1、兒科哮喘治療藥物的藥理特性兒科哮喘治療藥物的藥理特性目 錄2兒科哮喘治療藥物的藥理特性目 錄2兒科哮喘治療藥物的藥理特性GINA 2015：哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病 哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常表現(xiàn)為慢性氣道炎癥，根據(jù)呼吸道癥狀史如喘息、氣短、胸悶和咳嗽來確診，這些癥狀可隨時(shí)間變化，且強(qiáng)度也有所不同，可同時(shí)伴有呼氣性氣流受限。GINA 2015GINA 20153兒科哮喘治療藥物的藥理特性GINA 2015：哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病 哮喘是一種異哮喘的治療：平喘、抗炎可逆性氣流受限氣道慢性炎癥性疾病炎性細(xì)胞、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與氣道高反應(yīng)性喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科

2、學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志. 2008,46(10):745-753平喘：緩解癥狀抗炎：控制哮喘4兒科哮喘治療藥物的藥理特性哮喘的治療：平喘、抗炎可逆性氣流受限氣道慢性炎癥性疾病氣道高哮喘的治療藥物糖皮質(zhì)激素白三烯受體拮抗劑茶堿抗IgE抗體抗炎藥物：通過抗炎控制哮喘支氣管舒張藥物：解除支氣管痙攣，緩解癥狀速效吸入2受體激動(dòng)劑吸入性抗膽堿能藥物長效2受體激動(dòng)劑（LABA）茶堿+有效治療哮喘1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志.2008,46(10):745-753.2. GINA. 20155兒科哮喘治療藥物的藥理特性哮喘的治療藥物糖皮質(zhì)激素抗炎藥物：支氣管舒張藥物：速效吸入哮喘

3、的治療：選擇何種治療藥物、何種治療方案？控制炎癥 、有效緩解氣流受限6兒科哮喘治療藥物的藥理特性哮喘的治療：控制炎癥 、有效緩解氣流受限6兒科哮喘治療藥物的目 錄7兒科哮喘治療藥物的藥理特性目 錄7兒科哮喘治療藥物的藥理特性糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前治療哮喘最有效的抗炎藥物，吸入糖皮質(zhì)激素有效抗炎，減輕多種炎癥細(xì)胞炎癥1-31. Barnes PJ. Eur Respir J. 2002 Jan;19(1)182-91. 2. Currie GP et al.QJM. 2005 Mar;98(3)171-82.3. Hay DW.Chest. 1997 Feb;111(2 Suppl)35S-45S.8

4、兒科哮喘治療藥物的藥理特性糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前治療哮喘最有效的抗炎藥物，吸入糖皮質(zhì)激素有效理想的ICS應(yīng)該達(dá)到療效和安全性的最佳平衡 藥理學(xué)特性療效/當(dāng)前控制安全性/耐受性/最小化未來風(fēng)險(xiǎn)首過代謝高代謝產(chǎn)物無活性反復(fù)給藥無蓄積適當(dāng)?shù)挠H水性和親脂性起效快效果顯著有效霧粒輸出比例高Derendorf H et al.Eur Respir J. 2006 Nov;28(5)1042-50.9兒科哮喘治療藥物的藥理特性理想的ICS應(yīng)該達(dá)到療效和安全性的最佳平衡 療效/安全性理想ICS臨床藥理學(xué)特征10兒科哮喘治療藥物的藥理特性理想ICS臨床藥理學(xué)特征10兒科哮喘治療藥物的藥理特性布地奈德獨(dú)特的酯化作用基于

5、其化學(xué)結(jié)構(gòu)布地奈德1二丙酸倍氯米松216 和17位加入親脂基團(tuán) 16位與17位的雙羥基轉(zhuǎn)化為縮醛、縮酮結(jié)構(gòu)后，則其抗炎作用加強(qiáng)，局部作用加強(qiáng)，脂溶性加強(qiáng)。22R構(gòu)型的活性約為其差向異構(gòu)體22S構(gòu)型的2倍。21位加入羥基基團(tuán) 獨(dú)特的酯化作用和親水性CLOHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3OHOC = OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3HOHOC = OCH2OHOOHCHC3H716 和17位加入親脂基團(tuán)-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脫21位丙酸，如果脫17位，就不能起到局部作用。- 9位加CL，加入鹵素可能導(dǎo)致藥物在全身分布如脂肪組織中增加甚至透過血腦屏障。與

