1、淋巴瘤的規(guī)范治療淋巴瘤的規(guī)范治療NHL 診斷體格檢查淋巴結(jié)腫大活檢必須有足夠的組織切除活檢 (最佳)多點針吸活檢也可以接受不宜進行細(xì)針穿刺適當(dāng)?shù)拿庖弑硇褪炃衅拿庖呓M化流式細(xì)胞學(xué)檢測細(xì)胞表面標(biāo)志適當(dāng)時細(xì)胞遺傳學(xué)/FISH檢測遺傳學(xué)異常FISH =熒光原位雜交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. NHL 診斷體格檢查FISH =熒光原位雜交 淋巴瘤的規(guī)范治療課件淋巴瘤的規(guī)范治療課件基因表達(dá)譜可以鑒別腫瘤亞型 Staudt LM. N Engl J Med. 2003

2、;348:1777-1785.患者活檢mRNA熒光cDNADNA微點陣掃描的微點陣bcl6IRF-4基因表達(dá)譜可以鑒別腫瘤亞型 Staudt LM. N En分層聚類根據(jù)RNA表達(dá)模式對腫瘤進行分類基因表達(dá)譜的分析方法高基因表達(dá)水平低A.非監(jiān)督的模式識別B.監(jiān)督模式識別分層聚類基因腫瘤活檢標(biāo)本腫瘤活檢標(biāo)本生存增加基因 A基因 B腫瘤活檢標(biāo)本Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.監(jiān)督聚類 鑒別與特別參數(shù)(如，治愈與非治愈)高度相關(guān)的RNA表達(dá)分層聚類基因表達(dá)譜的分析方法高基因表達(dá)低A.非監(jiān)督的模式識975 個基因617 個樣本ABC DLBCLG

3、CB DLBCL濾泡性淋巴瘤BurkittsRFH/MALTMCLPMBCLPTLD/SMZLCLL/SLL將來的診斷?975 個基因617 個樣本ABC DLBCLGCB DLB免疫表型是現(xiàn)代診斷的關(guān)鍵 免疫組化CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1 (細(xì)胞周期蛋白D1)CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER流式細(xì)胞學(xué)CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7CD3、CD4、CD8、CD56ZAP70、CD3

4、8、CD30 免疫表型是現(xiàn)代診斷的關(guān)鍵 免疫組化診斷方法方法發(fā)現(xiàn)常規(guī)組織學(xué)研究形態(tài)學(xué)分類免疫過氧化酶染色譜系，根據(jù)蛋白表達(dá)確定亞型流式細(xì)胞學(xué)譜系，對細(xì)胞表面蛋白的主要評估分子生物學(xué)方法 (Southern blotting、PCR)根據(jù)免疫受體基因和染色體重排確定克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH、比較基因雜交(CGH)包括易位在內(nèi)的染色體異常診斷方法方法發(fā)現(xiàn)常規(guī)組織學(xué)研究形態(tài)學(xué)分類免疫過氧化酶染色譜系NHL分期胸、腹部和盆腔CT 對某些患者進行PET檢查 骨髓活檢對Burkitts 淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和HIV相關(guān)的淋巴瘤及某些彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者進行腦脊液檢查LDH (乳酸脫氫酶)NHL分期

5、胸、腹部和盆腔CT 功能成像用于診斷反映腫瘤生物學(xué)特征的成像PET (FDG或其它放射性藥物)67鎵MRI/MR波譜 (1H、32P)功能成像用于診斷反映腫瘤生物學(xué)特征的成像Ann Arbor 分期系統(tǒng) I期累及單一淋巴結(jié)區(qū)或單一淋巴外器官或部位II期累及橫隔同側(cè)2個或更多的淋巴結(jié)區(qū)或1個淋巴外器官或部位局部受累III期累及橫隔兩側(cè)多個淋巴結(jié)區(qū)伴或不伴有1個淋巴外器官或部位局部受累IV期彌漫累及1個淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累 修飾字E (淋巴外擴散)X (腫塊 10 cm)Lister TA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.Ann Arbo

6、r 分期系統(tǒng) I期累及單一淋巴結(jié)區(qū)或單一淋巴分類系統(tǒng)Kiel 分類根據(jù)與正常細(xì)胞的關(guān)系國際工作分類 (IWF)1982年提出根據(jù)預(yù)后和形態(tài)學(xué)修訂的歐美淋巴瘤分類 (REAL)1994 年提出根據(jù)細(xì)胞起源、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳特征和臨床特征世界衛(wèi)生組織 (WHO)1999提出在 REA基礎(chǔ)上更新Fisher RI. Semin Oncol. 2003;30(2 suppl 4):3-9.Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146. 分類系統(tǒng)Kiel 分類Fisher RI. Semin On美國德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺灣小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/CLL

