1、第六章 疾病對臨床用藥的影響第六章 疾病對臨床用藥的影響學習要求掌握：疾病對藥物吸收、分布、代謝、排泄影響 疾病引起受體數(shù)目和受體敏感性的變化； 肝臟疾病、腎臟疾病時的用藥注意。 熟悉：肝臟疾病時應控制使用的藥物。了解：疾病引起受體后效應機制的變化。 學習要求掌握：疾病對藥物吸收、分布、代謝、排泄影響 影響藥物效應的因素藥物方面：劑量、劑型、給藥途徑、給藥時間、 次數(shù)和療程、藥物相互作用機體方面：生理因素（年齡、性別等）、 遺傳因素、心理因素、病理因素、 機體對藥物反應性等。疾病病理生理變化藥動學、藥效學變化療效、不良反應改變。臨床上常需要調(diào)整給藥劑量間隔途徑，以避免嚴重毒性并達到預期的療效。

2、 影響藥物效應的因素藥物方面：劑量、第一節(jié) 疾病對藥動學的影響一、疾病對藥物吸收的影響二、疾病對藥物分布的影響三、疾病對藥物代謝的影響四、疾病對藥物排泄的影響第一節(jié) 疾病對藥動學的影響一、疾病對藥物吸收的影響一、疾病對藥物吸收的影響（一）消化道疾病1、改變胃排空時間藥物吸收速度2、改變腸蠕動 藥物吸收量3、改變胃腸道分泌功能： 膽汁分泌多少脂溶性藥物吸收 胃酸分泌多少弱酸弱堿性藥物吸收一、疾病對藥物吸收的影響（一）消化道疾病一、疾病對藥物吸收的影響（一）消化道疾病1、改變胃排空時間藥物吸收速度胃排空減慢：創(chuàng)傷手術后、抑郁癥、帕金森病等胃排空增快：消化性潰瘍、甲亢、小腸憩室、焦慮癥等2、改變腸蠕

3、動 腸蠕動增快減慢(如腸炎便秘)藥物吸收量3、改變胃腸道分泌功能膽汁缺乏脂溶性藥物吸收量胃酸缺乏弱酸性藥吸收量, 弱堿性藥吸收量一、疾病對藥物吸收的影響（一）消化道疾病一、疾病對藥物吸收的影響（二）肝臟病變 門脈高壓癥小腸粘膜水腫藥物吸收減慢 肝硬化門脈吻合肝內(nèi)側(cè)枝循環(huán)首過消除降低（三）腎功衰竭 消化功能紊亂 低蛋白血癥血中游離藥物濃度 脫鹽脫水 肌肉和腸壁血流量 腎臟轉(zhuǎn)化功能VitD活化障礙鈣吸收（四）循環(huán)衰竭 心力衰竭胃腸血流量 周圍循環(huán)衰竭如休克皮下及肌肉血流量一、疾病對藥物吸收的影響（二）肝臟病變二、疾病對藥物分布的影響（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率 慢性肝腎疾病、營養(yǎng)不良等血漿蛋

4、白含量藥物血漿蛋白結(jié)合率血中游離藥物濃度分布容積增大。（二）疾病改變體液pH值 炎癥、缺血缺氧血漿pH值改變藥物血漿蛋白的結(jié)合率 及藥物解離改變。（三）心、腎衰改變藥物分布二、疾病對藥物分布的影響（一）疾病改變血漿蛋白含量與結(jié)合率（三）心、腎衰改變藥物分布 腎衰：大量蛋白尿白蛋白丟失白蛋白結(jié)構(gòu)改變, 結(jié)合力 酸性藥物與蛋白結(jié)合率明顯代謝產(chǎn)物競爭蛋白結(jié)合點球蛋白比例, 與球蛋白結(jié)合的藥物結(jié)合量(如奎尼丁) 心衰：組織血流量藥物分布容積減?。ㄈ┬?、腎衰改變藥物分布 腎衰：三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響（一）肝臟疾病的影響一般來說, 藥物代謝受影響的程度與肝病的嚴重程度成正比。肝臟疾病時，肝藥酶數(shù)量