6、脂肪酸可逆地共價(jià)結(jié)合 高親脂性和適當(dāng)?shù)乃苄詫?duì)受體的高親和力1. Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos. 1998;26:623-30.2. Daley-Yates PT et al.Br J Clin Pharmacol. 2001 May;51(5)400-9.11兒科哮喘治療藥物的藥理特性布地奈德獨(dú)特的酯化作用基于其化學(xué)結(jié)構(gòu)布地奈德1二丙酸倍氯米松理想ICS臨床藥理學(xué)特征12兒科哮喘治療藥物的藥理特性理想ICS臨床藥理學(xué)特征12兒科哮喘治療藥物的藥理特性霧化吸入布地奈德可快速透過呼吸道表面液體區(qū)（ASL）和細(xì)胞膜從而快速起效Edsbcker S

7、 et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006 Jun;98(6):523-36.到達(dá)氣道組織，作用在炎性細(xì)胞溶解 代謝與受體相互作用 攝取 氣道動(dòng)力學(xué) 沉積適度水溶性保證快速透過 ASL適度脂溶性快速透過細(xì)胞膜（ASL）布地奈德 纖毛運(yùn)動(dòng)變?yōu)樘狄?3兒科哮喘治療藥物的藥理特性霧化吸入布地奈德可快速透過呼吸道表面Edsbcker S 布地奈德起效快1.Reichmuth D. Drugs Today 2001; 37:3002.Engel T et al. Allergy.1991;46:547-553單劑布地奈德快速改善FEV1%255606570750

8、123456789布地奈德 1600 g安慰劑時(shí)間 (小時(shí))*吸入治療4,5,6,7,8,9h后布地奈德vs安慰劑P0.05FEV1 % 預(yù)計(jì)值*不同鼻用糖皮質(zhì)激素起效時(shí)間表1布地奈德 3小時(shí)丙酸氟替卡松 12小時(shí)二丙酸倍氯米松 3天內(nèi)莫米他松 7小時(shí)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，納入30例哮喘穩(wěn)定期患者，隨機(jī)吸入布地奈德1600g或安慰劑，測(cè)定吸入前和吸入9h內(nèi)的肺功能變化情況（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）14兒科哮喘治療藥物的藥理特性布地奈德起效快1.Reichmuth D. Drugs To布地奈德獨(dú)特的酯化作用，有助于延長其在氣道的停留時(shí)間，長效抗炎Brat

9、tsand R et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41布地奈德酯化作用 延長了抗炎作用時(shí)間 增加了呼吸道的選擇性-C-(CH2)nCH3O=15兒科哮喘治療藥物的藥理特性布地奈德獨(dú)特的酯化作用，有助于延長其在氣道的停留時(shí)間，長效動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示布地奈德在氣道中的滯留時(shí)間較丙酸氟替卡松和倍氯米松更長10-120分鐘2小時(shí)6小時(shí)吸入后時(shí)間10組織內(nèi)平均放射活性(pmol/g/nmol)25.1%7.1%5.0%I布地奈德布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002 丙酸氟替卡松倍氯米松Miller-Larrsson et al.Drug M

10、etab Dispos.1998;26:623-630. 一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)大鼠模型進(jìn)行氣管內(nèi)滴注或吸入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入劑量分別為丙酸氟替卡松：0.360.07nmol/kg或3.70.3nmol/kg；布地奈德：0.460.02nmol/kg或0.850.12nmol/kg；倍氯米松2.20.1nmol/kg。主要終點(diǎn)指標(biāo)：糖皮質(zhì)激素在組織和血漿中的內(nèi)放射活性。16兒科哮喘治療藥物的藥理特性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示布地奈德在氣道中的滯留時(shí)間較丙酸氟替卡松和倍氯理想ICS臨床藥理學(xué)特征17兒科哮喘治療藥物的藥理特性理想ICS臨床藥理學(xué)特征17兒科哮喘治療藥物的藥理特性布地奈德霧化液與二