7、71181531濾泡性淋巴瘤31183371586套細(xì)胞淋巴瘤7810532邊緣區(qū)淋巴瘤694441021彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤28302859334647Burkitt和Burkitt樣淋巴瘤23213422前T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 2124641外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特異型 34825109間變大細(xì)胞性淋巴瘤2137434結(jié)外NK/T 細(xì)胞， 鼻型00000.584主要NHL亞型的地域變化美國德國南非阿聯(lián)酋印度香港臺灣小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/CLL711彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL：診斷和預(yù)后DLBCL：診斷和預(yù)后診斷必查項目：至少需要對一個腫瘤組織的石蠟塊所有切片進行血液病理學(xué)

8、檢查。如果認(rèn)為樣本組織不能確診，則需重新活檢。僅憑細(xì)針穿刺(FNA)不宜作為淋巴瘤初始診斷的依據(jù)。但在某些情況下，F(xiàn)NA結(jié)合形態(tài)學(xué)和 流式細(xì)胞學(xué)檢查可以為診斷提供足夠的信息。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片免疫組化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1 或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情況下有助于診斷的項目 進一步免疫組化研究以明確淋巴瘤亞型石蠟切片：細(xì)胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遺傳學(xué)檢測抗原受體基因重排

9、：bcl-2、bcl-1、c-myc重排 細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH檢測t(14;18)、t(3;v)、t(8;14)BCEL-1診斷BCEL-1診斷必查項目體格檢查：注意有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括Waldeyers環(huán)，以及肝臟和脾臟大小體力狀態(tài)B癥狀全血細(xì)胞計數(shù) (CBC)，白細(xì)胞分類，血小板計數(shù)LDH全套代謝指標(biāo)檢查尿酸胸部X線，正側(cè)位片胸部/腹部/盆腔CT一側(cè)或兩側(cè)骨髓活檢(1-2厘米)骨髓涂片計算國際預(yù)后指數(shù) (IPI)測定射血分?jǐn)?shù)：MUGA掃描(多時閘心室造影檢查) 或超聲心動圖-2微球蛋白 (2B類)乙型肝炎相關(guān)檢測在某些情況下有助于診斷的檢查PET掃描 (首選)，在無法做PET時，用67鎵加

10、倍劑量延遲顯像掃描 (二維和SPECT) 代替頸部CT頭顱CT或MRI討論生育問題和精子儲存HIV腰椎穿刺，如大細(xì)胞淋巴瘤累及副鼻竇、睪丸、腦膜旁、眶周、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤BCEL-1診斷在某些情況下有助于診斷的檢查BCEL-1國際預(yù)后指數(shù) (IPI)因素不良指標(biāo)年齡60歲體力狀態(tài)評分2LDH 正常結(jié)外受累部位2分期III-IV危險度分組存在的危險因素的數(shù)目5年DFS (%)5年 OS (%)低0-17073低/中25051高/中34943高4-54026The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors

11、 Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.因素 不良指標(biāo)體力狀態(tài)評分2LDH 正常分期III-IV危險度分組存在的危險因素的數(shù)目5年OS年齡60 (%)5年OS年齡60 (%)低05683低/中14469高/中23746高32132經(jīng)年齡校正的國際預(yù)后指數(shù) (IPI)因素不良指標(biāo)年齡60歲體力狀態(tài)評分經(jīng)年齡校正的IPI (mIPI) (年齡 70 y)組成部分 年齡 70 KPS 正常值上限 結(jié)外受累部位 1 III / IV期危險度分組# 因素% 患者% 3年EFS% 3 年 OS低0-12777*86*低中22866*74*高中32947*58*高4

12、-51628*36*Advani, R. et. al, ASH 2006FFS:OS:低危 vs 低中危 p=0.007*p=0.048*高中危 vs 高危p=0.006*p=0.010*經(jīng)年齡校正的IPI (mIPI) (年齡 70 y)組成IPI 與m-IPI：3 年總體生存標(biāo)準(zhǔn)IPI經(jīng)校正的-IPILHHILILLIHIHIPI 與m-IPI：3 年總體生存標(biāo)準(zhǔn)IPI經(jīng)校正的-IPI、II期存在的不良危險因素： LDH升高 II期 年齡60歲 體力狀態(tài)評分2非巨塊型(正常體力狀態(tài)評分2與 IPI的區(qū)別無CS I/II與III/IV無無結(jié)外受累部位2被刪除SWOG 0014：R-CHOP

