jiān)持控制飲食以及改

20、善生活方式的治療?？刂企w重。對(duì)于超重或肥胖的患者，減輕體重會(huì)降低TG水平，增加HDL-C水平。按照國(guó)人標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù) BMI24 kg/m 2為超重，BMm28 kg/m 2為肥胖， 應(yīng)力爭(zhēng)到達(dá)BMI正常化，或1年內(nèi)使體重降低至少 10 %以上。合理飲食。通過控制飲食總熱量、限制碳水化合物與脂肪攝入、增加膳食纖 維比例，以及多不飽和脂肪酸攝入，可降低 TG水平，提高HDL-C水平。限制飲酒。少量飲酒可提高 HDL-C水平，但大量飲酒可導(dǎo)致 TG升高，增加 高血壓風(fēng)險(xiǎn)，因此TG嚴(yán)重升高者應(yīng)立即戒酒。無(wú)飲酒習(xí)慣者不提倡飲酒，有飲酒習(xí)慣者應(yīng)將每日酒精攝入量控制在 30g 男性與20g 女性以下。5.

21、1. 4有氧運(yùn)動(dòng)。有氧運(yùn)動(dòng)除了減輕體重的作用之外，還能獨(dú)立于體重下降之外降 低TG,升高HDL-C 。建議每日進(jìn)行至少 30分鐘的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每周至少5次，包括快走、騎車、登樓梯等運(yùn)動(dòng)方式。超重/肥胖者應(yīng)進(jìn)一步增加運(yùn)動(dòng)量。5.1.5戒煙。吸煙可顯著降低 HDL-C水平，升高TG水平。此外，吸煙還會(huì)通過其 他機(jī)制增加心血管疾病發(fā)病率，應(yīng)當(dāng)積極勸導(dǎo)患者戒煙。5. 2藥物治療標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀治療可以使LDL-C至少降低30-40 %，但TG僅降10-20 %, HDL-C升高4-8 %。同時(shí)，他汀治療對(duì)小而密的 LDL顆粒的改善不如貝特。貝特類藥物可以使 LDL-c 降低20 %, HDL-c升

22、高5 %20 %, TG降低25 %50 %。煙酸可降低 LDL-c 20 %, 升高HDL-c 30 %,降低TG35 %。 co-3脂肪酸可降低 TG 25 %30%。因此，治療指南 建議在心血管高危患者中，加用貝特類、煙酸和 co-3脂肪酸來(lái)治療致動(dòng)脈粥硬化性血脂異 常，使非HDL-C達(dá)標(biāo)。5.2.1貝特類藥物貝特類藥物是一種過氧化物酶增生體活化受體aPPAR激動(dòng)劑。PPAR 是一種核轉(zhuǎn)錄因子，主要在肝臟、心臟、腎臟和骨骼肌中表達(dá)，在脂肪代謝，糖代謝和炎癥過程發(fā)揮 重要作用。貝特類藥物通過激動(dòng)PPAR ,刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表達(dá)，增強(qiáng) LPL的脂解活性，而去除血液循環(huán)中富含 T

23、G的脂蛋白從而降低血漿 TG水平，并減少了 CETP介 導(dǎo)的脂質(zhì)交換作用，使LDL亞型由小而致密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變，降低血漿sdLDL水平。貝特類藥物還可以增加 Apo1和Apo2的表達(dá)，增加HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn) 運(yùn)。貝特類藥物對(duì)致動(dòng)脈粥硬化性血脂異常的各個(gè)組份都具治療作用，可以顯著降低TG水平，升高HDL-C水平，并可以輕度降低 LDL-C水平7。研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可以顯著降低 餐后TG和富含TG的脂蛋白殘粒水平 45 %-70 %,降低氧化脂肪酸15 %8。此外，貝特類 藥物還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能，改善胰島素抵抗等作用。在藥效學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合多項(xiàng)臨床 試驗(yàn)亞組或事后分析的循

24、證證據(jù)，貝特類藥物在降低 TG升高和/或低HDL-c患者的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)上具有不可替代的成效，可作為剩留風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的首選藥物。他汀類和貝特類單藥治療，都會(huì)導(dǎo)致肌病和肝病的發(fā)生。因此，因注意他汀和貝特類藥物的合用導(dǎo)致的肌病和肝臟損害的發(fā)生，特別是與大劑量他汀聯(lián)合治療時(shí)。然而，值得注意的是，貝特類藥物與他汀類藥物聯(lián)用導(dǎo)致肌病的發(fā)生增加，并不是一個(gè)類效應(yīng)。 來(lái)自美國(guó)食品藥品委員會(huì)的藥物安全數(shù)據(jù)顯示，吉非貝齊與他汀聯(lián)用比非諾貝特與他汀聯(lián)用，橫紋肌溶解的發(fā)生率增加了 15倍，肌病的發(fā)生率增加了 33倍9。在FIELD研究中，約900例同時(shí)使用他汀和非諾貝特的患者，在5年的隨訪中，沒有橫紋肌溶解癥的發(fā)生10

25、。ACCORD血脂研究顯示與他汀單用相比，非諾貝特聯(lián)合他汀治療時(shí)不良事件發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吉非貝齊與非諾貝特在安全性上的差異，可能與藥物代謝的相互作用的差異有關(guān)。他汀類藥物主要通過肝臟 P450酶CYP3A4 , CYP2C9和CYP2C8代謝，并有部分通過葡 萄糖醛酸化轉(zhuǎn)移酶1A1和1A3代謝12。研究發(fā)現(xiàn)，吉非貝齊也通過相同的葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn) 移酶代謝，造成競(jìng)爭(zhēng)性抑制。而非諾貝特主要通過葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn)移酶1A9和2B7代謝13。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他汀與吉非貝齊合用時(shí)，血藥峰濃度增加 1.8-2.8 倍，而非諾 貝特對(duì)他汀的藥物代謝沒有明顯影響14-18。因此，在各個(gè)指南中均建議貝特與他汀聯(lián)用時(shí)，首先非諾貝特。聯(lián)合使用貝特及他