11、丙酸倍氯米松霧化液相比，更具藥物顆粒優(yōu)勢(shì)二丙酸倍氯米松布地奈德直徑平均為2-3微米的細(xì)小類圓形表面不規(guī)則微粒，最大限度的增大了藥品的表面積，使藥物有機(jī)會(huì)更多的與肺組織接觸。長約10微米的針狀藥物顆粒電鏡掃描圖Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3.18兒科哮喘治療藥物的藥理特性布地奈德霧化液與二丙酸倍氯米松霧化液相比，二丙酸倍氯米松布地體外實(shí)驗(yàn)顯示，布地奈德霧化液有效霧粒輸出是二丙酸倍氯米松霧化液的2-3倍布地奈德霧化液二丙酸倍氯米松霧化液一項(xiàng)體外研究，比較霧化吸入布地奈德混懸液（0.5mg/ml）與二丙酸倍氯米松混懸液（0.4mg

12、/ml）在三種不同的噴射霧裝置中的有效霧粒輸出情況。Cirrus裝置（輸出較小的霧粒2-3m）；Pair LC Plus裝置（輸出中等大小的霧粒4-5m）；Omron（輸出大顆粒霧粒6-8m），兩種混懸液霧化吸入量均為2ml，維持5min。觀察不同霧化吸入液在不同裝置中的霧粒輸出情況。Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3.BUD預(yù)計(jì)進(jìn)入肺部的藥物比例為814% ，和BDP(36%)相比，是后者的2-3倍19兒科哮喘治療藥物的藥理特性體外實(shí)驗(yàn)顯示，布地奈德霧化液布地奈德霧化液二丙酸倍氯米松霧化理想ICS臨床藥理學(xué)特征20兒科哮喘治療

13、藥物的藥理特性理想ICS臨床藥理學(xué)特征20兒科哮喘治療藥物的藥理特性兒科哮喘治療藥物的藥理特性培訓(xùn)課件反復(fù)使用布地奈德在全身組織中無明顯蓄積250200150100500藥物劑量(g)Aav01224364860728496108給藥后時(shí)間（小時(shí)）組織血漿布地奈德250200150100500Aav01224364860728496108給藥后時(shí)間（hours）組織血漿氟替卡松藥物劑量(g)血漿和組織都沒有明顯蓄積一項(xiàng)交叉研究，納入21例受試者（其中13例健康受試者、8例輕度哮喘患者）給予靜脈和吸入布地奈德和氟替卡松，靜脈給藥劑量：布地奈德和氟替卡松均為200g 10min靜脈輸注；吸入給藥劑

14、量：布地奈德和氟替卡松均為100g bid。主要終點(diǎn)指標(biāo)：半衰期、藥物血漿和組織濃度、分布參數(shù)。Klln A et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30 239-256.22兒科哮喘治療藥物的藥理特性反復(fù)使用布地奈德在全身組織中無明顯蓄積25020015010小 結(jié)糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前治療哮喘最有效的抗炎藥物，有效抗炎，減輕多種炎癥細(xì)胞炎癥1。與其他ICS相比，布地奈德具有適中的親水性和親脂性2，起效快3、作用時(shí)間長4，支氣管血管收縮作用強(qiáng)5，霧化液有效霧粒輸出比例高6，且首過代謝率高7，是目前較理想的ICS。1. Barnes PJ. Eur Resp

15、ir J. 2002 Jan;19(1)182-91. 2. Brattsand R et al.Clin Ther. 2003;25 Suppl CC28-41.3.Reichmuth D. Drugs Today 2001; 37:300.4. Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630. 5. Mendes ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.6. Vaghi A et al.Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2)151-3.7. Derendorf

16、H et al. Eur Respir J 2006; 28: 10421050.23兒科哮喘治療藥物的藥理特性小 結(jié)糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前治療哮喘最有效的抗炎藥物，有效抗炎目 錄24兒科哮喘治療藥物的藥理特性目 錄24兒科哮喘治療藥物的藥理特性SABA比SAMA起效更快，作用更強(qiáng)*表示兩組間P0.05吸入40g的異丙托溴銨或200g沙丁胺醇對(duì)FEV1的作用短效2受體激動(dòng)劑的起效時(shí)間為數(shù)分鐘，達(dá)峰時(shí)間僅為30分鐘，而異丙托溴銨的起效時(shí)間為半小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間需1.5小時(shí)，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作早期起支氣管舒張作用的主要是SABAPakes GE et al. Drugs. 1980 Oct;20(4)