13、-RT 治療組織學(xué)呈侵襲性的SWOG 8736：根據(jù)分期校正IPI統(tǒng)計的總生存036912登記后年數(shù)0369120 危險因素1 或更多危險因素N121280死亡141175-年的估計值94%71%0 1N121280141175-94%71%2040608010020406080100百分率0SWOG 8736：根據(jù)分期校正IPI統(tǒng)計的總生存0369無進展生存SWOG-0014登記后年數(shù) 風(fēng)險例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年估計值S0014 62 694%登記后年數(shù) 風(fēng)險例數(shù) 復(fù)發(fā)或死亡 2年SWOG 0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比較SWOG 0014SWOG 8763 測量2年 C

14、HOP (3) + 放療+ 利妥昔單抗(n=62)CHOP (3)+放療(n=68)PFS94%85%OS95%93%復(fù)發(fā)例數(shù) 410死亡例數(shù)35SWOG 0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變：與歷史資料比SWOG 0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變結(jié)論CHOP (3) + 放療中加入利妥昔單抗改善最初2年的預(yù)后降低復(fù)發(fā)降低死亡不增加毒性值得進一步研究SWOG 0014：組織學(xué)呈侵襲性的局限性病變結(jié)論CHOPI、II期：放療前評估，復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET/鎵掃描陽性，再次活檢完全緩解或Cru (未證實的CR)部分緩解未緩解或疾病進展完成既定療程完成高劑量放療 (4045 Gy)或自體干

15、細(xì)胞移植或臨床試驗 (可包括異基因干細(xì)胞移植)見復(fù)發(fā)后進一步治療(BCEL-5)或?qū)Σ贿m宜化療的患者進行放療放療前評估后續(xù)治療BCEL-3I、II期：完全緩解或Cru (未證實的CR)部分緩解未緩解DLBCL：晚期DLBCL：晚期III、IV期年齡校正(aa) IPI低/低-中危(aa IPI 0-1)見中期再次分期(BCEL-4)分期誘導(dǎo)治療BCEL-2中-高/高危(aa IPI2)RCHOP 68周期 (1類)臨床試驗(首選) 或RCHOP 68周期(1類)注意預(yù)防腫瘤溶解綜合征III、IV期低/低-中危見分期誘導(dǎo)治療BCEL-2中-高推薦的治療方案（按英文字母順序）一線治療方案利妥昔單抗

16、+CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、 強的松）（1類）劑量密集RCHOP14 方案（2B類）利妥昔單抗+EPOCH（依托泊苷、強的松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素）（2B類）一線鞏固治療大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞補救（2B類）BCEL-B推薦的治療方案（按英文字母順序）BCEL-BDLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療R-CHOP-21是DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療對于年齡60歲以上的患者，該結(jié)論基于三個隨機試驗：GELA、ECOG/CALGB 4494、HOVON 對于年齡60歲以下的患者，該結(jié)論基于MINT試驗并用于低危的患者沒有隨機研究支持R-CHOP-21作為標(biāo)準(zhǔn)治療用于60歲的高危的患者DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治

17、療R-CHOP-21是DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)Coiffier et al. ASCO 2007. Abstract 8009.CHOP利妥昔單抗治療DLBCL (GELA 試驗)Coiffier et al. ASCO 2007. Abs改進傳統(tǒng)治療的方法備選的劑量方案以克服耐藥增加劑量密度CHOP-14利妥昔單抗增加劑量的序貫治療改進傳統(tǒng)治療的方法備選的劑量方案以克服耐藥靜脈持續(xù)輸注：DA-EPOCH-R靜脈持續(xù)輸注：DA-EPOCH-R假說靜脈持續(xù)輸注可以克服增殖的不良影響利妥昔單抗可以克服活化B細(xì)胞 (ABC) 表型腫瘤的相對耐藥Wilson, ASH 20061369121518DA-E

18、POCH：利妥昔單抗：DA-EPOCH-R 方案 未接受放療Wilson, ASH 2006假說靜脈持續(xù)輸注可以克服增殖的不良影響Wilson, ASH中位隨訪：43 個月無進展生存率82%總體生存率79% 0123456720100806040年存活率*ooooooooooooDA-EPOCH-R：結(jié)果Wilson, ASH 2006中位隨訪：43 個月無進展生存率82%總體生存率79% 劑量密集治療：CHOP-14R劑量密集治療：CHOP-14R對DLBCL患者進行化療 (德國研究)Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.隨機分組CHOP-21q3w

19、 6 (n=176)CHOP-14q2w 6 (n=172)評估年輕患者，低和低中危DLBCL (N=710)CHOEP-21q3w 6 (n=185)CHOEP-14q2w 6 (n=177)老年、初治，DLBCL 患者(N=689)對DLBCL患者進行化療 (德國研究)Pfreundschu年輕DLBCL患者的化療 (德國研究)：EFSPfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.EFSOS年輕DLBCL患者的化療 (德國研究)：EFSPfreund老年DLBCL患者的化療 (德國研究)：EFSPfreundschuh et al. Blood. 2004

