1、第十一章臨床試驗(yàn)臨床研究課件1第十一章臨床研究課件1 實(shí)驗(yàn)性研究可分為： 現(xiàn)場試驗(yàn) field trial 個體 individual trial 社區(qū) community trial 臨床試驗(yàn) clinical trial 臨床研究課件2 實(shí)驗(yàn)性研究可分為：臨床研究課件2 實(shí)驗(yàn)性研究與觀察性研究的異同： 相 同（1）都要設(shè)立比較組；（2）都要對研究對象進(jìn)行前瞻性隨訪（與隊(duì)列研究比較）以確定結(jié)局。不 同（1）實(shí)驗(yàn)性研究中的處理因素（干預(yù)因素）是研究者根據(jù)研究目的人為施加給受試對象的，而隊(duì)列研究中所研究的暴露因素是各隊(duì)列人群自然形成的；（2）實(shí)驗(yàn)性研究中研究對象分組須遵循隨機(jī)化原則，而隊(duì)列研究相

2、比較各組是根據(jù)客觀現(xiàn)時中暴露因素的有無或暴露程度的不同而自然區(qū)分開來的。臨床研究課件3 實(shí)驗(yàn)性研究與觀察性研究的異同：臨床研究課件3三種實(shí)驗(yàn)性研究的特點(diǎn)： 種 類 研究現(xiàn)場 研究對象 干預(yù)措施施加現(xiàn)場試驗(yàn) 社 區(qū) 尚未患病的健康 針對個人(個體) 人群或高危人群 社區(qū)（干預(yù)） 社 區(qū) 同 上 針對社區(qū) 試 驗(yàn) 臨床試驗(yàn) 醫(yī) 院 到醫(yī)院就診的已 針對個人 患某病的患者臨床研究課件4三種實(shí)驗(yàn)性研究的特點(diǎn)：臨床研究課件4經(jīng)典性實(shí)驗(yàn)研究如: James Lind 關(guān)于壞血病病因的研究; George Baker 關(guān)于鉛與腹絞痛因果關(guān)系的研究; Goldberger 關(guān)于糙皮病的研究;大型的人群實(shí)驗(yàn):1

3、955年Francis進(jìn)行的疫苗現(xiàn)場試驗(yàn);1979年前后中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生研究所在東北地區(qū)開展向人群投硒制劑的現(xiàn)場試驗(yàn);1979年蘇德隆等在江蘇啟東進(jìn)行關(guān)于水源與肝癌發(fā)生關(guān)系的類實(shí)驗(yàn);臨床研究課件5經(jīng)典性實(shí)驗(yàn)研究臨床研究課件5臨床試驗(yàn)概念： 臨床試驗(yàn)是以臨床病人為研究對象，將研究對象隨機(jī)分配為試驗(yàn)組（實(shí)驗(yàn)組）和對照組，將所研究的干預(yù)措施人為地給予試驗(yàn)組人群，對照組不給予干預(yù)措施，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群結(jié)局效應(yīng)的差異，從而判斷干預(yù)措施的效果。多用于臨床防治性研究、藥物不良反應(yīng)及預(yù)后等方面的研究。 一個好的臨床試驗(yàn)必須經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計（Design）、客觀而精確的衡量（Measurement

4、）及科學(xué)的評價(Evaluation)，這也是臨床流行病學(xué)的核心(DME)。臨床研究課件6臨床試驗(yàn)概念： 臨床研究課件6結(jié)構(gòu)模式圖：研究對象隨機(jī)分配實(shí)驗(yàn)組對照組追蹤一段時間比較結(jié)局差異（病人）干預(yù)措施臨床研究課件7結(jié)構(gòu)模式圖：研究對象隨機(jī)分配實(shí)驗(yàn)組對照組追蹤一段比較結(jié)局（病 臨床科研的特點(diǎn)：研究因素外的非研究因素多,且不易控制；臨床科研對象的復(fù)雜性；觀察指標(biāo)中存有大量的“軟”指標(biāo)，影響結(jié)果的可靠性；觀察環(huán)節(jié)與參與人員多，不易掌握統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)驗(yàn)性研究的醫(yī)德與倫理學(xué)問題；對照設(shè)置若不嚴(yán)格，不合理, 會導(dǎo)致結(jié)果偏性。臨床研究課件8 臨床研究課件8臨床科研設(shè)計的“三要素”與“三原則” 研究對象三要素