17、:237-66.單劑量、隨機(jī)、交叉研究，納入25例哮喘患者，受試前8h內(nèi)不吸入支氣管擴(kuò)張劑，實(shí)驗(yàn)中分別吸入異丙托溴銨（20g/吸，2吸）和沙丁胺醇（100g/吸，2吸）及安慰劑，檢測(cè)用藥后30min-480min（中間每隔30min檢測(cè)一次）的肺功能，檢測(cè)結(jié)束每個(gè)患者吸入200g沙丁胺醇，比較患者氣道阻塞可逆性差異。25兒科哮喘治療藥物的藥理特性SABA比SAMA起效更快，作用更強(qiáng)*表示兩組間P0.05特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，可逆性氣道阻塞的患者(n=12)隨機(jī)吸入增加劑量的沙丁胺醇(先給0.1mg+30分鐘后再給0.2mg)或特布他林(先給0.25mg

18、+30分鐘后再給0.5mg)氣霧劑，通過動(dòng)態(tài)肺量測(cè)定法和最大呼氣流速（PEFR）以及FEV1等觀察藥物療效特布他林與沙丁胺醇2次給藥后 PEFR變化1結(jié)論：在開始5分鐘內(nèi)特布他林和沙丁胺醇的支氣管擴(kuò)張作用即可顯著增加。特布他林有一個(gè)更顯著增大的持續(xù)效應(yīng)：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小時(shí)PEFR值顯著大于沙丁胺醇。特布他林與沙丁胺醇給藥后 FEV1變化2FEV1變化（L)時(shí)間（分鐘）結(jié)論： 第3、4小時(shí)的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更顯著增大在一項(xiàng)自身對(duì)照研究中，12例哮喘患者先后給予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，觀察給藥后4小時(shí)內(nèi)的FEV1變化P=0.02P=0.05特布他

19、林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小時(shí) 30MIN第1次吸入單倍劑量第2次吸入單倍劑量PEFR的改變（L/min)(n=12)(n=12)1. Simonsson BG et al.Acta Med Scand. 1972 Nov;192(5)371-6.2. Freedman BJ.Br J Dis Chest. 1972 Jul;66(3)222-9.26兒科哮喘治療藥物的藥理特性特布他林較沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張作用更持久在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究ICS與SABA協(xié)同作用，具有抗炎解痙作用促進(jìn)氣道細(xì)胞膜上2受體合成1 緩解支氣管痙攣加強(qiáng)激素受體敏感性1速效2受體激動(dòng)劑高劑量吸入激素舒張氣道平滑肌抑制氣道高

20、反應(yīng)性非基因作用2減少局部微血管滲漏3 控制氣道非特異性炎癥3抗炎解痙1. Barnes PJ. Eur Respir J. 2002 Jan;19(1):182-91.2. Stellato C. Proc Am Thorac Soc. 2004;1(3):255-63.3. Bousquet J et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 May;161(5):1720-45.27兒科哮喘治療藥物的藥理特性ICS與SABA協(xié)同作用，具有抗炎解痙作用促進(jìn)氣道細(xì)胞膜 在布地奈德的基礎(chǔ)上加用特布他林，可以增加肺功能的改善在布地奈德霧化吸入的基礎(chǔ)上，間歇使用特布他

21、林對(duì)靜息肺功能的作用靜息時(shí)的肺功能（%預(yù)估值）基線及治療前吸入特布他林32.5g15分鐘后一項(xiàng)自身對(duì)照研究，選擇14例運(yùn)動(dòng)性哮喘兒童為研究對(duì)象，每天吸入布地奈德2次/日，在第1天，第1周時(shí)和第4周時(shí)分別臨時(shí)吸入特布他林32.5g，觀察基線、治療前后PEF等肺功能的變化。Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)993-7.研究結(jié)果表明，經(jīng)布地奈德治療1周后，PEF、FEV1、FEF25-75分別升高16%(p0.02)、19%(P0.001)和28%(P0.001)。4周后呈進(jìn)一步且顯著的升高。特布他林可以不同程度增加布地奈德對(duì)