20、;104:634.月EFSOS老年DLBCL患者的化療 (德國研究)：EFSPfreund年輕DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德國研究)： 總結(jié)在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳： 87.6% 對 79.4%；P=0.003在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2% 對 57.6%；P=0.004治療間期從21天減為14天，OS提高；P=0.05Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.年輕DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德國研究)老年DLBCL患者化療 (德國研究) ：總結(jié)在這群患者中，在CHOP方案中加入依

21、托泊苷，緩解率、EFS或OS沒有提高在接受CHOP方案治療的患者中，治療間期從21天減為14天，CR、EFS (P=0.003) 和OS (PICE9879%82%78%是否3年齡18-65歲1GELA 試驗數(shù)據(jù)，其余一些研究也支持該數(shù)據(jù)2予潑尼松和長春新堿預(yù)處理，排除預(yù)后差的患者3Ki67 80% 的PFS 仍為 60%結(jié)果總結(jié)例數(shù)中高/高危5年EFS5年OS克服 克服說明R-C預(yù)后改善一些方法似乎能改善預(yù)后，但需要在隨機試驗中證實：正在進行的：GELA：R-CHOP-21與R-CHOP-14CALGB：R-CHOP-21與DA-EPOCH-R需要被評估的：R-CHOP-14ICE 與R-C

22、HOP-14 (或R-CHOP-21)能優(yōu)化常規(guī)治療從而改善DLBCL患者的預(yù)后嗎?是！雖然需要做更多的工作來證實這點!預(yù)后改善一些方法似乎能改善預(yù)后，但需要在隨機試驗中證實：是！在治療結(jié)束時復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，強烈建議在進一步治療前再次活檢每3個月隨訪1次，直至24個月，之后每6個月1次，連續(xù)36個月治療結(jié)束時再次分期初始療效(在誘導(dǎo)化療結(jié)束后)BCEl-3完全緩解部分緩解未緩解或疾病進展復(fù)發(fā)，見進一步治療(BCEL-5)在治療結(jié)束時復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，強烈建議在進一III、IV期：在34周期后，復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，在某些特定情況下需要再次活檢繼續(xù)R

23、CHOP方案直至達(dá)68周期中期再次分期后續(xù)治療BCEL-4完全緩解或CRu (未證實的CR)部分緩解未緩解或疾病進展繼續(xù)RCHOP方案直至達(dá)68周期或臨床試驗見復(fù)發(fā)后進一步治療(BCEL-5)或?qū)Σ贿m宜化療的患者進行放療III、IV期：繼續(xù)RCHOP方案中期再次分期后續(xù)治療BCE在治療結(jié)束時復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，強烈建議在進一步治療前再次活檢每3個月隨訪1次，直至24個月，之后每6個月1次，連續(xù)36個月治療結(jié)束時再次分期初始療效(在誘導(dǎo)化療結(jié)束后)BCEL-4完全緩解部分緩解未緩解或疾病進展如果復(fù)發(fā)，見進一步治療(BCEL-5)在治療結(jié)束時復(fù)查所有陽性結(jié)果。如果PET陽性，強烈建議

24、在進一FDG-PET 在淋巴瘤評估中的可能作用?分期評估殘留腫塊療效評估治療結(jié)束中期PET用于隨訪鑒別惰性和侵襲性NHLFDG-PET 在淋巴瘤評估中的可能作用?分期FDG-PET 用于淋巴瘤：建議分期有限的分期上調(diào)如果準(zhǔn)備評估療效，基線時的PET是有價值的大概限于可治愈的疾?。篋LBCL、HL (霍奇金淋巴瘤)在早期HL、DLBCL、FL (濾泡性淋巴瘤)、MZL (邊緣區(qū)淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病評估殘留腫塊治療結(jié)束時，PET掃描陽性與DFS (無病生存) 差相關(guān)由于存在假陽性，活檢對于強烈的治療干預(yù)是必須的FDG-PET 用于淋巴瘤：建議分期FDG-PET 用于淋巴瘤：建議療效評估

25、如果診斷性CT是正常的，則其作用有限已提出在侵襲性NHL和HL中作為修訂后的療效標(biāo)準(zhǔn)的一部分預(yù)后的中期評估研究性的假陽性率高PET 用于隨訪資料有限沒有經(jīng)證實的生存優(yōu)勢可能對一些病變部位罕見的患者有益鑒別惰性和侵襲性NHLSUV (標(biāo)準(zhǔn)攝取值) 截點高于13有高度特異性，但不是非常敏感 用于指導(dǎo)對最可疑的部位進行活檢，而不是僅根據(jù)SUV進行治療FDG-PET 用于淋巴瘤：建議療效評估 濾泡性淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤診斷必查項目：至少需要對一個腫瘤組織的石蠟塊所有切片進行血液病理學(xué)檢查。如果認(rèn)為樣本組織不能確診，則需重新活檢。僅憑細(xì)針穿刺(FNA)不宜作為淋巴瘤初始診斷的依據(jù)。但在某些情況下，F(xiàn)NA