5、與活性、肝血流量、肝細胞總數(shù)與功能、門脈血流分布等發(fā)生改變，導致： 多數(shù)藥物生物轉(zhuǎn)化, t1/2藥效/毒性 有些藥物在肝臟活化療效，如潑尼松 有些藥物肝臟首過消除、生物利用度，如利多卡因、普萘洛爾、維拉帕米、水楊酸類、嗎啡、哌替啶等三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響（一）肝臟疾病的影響肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬化正常h肝硬化時普萘洛爾血藥濃度變化普萘洛爾血漿濃度（g/L）肝硬（二）腎臟疾病(腎功不全)的影響1、腎臟CYP活性改變多種藥物代謝受影響： 氧化反應苯妥英代謝、血濃 還原、水解、乙?；磻獨浠傻乃蛇€原、D3羥化、胰島素水解、異煙肼與SN乙酰化2、膽堿酯酶活性

6、琥珀膽堿普魯卡因降解3、腎功不全還可影響藥物在肝臟的轉(zhuǎn)化(如抑制乙氯維諾在肝臟代謝、阿托品和頭孢哌酮肝代謝代償性)。三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響（二）腎臟疾病(腎功不全)的影響三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響（三）其他疾病的影響各種呼吸系統(tǒng)疾病潑尼松龍的肝代謝加快；慢性哮喘甲苯磺丁脲的代謝加快；急性肺水腫伴嚴重呼吸功能不全肝血流量多種藥物代謝減慢。心力衰竭 肝、腎血流量藥物消除減慢甲亢甲減藥物代謝加速減慢三、疾病對藥物生物轉(zhuǎn)化的影響（三）其他疾病的影響（四）疾病對CYP活性的影響漢族乳腺癌CYP3A4活性長春堿類、BZ類、鈣拮抗劑等代謝 1型糖尿病 CYP1A2活性安替

7、比林清除迅速 2型糖尿病 CYP3A4活性尼索地平、利多卡因等清除膽汁淤積 CYP含量顯著充血性心衰肝臟血流 CYP活性（四）疾病對CYP活性的影響漢族乳腺癌CYP3A4活性（四）疾病對CYP活性的影響肥胖癥 CYP3A4活性；CYP2E1活性 對乙酰氨基酚、乙醇清除晚期腎病 CYP3A4和 CYP2C9活性顯著急性炎癥/手術后、晚期癌癥 CYP3A4活性嚴重呼吸系統(tǒng)感染 CYP1A2活性 阿米替林、阻斷藥、利多卡因等清除（四）疾病對CYP活性的影響肥胖癥 CYP3A4活性；四、疾病對藥物排泄的影響（一）腎臟疾病的影響1、腎小球濾過率改變 急性腎炎嚴重腎缺血腎小球濾過率藥物排泄血濃藥效 腎病綜

8、合征低蛋白血癥藥物游離濃度經(jīng)腎小球濾過腎小球濾過膜損傷游離型和結(jié)合型藥物均可濾出四、疾病對藥物排泄的影響（一）腎臟疾病的影響（一）腎臟疾病對藥物排泄的影響2、腎小管分泌功能改變 腎功不全腎小管分泌功能弱酸弱堿性藥物經(jīng)腎小管排泌血濃藥效毒性 腎病酸中毒內(nèi)源性酸性產(chǎn)物競爭抑制酸性藥物的排泌。注意：有機酸類利尿劑須經(jīng)主動分泌進入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應用利尿劑必須加大劑量。（一）腎臟疾病對藥物排泄的影響2、腎小管分泌功能改變（一）腎臟疾病對藥物排泄的影響3、腎小管重吸收功能改變 腎小管性酸中毒： 尿液pH弱堿性藥物解離重吸收排泄 低鉀堿血癥： 尿液pH弱酸性藥物解離重吸收排泄 腎濃縮功能： 尿