5、 處理因素 效應(yīng)指標(biāo) 隨機(jī)化三原則 設(shè)立對照 盲法觀察臨床研究課件9臨床科研設(shè)計的“三要素”與“三原則” 1.研究因素（處理因素） 研究因素是根據(jù)研究目的所確定的需要研究的某干預(yù)措施。臨床研究課件10 1.研究因素（處理因素）臨床研究課件10 臨床試驗(yàn)設(shè)計中，確定處理因素時應(yīng)明確以下幾方面： （1）處理因素的數(shù)量 一般一次研究只觀察一個處理因素，使其作用明確、突出且簡單、易實(shí)施。在需要和條件可能的情況下亦可同時觀察幾種因素，這樣可節(jié)約對照組，還可進(jìn)行組間的互相比較。（2）處理因素的性質(zhì)和強(qiáng)度 如在藥物療效考核中應(yīng)訂出藥物的劑量、給藥方法、療程等。 臨床研究課件11 臨床試驗(yàn)設(shè)計中，確定處理因素

6、時應(yīng)明確以下幾方面：（3）處理因素的效應(yīng)期 處理因素要在一定觀察期內(nèi)產(chǎn)生明顯而特異的效應(yīng)，且效應(yīng)期越短越好。（4）處理因素的標(biāo)準(zhǔn)化 在對處理因素的使用作出細(xì)致具體的規(guī)定的同時，還需使處理因素在整個研究過程中始終如一，保持不變，如藥品的生產(chǎn)廠家、批號等必須一致，如觀察的是某新的手術(shù)方法，則試驗(yàn)中所有手術(shù)的程序、熟練程度也應(yīng)保持一致。（5）注意區(qū)分處理與非處理因素 即把可能對結(jié)果產(chǎn)生影響的非處理因素及其效應(yīng)區(qū)別開來，控制其對處理因素效果的干擾。 臨床研究課件12（3）處理因素的效應(yīng)期 處理因素要在一定觀察期內(nèi)產(chǎn)生明顯而2.研究對象（受試對象） 按規(guī)定條件所選出的參加臨床試驗(yàn)的病人。 臨床研究課件1

7、32.研究對象（受試對象）臨床研究課件13選擇研究對象應(yīng)注意的問題：（1）必須有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。 納入標(biāo)準(zhǔn)： 經(jīng)統(tǒng)一的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出來的受試對象基本條件一致，分組后組間有較好的可比性。根據(jù)不同目的，一般需對病人的病情、病程、分類等做出明確的規(guī)定。其中最重要的是診斷標(biāo)準(zhǔn)，最好采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)： 為了排除已知的干擾因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響，需將具有某些特征的患者排除于試驗(yàn)之外。臨床研究課件14選擇研究對象應(yīng)注意的問題：臨床研究課件14（2）要有代表性，最好從人群普查中找病人。（3）要選對研究因素有較高反應(yīng)性的病人，如癥狀發(fā)作頻繁、明顯者。（4）應(yīng)注意研究對象的依從性、安全性

8、。應(yīng)選絕對服從試驗(yàn)安排并堅持合作到底者，否則受試對象若不遵守規(guī)定或中途退出，則會影響研究結(jié)果；同時應(yīng)保證受試對象試驗(yàn)期間的安全，禁止使用危重病人。（5）不選接受處理因素后易發(fā)生不良反應(yīng)者。臨床研究課件15（2）要有代表性，最好從人群普查中找病人。臨床研究課件15 3.效應(yīng)指標(biāo) 即根據(jù)研究目的所選定的反映處理因素效應(yīng)的觀察或測量指標(biāo)。臨床研究課件16 3.效應(yīng)指標(biāo)臨床研究課件16選擇效應(yīng)指標(biāo)時應(yīng)注意的問題：（1）與處理因素有特異相關(guān)性，如抗結(jié)核治療應(yīng)選用痰菌陰轉(zhuǎn)為指標(biāo)。（2）盡量選用客觀性強(qiáng)的硬指標(biāo)，如易于量化（經(jīng)儀器測量和檢驗(yàn)）的硬指標(biāo)，而少用憑主觀感覺而來的軟指標(biāo)。（3）選靈敏度高的指標(biāo)。即