26、結(jié)合形態(tài)學(xué)和 流式細(xì)胞學(xué)檢查可以為診斷提供足夠的信息。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片免疫組化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、CD21、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-67、cyclin D1 或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD123、CD10某些情況下有助于診斷的項目分子遺傳學(xué)檢測抗原受體基因重排：bcl-2 細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH檢測t(14;18)、t(8;14)BCEL-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)診斷BCEL-1Follicular Lymphoma (gBCEL

27、-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)診斷必查項目體格檢查：注意有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括Waldeyers環(huán)，以及肝臟和脾臟大小體力狀態(tài)B癥狀全血細(xì)胞計數(shù) (CBC)，白細(xì)胞分類，血小板計數(shù)LDH全套代謝指標(biāo)檢查胸部/腹部/盆腔CT乙型肝炎相關(guān)檢測骨髓活檢計算國際預(yù)后指數(shù) (IPI)測定射血分?jǐn)?shù)：MUGA掃描(多時閘心室造影檢查) 或超聲心動圖在某些情況下有助于診斷的檢查頸部CTBeta-2-微球蛋白PET 或 PET/CT 掃描尿酸討論生育問題和精子儲存丙型肝炎相關(guān)檢測BCEL-1Follicular Lymphoma (graBCEL-1Follicular Ly

28、mphoma (grades 1-2)初次治療I、II期局部放療(首選) 或免疫化療化療 或化療 放療 或觀察(選擇病例)完全緩解或部分緩解1年內(nèi)每3個月隨訪1次，之后每3-6個月隨訪一次疾病進展見轉(zhuǎn)化治療II期大包塊或腹部腫瘤III-IV期初次治療治療指征入選臨床研究有癥狀威脅器官功能淋巴瘤繼發(fā)的血細(xì)胞減少大包塊持續(xù)進展病人意愿無指征觀察1年內(nèi)每3個月隨訪1次，之后每3-6個月隨訪一次疾病進展見轉(zhuǎn)化治療Follicular Lymphoma (grades 1-2)分期BCEL-1Follicular Lymphoma (graBCEL-1Follicular Lymphoma (grade

29、s 1-2)初次治療組織學(xué)向DLBCL轉(zhuǎn)化臨床試驗或放射免疫治療或化療利妥昔單抗或受累區(qū)域放療或支持治療之前未接受或接受過很少治療Follicular Lymphoma (grades 1-2)組織學(xué)向DLBCL轉(zhuǎn)化之前接受過多種治療方案蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療放療或化療利妥昔單抗治療治療有反應(yīng)考慮高劑量治療及自體/異體造血干細(xì)胞移植完全緩解部分緩解無緩解或疾病進展考慮高劑量治療及自體/異體造血干細(xì)胞移植或臨床研究或觀察考慮高劑量治療及自體/異體造血干細(xì)胞移植或臨床研究臨床研究或放射免疫治療或姑息或最佳支持治療BCEL-1Follicular Lymphoma (graFollicular Lymp

30、homa (grades 1-2) GELF 標(biāo)準(zhǔn)累及=3個淋巴結(jié)，每個直徑=3cm任何淋巴結(jié)或結(jié)外腫塊=7cmB癥狀巨脾胸水或腹水血細(xì)胞減少(白細(xì)胞1.0109/L 和/或血小板5.0109/L 惡性腫瘤細(xì)胞) FLIPI 標(biāo)準(zhǔn)年齡 60歲Ann Arbor 分期 或期血紅蛋白 12g/dlLDH 超過正常值上限侵犯淋巴結(jié)數(shù)量 5 FLIPI評分 低危 0-1 中危 2 高危 3Follicular Lymphoma (grades 1-推薦的治療方案（按英文字母順序）一線治療方案利妥昔單抗+CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、 強的松）（1類）Hiddemann W, et al. Bl

31、ood 2005,106(12)利妥昔單抗+CVP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、強的松） （1類） Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗利妥昔單抗+FND（氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、地塞米松）利妥昔單抗放射免疫治療（2B類）或CHOP接放射免疫治療（2B 類）強烈推薦對該方法進行前瞻性研究一線治療老年體弱的患者首選利妥昔單抗 Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416-23烷化劑單藥治療Follicular Lymphoma (grades 1-2)推薦的治療方案（按英文字母順序）Follicular Lym推薦的治