9、流加速、尿液稀釋重吸收藥物排泄 腎功不全： 有些藥物活性產(chǎn)物蓄積毒性, 如磺酰脲類、哌替啶等（一）腎臟疾病對藥物排泄的影響3、腎小管重吸收功能改變四、疾病對藥物排泄的影響（二）肝臟疾病的影響 肝功減退肝細胞對藥物的貯存、分泌能力藥物經(jīng)膽汁排泄，如地高辛、紅霉素、利福平等。膽汁排泄藥物的能力對腎臟有一定的補償功能，即腎功不全時，原從腎排泄的藥物也可從膽汁排泄一部分。四、疾病對藥物排泄的影響（二）肝臟疾病的影響案例分析-1 一位缺鐵性貧血伴萎縮性胃炎的患者，醫(yī)生開具如下處方，請分析該處方是否合理？ Rp 硫酸亞鐵緩釋片 0.45g30 sig. 0.45g bid po 維 生 素 C 片 0.1

10、g 45 sig. 0.1g tid po 案例分析-1 一位缺鐵性貧血伴萎縮性胃炎的患者，醫(yī)生開分析與小結(jié) 不合理。 硫酸亞鐵需胃酸溶解吸收，該患者胃酸缺乏，單獨口服鐵劑難以吸收。 建議同時服用10%稀鹽酸溶液，0.52ml，飯前或飯時服。（常與胃蛋白酶合用）。 注意：硫酸亞鐵宜飯時或飯后po；服用稀鹽酸后應馬上漱口，以免酸蝕牙齒。 分析與小結(jié) 不合理。案例分析-2 一位慢性肝炎合并高血壓的患者，需要應用普萘洛爾，應如何調(diào)整用藥劑量？說明理由。案例分析-2 一位慢性肝炎合并高血壓的患者，需要分析與小結(jié) 慢性肝炎肝硬化病人： 肝臟內(nèi)微粒體酶合成減少，P450含量降低，可減少許多藥物的生物轉(zhuǎn)化，

11、普萘洛爾代謝滅活速度減慢，t1/2可延長3倍以上； 肝臟首過消除、普萘洛爾口服生物利用度。 因此, 普萘洛爾必須謹慎使用！應注意減量、延長給藥間隔，并從小劑量開始，加強監(jiān)護。分析與小結(jié) 慢性肝炎肝硬化病人：案例分析-3 一位尿毒癥合并糖尿病的患者，是否可以應用呋塞米和格列本脲（優(yōu)降糖）？說明理由，并提出用藥建議。案例分析-3 一位尿毒癥合并糖尿病的患者，是否可以應分析與小結(jié)呋塞米為有機酸類強效利尿劑，須經(jīng)主動分泌進入腎小管發(fā)揮作用，故尿毒癥病人應用利尿劑必須加大劑量。優(yōu)降糖為磺酰脲類降血糖藥，作用維持時間15h。腎功不全時，其在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出減少而蓄積，降血糖作用相對增強，易發(fā)生

12、低血糖反應，故腎功不全及老年患者不宜應用本品，可以改換其他作用時間較短的磺酰脲類（如格列吡嗪）。分析與小結(jié)呋塞米為有機酸類強效利尿劑，須經(jīng)主動分泌進入腎小管第二節(jié) 疾病對藥效學的影響 一、疾病引起受體數(shù)目變化二、疾病引起機體敏感性變化三、疾病引起受體后效應機制變化第二節(jié) 疾病對藥效學的影響 一、疾病引起受體數(shù)目變化一、疾病引起受體數(shù)目變化（一）高血壓病 長期內(nèi)源性兒茶酚胺受體下調(diào) 對-受體阻斷劑敏感性 血漿腎素水平AT1受體下調(diào) 對AT1受體拮抗劑敏感性注意：在應用受體拮抗藥時，必須考慮內(nèi)源性配體的濃度對受體的影響，適當調(diào)整用藥劑量。一、疾病引起受體數(shù)目變化（一）高血壓病一、疾病引起受體數(shù)目變