9、對處理因素的效應(yīng)反映靈敏，能最大限度反映處理效應(yīng)的指標(biāo)。 （4）選用重復(fù)性強(qiáng)的指標(biāo)。 臨床研究課件17選擇效應(yīng)指標(biāo)時應(yīng)注意的問題：臨床研究課件17三原則 隨機(jī)化（randomization）臨床研究課件18三原則 臨床研究課件18 一、概述 1、隨機(jī)抽樣 應(yīng)保證目標(biāo)人群中每一個體均有同等被抽取的機(jī)會; 提高代表性，避免選擇偏倚。 2、隨機(jī)分組 保證每個研究對象有同等機(jī)會被分配到某一組。 提高可比性，避免混雜偏倚。臨床研究課件19 一、概述臨床研究課件19 二、隨機(jī)化的方法 （一）簡單隨機(jī)法 1、拋硬幣法 2、擲骰子法 3、抽簽隨機(jī)法 4、隨機(jī)數(shù)字表法 見表5-2 5、電子計算機(jī)或計算器隨機(jī)分組

10、臨床研究課件20 二、隨機(jī)化的方法臨床研究課件20 臨床研究課件21臨床研究課件21（二）分層隨機(jī)法 （stratified rondomization） 含義 選擇分層因素的原則不考慮分層的三種情況 臨床研究課件22（二）分層隨機(jī)法 （stratified rondomi舉例如下圖：臨床研究課件23舉例如下圖：臨床研究課件23注意： 在未作分層隨機(jī)分配的研究中，如兩組的總體間的最終效應(yīng)不能反應(yīng)真實(shí)情況，而影響總的結(jié)果評價時，則可用分層分析法對研究結(jié)果進(jìn)行分析與評價。 但分層隨機(jī)和分層分析是兩個不同的概念和方法： 分層隨機(jī)是在研究設(shè)計階段考慮到疾病的危險因素或影響預(yù)后的重要因素對結(jié)果有影響，故

11、先分層再隨機(jī)分組，以使兩組間主要的基線狀況一致，增強(qiáng)可比性。 分層分析是研究工作已結(jié)束，考慮到某些因素可能對結(jié)果的影響，而采用的一種統(tǒng)計分析方法。臨床研究課件24注意：臨床研究課件24（三）區(qū)組隨機(jī)法 （block rondomization） 含義 分配方法及結(jié)果 見表5-5 能保證區(qū)組內(nèi)和組間的病例數(shù)相等，且隨時保持兩組間例數(shù)的平衡。 要注意的是每個區(qū)組內(nèi)人數(shù)不宜過多； 臨床研究課件25（三）區(qū)組隨機(jī)法 （block rondomizatio臨床研究課件26臨床研究課件26（四）系統(tǒng)隨機(jī)抽樣 （systematic sampling） （五）多級抽樣法 （multi-stage sampl

12、ing） 臨床研究課件27（四）系統(tǒng)隨機(jī)抽樣 （systematic sampli 三、隨機(jī)化的優(yōu)缺點(diǎn) 隨機(jī)分配可提高可比性，防止混雜偏倚； 隨機(jī)抽樣可提高代表性，減少選擇偏倚； 缺點(diǎn)是設(shè)計和實(shí)施較難。臨床研究課件28 三、隨機(jī)化的優(yōu)缺點(diǎn)臨床研究課件28 四、非隨機(jī)分配 （一）定義 分配患者到治療組或?qū)φ战M的方式是由主管患者的醫(yī)生決定，或者根據(jù)患者或家屬的意見，是否愿意接受某種療法或藥物而分組。 臨床研究課件29 四、非隨機(jī)分配臨床研究課件29（二）優(yōu)缺點(diǎn) 1、優(yōu)點(diǎn)： 實(shí)施較為容易，比較簡單； 2、缺點(diǎn)： 缺乏可比性，結(jié)論不可靠。臨床研究課件30（二）優(yōu)缺點(diǎn) 臨床研究課件30 對 照（cont

13、rol）臨床研究課件31 臨床研究課件31一、概述1、設(shè)置對照組的目的 （意義） 消除非研究因素的干擾，鑒定研究因素的效應(yīng)。 原因:不能預(yù)知的結(jié)局 霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 潛在的未知因素的影響 臨床研究課件32一、概述臨床研究課件32 2、設(shè)置對照的原則 齊同 即對照組與試驗(yàn)組除研究因素 外的其他條件應(yīng)均衡可比。 隨機(jī) 提高均衡性。 對等 對照組與試驗(yàn)組在人數(shù)上應(yīng)相 等，以保證較高的統(tǒng)計效能。臨床研究課件33 2、設(shè)置對照的原則臨床研究課件33 二、對照組的類別 同期隨機(jī)對照 （concurrent randomized con