32、療方案（按英文字母順序）一線長期治療利妥昔單抗維持治療（2B類 強烈推薦對此方案進行前瞻性研究 Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416-23二線治療和后續(xù)治療高劑量化療+ASCT挽救治療高劑量化療+異基因移植，在高度選擇性的病人中免疫化療（如一線治療）放射免疫治療見DLBCL二線方案二線長期治療利妥昔單抗維持治療（1類） van Oers MHJ, et al. Blood 2006;108:3295-3301Follicular Lymphoma (grades 1-2)推薦的治療方案（按英文字母順序）Follicular Lym隨機6-8 x CHO

33、P 6-8 x 美羅華 + CHOPCR, PRCR, PR隨機干擾素維持治療干細(xì)胞移植 干擾素維持治療60 歲60 歲 CHOP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :研究設(shè)計(GLSG2000)Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12)隨機6-8 x CHOP 6-8 x 美羅華 CHOP 美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :緩解率(GLSG2000) CHOP (n=205) (%) R - CHOP (n=222) (%) p value CR完全緩解 35(17%) 44(20%) PR 部分緩解 150(73%)170(77%) MR 微小緩解 11(5%) 4(

34、2) PD 疾病進展 7(3%)2(1%) OR 總緩解 185(90%)214(96%) 0.005 Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12) CHOP 美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 CHOP 美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :治療失敗時間(TTF)(隨訪4年)ProbabilityCHOP：中位29月R-CHOP：中位60月p0.0001年Buske, et al. Blood 2006:482 CHOP 美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 CHOP 美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :無進展生存時間(PFS)(隨訪4年)ProbabilityCHOP:38%R-CHOP:

35、62%p1 (%)1717IPI 1 (%)5452骨髓受累(%)6464Marcus R, et al. Blood 2005;10緩解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=162)p valueCR8 30 CRu3 11 (CR/CRu )10 41 p0.0001PR47 40 OR (CR + CRu + PR) 57 81 p0.0001CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :緩解率Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350緩解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n=R-CVP: 中位 34 月CVP: 中位15 月p

36、robabilityp0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :疾病進展時間(TTP) (隨訪53月)Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVP: 中位 34 月CVP: 中位15 月probaprobabilityp=0.05531.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月 CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤 :總生存 (OS) (隨訪53月)p=0.029R-CVP:

37、89CVP: 81CVP: 77R-CVP: 83Marcus, et al. Blood 2006:Abs.481probabilityp=0.05531.00612CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87)發(fā)生例數(shù)(%) CVP (n=158) 美羅華 + CVP (n=162)血紅蛋白減少3 (1.9)1 (0.6)粒細(xì)胞減少23 (14.5)39 (24.0)血小板減少02 (1.2)白細(xì)胞減少14 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:安全

38、性Marcus RCVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)顯著提高緩解率顯示生存益處 美羅華+CVP方案毒性低,且出現(xiàn)的時間短 Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR8157 0.0001CR4110 0.0001中位疾病進展時間34月15月 0.00013年總生存率83770.029CVP美羅華治療初治濾泡性淋巴瘤:小結(jié)顯著提高緩解率SoGhielmini M, et al. Blood 2004;103:441623PD退出 隨機美羅華維持治療組 (375mg/m2 每2月1次,最多4次)濾泡性淋巴瘤(n=202)初

39、治/復(fù)發(fā)美羅華(375mg/m2/ 周 x 4)SDPRCR觀察組評估(第12周) SAKK 35/98 研究 美羅華誘導(dǎo)治療后美羅華維持治療初治/復(fù)發(fā)FL: 方案Ghielmini M, et al. Blood 2004Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 44164423月1.0Probability000.80.60.20.4484236302418126觀察 中位: 11.8 月美羅華維持 中位: 23.2 月p=0.0244 劑誘導(dǎo)治療 +4 劑維持治療4 劑誘導(dǎo)治療無事件生存時間延長11月 SAKK 35/98 研究 美羅華誘導(dǎo)治療后美羅華維持治

40、療初治/復(fù)發(fā)FL: EFSGhielmini M, et al. Blood 2004;103:441623Ghielmini M, et al. Blood 2004FL（n=465)均為復(fù)發(fā)CHOP 每21天1次,最大6個療程美羅華 + CHOP 每21天1次， 最大6個療程隨機化觀察美羅華維持*美羅華*375mg/m2 每3個月1次 持續(xù)2年或直至復(fù)發(fā)CRPR EORTC 20981研究 CHOPR后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL: 方案 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353FL（n=465)CHOP 每21天1次,最大6個療程美羅華美羅華維持 中位: 51.6月