13、化（二）支氣管哮喘1、哮喘病人支氣管平滑肌上-R數(shù)目及功能，而-R功能。因此-R激動劑與-R受體拮抗劑合用療效良好。2、支氣管哮喘患者久用-R激動劑-R下調(diào)耐受性。注意：支氣管哮喘病人不宜長期大劑量應用-R激動劑。一、疾病引起受體數(shù)目變化（二）支氣管哮喘一、疾病引起受體數(shù)目變化（三）心力衰竭心衰心肌強心苷受體數(shù)量對強心苷敏感性心功能代償期交感神經(jīng)興奮NE濃度心肌1-R下調(diào)（四）糖尿病胰島素水平持續(xù)胰島素受體數(shù)量老年肥胖癥胰島素受體數(shù)量 一、疾病引起受體數(shù)目變化（三）心力衰竭一、疾病引起受體數(shù)目變化（四）其他疾病甲亢1-R數(shù)量明顯心臟對CA敏感性，故抗甲狀腺藥合用阻斷藥可迅速控制甲亢癥狀部分抑郁

14、癥患者腦內(nèi)及血小板2-R 明顯，TCAs能使2-R下調(diào)多數(shù)分裂癥患者CNS中DA受體數(shù)目；PD患者紋狀體DA受體數(shù)量 一、疾病引起受體數(shù)目變化（四）其他疾病二、疾病引起機體敏感性變化（一）肝臟疾病1、苯乙醇胺、羥苯醇胺(偽遞質(zhì))結(jié)構(gòu)與NE相似中樞功能抑制對中樞抑制藥敏感性。2、肝細胞損傷血漿假性ChE琥珀膽堿作用時間；體內(nèi)ACh非去極化型肌松藥作用。3、肝臟合成凝血因子對抗凝血藥敏感性二、疾病引起機體敏感性變化（一）肝臟疾病二、疾病引起機體敏感性變化（二）腎臟疾病（腎功衰竭）1、血容量機體對抗高血壓藥敏感性。2、血腦屏障通透性機體對中樞抑制藥敏感性;3、凝血機制改變機體對抗凝血藥敏感性；4、C

15、hE活性機體對膽堿酯酶抑制劑敏感性； 5、鉀排泄應用保鉀利尿藥、ACEI、AT1-R阻斷藥易引起高鉀血癥。二、疾病引起機體敏感性變化（二）腎臟疾?。I功衰竭）二、疾病引起機體敏感性變化（三）心臟疾病1、器質(zhì)性心臟病對許多藥物敏感性發(fā)生變化：如地高辛、負性肌力藥、某些抗心律失常藥2、心臟收縮功能減退時，對負性肌力藥特別敏感，用藥必須謹慎！3、竇房結(jié)功能低下時，對地高辛、阻滯劑、維拉帕米、地爾硫唑等敏感性，應禁用！二、疾病引起機體敏感性變化（三）心臟疾病二、疾病引起機體敏感性改變（三）心臟疾病4、心臟疾病時，心臟對其他系統(tǒng)藥物的敏感性也會增高，易引起心律失常。如氨茶堿、左旋多巴、 三環(huán)類抗抑郁藥等

16、。5、對藥物敏感性的改變也可表現(xiàn)在治療終止后，如冠心病久用阻斷劑治療停止后，對激動劑的高敏性會持續(xù)數(shù)日，即使鍛煉、激動都可能誘發(fā)心絞痛甚至心梗。二、疾病引起機體敏感性改變（三）心臟疾病三、疾病引起受體后效應機制的變化受體后效應：是指藥物作用于受體后，經(jīng)一連串的信號轉(zhuǎn)導和放大最終引起效應器功能變化。強心苷作用機制: 與心肌細胞膜上Na+-K+-ATP酶（強心苷受體）結(jié)合并抑制其活性，通過受體后效應機制引起心肌收縮力增加等效應。病理因素可損害強心苷受體后效應機制。三、疾病引起受體后效應機制的變化受體后效應：是指藥物作用于三、疾病引起受體后效應機制的變化病理因素可損害強心苷受體后效應機制；不同病因所