22、肺功能的改善作用。28兒科哮喘治療藥物的藥理特性在布地奈德的基礎(chǔ)上加用特布他林，可以增加肺功能的改善在布地奈布地奈德聯(lián)合特布他林快速有效緩解哮喘急性發(fā)作P0.05P0.05總有效率（%）納入76例哮喘急性發(fā)作患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組吸入布地奈德混懸液與硫酸特布他林霧化液；對(duì)照組靜脈使用激素、氨茶堿，比較兩組的總有效率。張國秀等. 實(shí)用兒科臨床雜志.2006. 21(16):1099-1100.29兒科哮喘治療藥物的藥理特性布地奈德聯(lián)合特布他林快速有效緩解哮喘急性發(fā)作P0.05P總 結(jié)哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病1，需要進(jìn)行平喘、抗炎治療。糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘最有效的抗炎藥物2，與其

23、他ICS相比，布地奈德起效快3、作用時(shí)間長4，支氣管血管收縮作用強(qiáng)5，安全性數(shù)據(jù)良好6，是目前較理想的ICS。SABA比SAMA起效更快，支氣管擴(kuò)張作用更強(qiáng)7，ICS聯(lián)合SABA抗炎解痙8，霧化布地奈德聯(lián)合特布他林改善肺功能9，快速有效治療兒童哮喘發(fā)作10。1. GINA 20152. Brattsand R et al.Clin Ther. 2003;25 Suppl CC28-413.Reichmuth D. Drugs Today 2001; 37:300.4. Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630. 5. Men

24、des ES et al.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.6. Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28: 104210507. Pakes GE et al. Drugs. 1980 Oct;20(4):237-66.8. Barnes PJ. Eur Respir J. 2002 Jan;19(1)182-919. Henriksen JM et al. Am Rev Respir Dis. 1983 Dec;128(6)993-7.10. 張國秀等. 實(shí)用兒科臨床雜志.2006. 21(16):1099-1100.

25、30兒科哮喘治療藥物的藥理特性總 結(jié)哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病1，需要進(jìn)行平喘、抗炎普米克令舒簡(jiǎn)明處方資料 API【適應(yīng)癥】 治療支氣管哮喘。 可替代或減少口服類固醇治療。 建議在其他方式給予類固醇治療不適合時(shí)應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液。 【用法用量】 使用方法詳見“如何使用普米克令舒？” 吸入用布地奈德混懸液。 如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。 吸入用布地奈德混懸液應(yīng)經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實(shí)際吸入的劑量為標(biāo)示量的4060%。霧化時(shí)間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對(duì)大多數(shù)霧化器，適當(dāng)?shù)乃幰喝萘繛?4毫升。 吸入用布地奈德混懸液在貯存中

26、會(huì)發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應(yīng)丟棄。 起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時(shí)的劑量： 成人：一次12mg，一天二次。 兒童：一次0.51mg，一天二次。維持劑量維持劑量應(yīng)個(gè)體化，應(yīng)是使病人保持無癥狀的最低劑量。 建議劑量： 成人：一次0.51mg，一天二次。 兒童：一次0.250.5mg，一天二次。 31兒科哮喘治療藥物的藥理特性普米克令舒簡(jiǎn)明處方資料 API【適應(yīng)癥】 31兒科哮喘治【不良反應(yīng)】 在使用吸入用布地奈德混懸液治療的兒童患者中曾報(bào)告過下列不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)發(fā)生率基于三項(xiàng)在美國進(jìn)行的雙盲，安慰劑對(duì)照臨床研究，共計(jì)945名年齡在12個(gè)月到8歲患者

27、（其中12個(gè)月至2歲患者98名，2至4歲患者225名，4至8歲患者622名）接受吸入用布地奈德混懸液（每日0.25到1mg，為期12周）或安慰劑的治療。吸入用布地奈德混懸液組不良事件的發(fā)生率和性質(zhì)與安慰劑組相當(dāng)。樣本中含有605例男性患者和340例女性患者?；颊邎?bào)告的發(fā)生率3%的不良事件有呼吸系統(tǒng)感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃腸炎、嘔吐、腹瀉、腹痛、耳感染、鼻出血、結(jié)膜炎、皮疹等。在至少一個(gè)藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率超過安慰劑組的所有不良事件。在至少一個(gè)藥物治療組中發(fā)生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混懸液組發(fā)生率相當(dāng)或低于安慰劑組的所有不良事件：發(fā)熱、鼻竇炎、