41、觀察 中位: 14.5月012345p0.0001 EORTC 20981研究 CHOPR后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL: 中位PFS無進展生存時間延長36月 Probability1.00.80.60.40.2 0 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353年美羅華維持 中位: 51.6月觀察 中位: 14.5月0美羅華維持3 年85.1 %觀察 3 年77.1 %01234560102030405060708090100Overall survivalp=0.011 EORTC 20981研究 CHOPR后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL: OS van Oers al.Bloo

42、d 2005;106:Abs.353年美羅華維持觀察 3 年77.1 %012345601020觀察美羅華維持CHOP誘導(dǎo)治療p0.0001年0 1 2 3 4 5p=0.004R-CHOP誘導(dǎo)治療年中位PFS:42.0 月中位PFS 11.6 月中位PFS: 23.1月中位PFS: 51.9 月0 1 2 3 4 5 EORTC 20981研究中位PFS:根據(jù)誘導(dǎo)治療分組分析1.00.80.60.40.2 01.00.80.60.40.2 0ProbabilityProbability van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353觀察美羅華維持CHOP誘導(dǎo)治療p0.0

43、001年0 van Oers MHJ, et al. Blood 2005;106:107a (Abstract 353) EORTC 20981研究 CHOPR后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL: 不良事件van Oers MHJ, et al. Blood 200研究患者類型誘導(dǎo)治療方案 維持治療 方案 / 療程 中位PFS (維持 : 觀察)SAKK35/98初治/復(fù)發(fā)4 x R1xR/ 2月x 4療程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8 x CVP4xR/ 6月x 4療程 61月：15月EORTC20981復(fù)發(fā) 6 x CHOP / 6 x R - CHOP1xR/ 3月x 8

44、療程51.6月：14.5月 美羅華維持治療初治/復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤 Hochster HS, et al. al.Blood 2005;106:Abs.349 van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 44164423 .研究患者類型誘導(dǎo)治療方案 維持治療 慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 慢性淋巴細(xì)胞淋巴瘤/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤診斷必查項目：至少需要對一個腫瘤組織的石蠟塊所有切片進行血液病理學(xué)檢查。如果認(rèn)為樣本組織不能確診，則需重新活檢。僅憑細(xì)針穿刺(FNA)不宜作為淋巴瘤初始診斷的依據(jù)。但在某些

45、情況下，F(xiàn)NA結(jié)合形態(tài)學(xué)和流式細(xì)胞學(xué)檢查可以為診斷提供足夠的信息。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片免疫組化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD23、cyclin D1、CD10 或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志：kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10、CD38細(xì)胞遺傳學(xué)或FISH檢測 t(11,14)、17p-、t(11q;v）、13q缺失、+12某些情況下有助于診斷的項目分子遺傳學(xué)檢測抗原受體基因重排和/或免疫球蛋白可變區(qū)基因突變 流式細(xì)胞儀或免疫組化檢測CD38和/或Zap70表達(dá)BCEL-1CLL/SLL診斷BCEL-1CLL/SLLBCEL-

46、1CLL/SLL診斷必查項目體格檢查：注意有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括Waldeyers環(huán)，以及肝臟和脾臟大小體力狀態(tài)B癥狀全血細(xì)胞計數(shù) (CBC)，白細(xì)胞分類，血小板計數(shù)LDH全套代謝指標(biāo)檢查預(yù)期用利妥昔單抗的患者進行乙型肝炎相關(guān)檢測測定射血分?jǐn)?shù)：MUGA掃描(多時閘心室造影檢查) 或超聲心動圖在某些情況下有助于診斷的檢查免疫球蛋白定量網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和Coombs試驗治療前進行胸/腹/盆腔CTBeta-2-微球蛋白PET 或 PET/CT 掃描尿酸抗血小板抗體單側(cè)骨髓活檢討論生育問題和精子儲存BCEL-1CLL/SLL診斷在某些情況下有助于診斷的檢查CLL或SLL (Ann Arbor II-IV期

47、）低/低-中危(aa IPI 0-1)SLL/局限性(Ann Arbor I期）誘導(dǎo)治療BCEL-2CLLRai高危治療指征：適合臨床研究自體免疫性血細(xì) 胞減少反復(fù)感染有癥狀威脅器官功能血細(xì)胞減少大包塊疾病持續(xù)進展患者意愿組織學(xué)轉(zhuǎn)換注意預(yù)防腫瘤溶解綜合征CLL/SLL局部放療進展 CLLRai中危SLLCLL (17p)缺失無指征有指征見誘導(dǎo)治療觀察見推薦方案見推薦方案CLL或SLL (Ann Arbor II-IV期）低/低-BCEL-1Follicular Lymphoma (grades 1-2)初次治療CLL(17p)缺失見推薦的聯(lián)合治療方案誘導(dǎo)治療CLL/SLL治療指征：適合臨床研究