17、致的心衰，其受體后效應機制受損程度不同，因而應用強心苷的療效也不同：伴有心肌缺氧能量代謝障礙的心衰，受體后效應機制受損嚴重，應用強心肝療效差、且易發(fā)生中毒。三、疾病引起受體后效應機制的變化病理因素可損害強心苷受體后第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則一、肝臟疾病時用藥注意1、禁用或慎用：誘發(fā)/加重肝昏迷的藥物、損害肝臟的藥物（表8-2）、經(jīng)肝代謝活化后方能起效的藥物；2、慎用：經(jīng)肝代謝且不良反應多的藥物（減少劑量或延長給藥間隔，從小劑量開始，謹慎地逐漸加量）;3、盡量選用不經(jīng)肝清除又對肝無毒的藥物；必須使用治療窗窄、毒性大的、或有肝毒性的藥物時，需進行TDM及嚴密的生化監(jiān)護；4、評價用藥效益和風險

18、，若風險大于效益則勿用。第三節(jié) 疾病狀態(tài)下的臨床用藥原則一、肝臟疾病時用藥注意肝臟疾病時用藥劑量調(diào)整1、不需調(diào)整或稍加調(diào)整劑量者：輕度肝臟疾??；主要經(jīng)腎清除的藥物，且腎功能正常；主要在肝外代謝的藥物；由肝藥酶代謝，但短期使用的藥物；短期靜脈給藥，且藥物代謝不受血流和酶的影響;尚未發(fā)現(xiàn)藥物敏感性改變。肝臟疾病時用藥劑量調(diào)整1、不需調(diào)整或稍加調(diào)整劑量者：肝臟疾病時用藥劑量調(diào)整2、劑量需下調(diào)約25%者：經(jīng)肝清除比例約40%，且腎功正常；靜脈給藥，藥物代謝受血流影響，但血漿蛋白結(jié)合率未改變；短期口服給藥，且藥物代謝受血流和酶的影響；藥物的安全范圍較大。肝臟疾病時用藥劑量調(diào)整2、劑量需下調(diào)約25%者：肝

19、臟疾病時用藥劑量調(diào)整3、劑量需下調(diào)25%者：藥物代謝受肝病影響，且長期用藥；安全范圍小，血漿蛋白結(jié)合率明顯增高；口服給藥，且藥物代謝受血流影響；藥物經(jīng)腎排泄，但伴有嚴重腎功能不全；因肝臟疾病使藥物敏感性發(fā)生改變者。肝臟疾病時用藥劑量調(diào)整3、劑量需下調(diào)25%者：二、腎臟疾病時用藥注意1、選用：在低濃度即可生效、或療效易衡量判斷、或毒性較低、或毒副反應易辨認的藥物。2、免應用：毒性較大的藥物，必須應用時應選擇t1/2 短的藥物、或采用間歇療法。3、禁用或慎用：有直接腎毒性的藥物、易引起腎免疫性損傷的藥物、四環(huán)素類和皮質(zhì)類固醇等。4、主要經(jīng)腎排泄的藥物應調(diào)整給藥方案：減少劑量，延長給藥間隔。二、腎臟

20、疾病時用藥注意1、選用：在低濃度即可生效、或療效易衡二、腎臟疾病時臨床用藥注意選用：療效易衡量判斷、或毒副反應易辨認的藥物，如抗高血壓藥，其劑量容易通過測定血壓下降程度來決定。禁用或慎用：1、有直接腎毒性的藥物：各種重金屬鹽、造影劑、某些抗生素、順鉑、對乙酰氨基酚等。2、易引起腎免疫性損傷的藥物：肼屈嗪、普魯卡因、吲哚美辛、異煙肼、青霉素、頭孢噻吩、苯唑西林等。3、四環(huán)素類和皮質(zhì)類固醇：通過抗同化作用導致負氮平衡、加重氮質(zhì)血癥。二、腎臟疾病時臨床用藥注意選用：療效易衡量判斷、或毒副反應易腎功能減退時給藥方案的調(diào)整-補充 腎功能時，主要調(diào)整給藥間隔時間或維持量，一般不調(diào)整負荷量。調(diào)整方案公式： Xr = X0 Kr / K， r = Kr / KX0、K 分別為正常人的劑量、給藥間隔和消除速率常數(shù)（K 可由文獻