14、trol） 自身對照（ self control） 歷史對照（historical control） 非隨機(jī)同期對照 （non-randomized concurrent control） 配對對照 （matching control） 臨床研究課件34 二、對照組的類別臨床研究課件34（一）同期隨機(jī)對照 1、注意點(diǎn)： （1）試驗(yàn)組和對照組的研究對象診斷一致，具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入研究的標(biāo)準(zhǔn)； （2）納入研究的對象無偏倚地、隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對照組； （3）試驗(yàn)組和對照組的研究要同步； （4）設(shè)立多中心對照：每個協(xié)作中心都應(yīng)設(shè)立對照組。臨床研究課件35（一）同期隨機(jī)對照 臨床研究課件352、

15、對照組試驗(yàn)措施的選擇 （1）安慰劑對照（placebo control） （2）治療藥物對照3、優(yōu)點(diǎn) 可比性強(qiáng)，研究結(jié)果更有說服力。臨床研究課件362、對照組試驗(yàn)措施的選擇臨床研究課件36（二）自身對照（self control） 受試者要接受前后兩個階段、兩種不同的處理措施，然后對其效果進(jìn)行比較。 合格的 對照措施 + 洗脫期 研究因素 + 研究對象 （第一階段） （wash-out） （第二階段） 可比性好、節(jié)約樣本量，但 難以做到雙盲。臨床研究課件37（二）自身對照（self control）臨床研究課件37（三）歷史性對照 （historical control） 1、含義 也稱文獻(xiàn)對

16、照。試驗(yàn)期間不專門設(shè)立對照，而是將該次試驗(yàn)的結(jié)果與過去研究的結(jié)果進(jìn)行比較。 它是非隨機(jī)分配的非同期對照。 2、資料來源 （1）醫(yī)學(xué)文獻(xiàn) （2）未經(jīng)正式發(fā)表的常規(guī)治療的病案資料臨床研究課件38（三）歷史性對照 （historical control）臨3、優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn) 節(jié)省時間和開支，不存在醫(yī)德問題；（2）缺點(diǎn) 可比性差4、應(yīng)用 對照組與試驗(yàn)組可比性很差，一般不提倡。 但如惡性腫瘤療效的評價，由于非研究因素的作用較弱，且不同時期的診斷標(biāo)準(zhǔn)都比較統(tǒng)一和嚴(yán)格。臨床研究課件393、優(yōu)缺點(diǎn)臨床研究課件39（四）非隨機(jī)同期對照 是指治療組和對照組在同時間、同地點(diǎn)選擇的，但受試者不是用隨機(jī)的方法分配的。

17、他們是由觀察者主觀指定的，或者按照受試者要求而分組的。 可比性差。（五）配對對照 為了消除某些混雜因素干擾組間的可比性，可將受試對象按配對因素與對照組相匹配。 有利于提高可比性。 臨床研究課件40（四）非隨機(jī)同期對照 臨床研究課件40 盲法試驗(yàn)（blind trial）臨床研究課件41 臨床研究課件41一、概述1、含義在實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程中，有目的地使研究者和研究對象的一方或雙方不知道實(shí)驗(yàn)設(shè)計內(nèi)容和分組情況，即讓其處于“盲”的狀態(tài)。2、意義 消除主觀心理因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響 如所謂的“霍桑效應(yīng)”。 減少失訪和不依從 病人知道服用的是安慰劑則可能拒絕合作。 臨床研究課件42一、概述臨床研究課件423、

18、盲法的分類 （）單盲法 （single blind）含義研究人員知道設(shè)計及分組情況，只是研究對象不知道。優(yōu)點(diǎn)方法簡單，容易進(jìn)行；安全性較高；可減少研究對象對研究結(jié)果帶來的影響。缺點(diǎn)不能避免觀察者主觀愿望的干擾。臨床研究課件433、盲法的分類臨床研究課件43（）雙盲法 （single blind）含義研究對象和研究執(zhí)行者都不知道實(shí)驗(yàn)設(shè)計及分組情況，只有研究設(shè)計者知道。優(yōu)點(diǎn) 有利于減少在收集資料和分析資料時的偏倚。缺點(diǎn) 不適用于危重病人； 有特殊副作用的藥物容易被破密。臨床研究課件44（）雙盲法 （single blind）臨床研究課件4注意事項(xiàng) a.在執(zhí)行中要有嚴(yán)格的管理制度和方法； b.通常用于隨機(jī)對照試驗(yàn)； c.應(yīng)充分考慮保密措施； d.一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用或病情加重時，應(yīng)立即停止盲法，改用其它藥物。 有利于減少在收集資料和分析資料時的偏倚。臨床研究課件45臨床研究課件45（）三盲法 （triple-blind）含義即受試者、觀察者和資料分析及報告者都不知道參與受試的對象分