48、自體免疫性血細(xì) 胞減少反復(fù)感染有癥狀威脅器官功能血細(xì)胞減少大包塊疾病持續(xù)進展患者意愿組織學(xué)轉(zhuǎn)換年齡70歲年齡70歲CR PR觀察或考慮大劑量化療加ASCT強烈考慮大劑量化療加ASCT 無反應(yīng)阿來組單抗(如果淋巴結(jié)直徑15,000/mcL 以及骨髓中淋巴細(xì)胞40%低危I0期伴隨淋巴結(jié)腫大中危II0-I期伴隨有巨脾和/或肝臟腫大中危III0-II期伴血紅蛋白11.0g/dL或紅細(xì)胞壓積33%高危IV0-III期伴血小板=10g/dL和血小板100,000/mcL和=10g/dL和血小板100,000/mcL和=3個腫大區(qū)域C血紅蛋白65歲老年患者：改良高CVAD方案+利妥昔單抗維持治療一線鞏固治療

49、高劑量化療+ASCTMantle Cell Lymphoma推薦的治療方案（按英文字母順序）Mantle Cell Ly推薦的治療方案（按英文字母順序）二線治療方案硼替佐米克拉曲濱FCMR(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔單抗) 利妥昔單抗維持治療FMR(氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、利妥昔單抗)FC(氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺) 利妥昔單抗PCR(噴司他丁、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗)沙利度胺+利妥昔單抗參見DLBCL二線治療二線鞏固治療高劑量化療+ASCT（非清髓移植或清髓移植)Mantle Cell Lymphoma推薦的治療方案（按英文字母順序）Mantle Cell Ly外周T細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤

50、診斷必查項目 至少需要對一個腫瘤組織的石蠟塊的所有切片進行血液病理學(xué)檢查。如果樣本組織不能確診，需重新活檢。僅憑腫塊細(xì)針穿刺 (FNA) 不足以做出外周T細(xì)胞淋巴瘤的初始診斷。確診的免疫表型指標(biāo)石蠟切片：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD10、bcl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER、ALK-1或流式細(xì)胞學(xué)分析的細(xì)胞表面標(biāo)志/、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2分子遺傳學(xué)分析檢測抗原受體基因重排及其變異及t2;5變異在某些情況下

51、有助于診斷的檢查進一步免疫組化研究以明確淋巴瘤亞型細(xì)胞遺傳學(xué)或FISHTCEL-1診斷在某些情況下有助于診斷的檢查TCEL-1T細(xì)胞淋巴瘤WHO分類白血病為主型/播散型 前T細(xì)胞白血病T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病NK/T細(xì)胞白血病/淋巴瘤成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤淋巴結(jié)為主型血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤間變大細(xì)胞淋巴瘤外周T細(xì)胞淋巴瘤 (未特異型)結(jié)外為主型蕈樣霉菌病Sezary 綜合征原發(fā)皮膚CD30+ 疾病間變大細(xì)胞淋巴瘤淋巴瘤樣丘疹病皮下脂膜炎樣 T細(xì)胞淋巴瘤NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型 腸病型腸內(nèi)淋巴瘤 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤前體T/NK細(xì)胞腫瘤前T 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤母細(xì)胞性NK 細(xì)胞淋巴瘤外

52、周T/NK細(xì)胞腫瘤T細(xì)胞淋巴瘤WHO分類前體T/NK細(xì)胞腫瘤外周T/NK細(xì)胞腫檢查必查項目 體格檢查：注意有淋巴結(jié)的區(qū)域，包括Waldeyers環(huán)、肝臟和脾臟的大小、皮疹及鼻咽部的情況體力狀態(tài)B癥狀全血細(xì)胞計數(shù) (CBC)，白細(xì)胞分類，血小板計數(shù)骨髓活檢LDH全套代謝指標(biāo)檢查尿酸胸/腹/盆腔CT計算國際預(yù)后指數(shù) (IPI)確定射血分?jǐn)?shù)：MUGA掃描或超聲心動圖在某些情況下有用的檢查PET掃描頸部CT皮膚活檢肝臟活檢內(nèi)鏡檢查討論生育問題HIVAILT類固醇單藥治療1 mg/kg PTCL NOS ALCL710天無效，見TCEL-2見誘導(dǎo)治療TCEL-2TCEL-1檢查在某些情況下有用的檢查AI

53、LT類固醇 PTCL NOS7時間比例檢查失敗總數(shù) 中位數(shù) 13 10 235.33 20 3 23 .0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112生存FFSOASPTCLATLLAITLALCL ALK-EATCLNK/T-鼻型Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project一致的不良預(yù)后結(jié)果 （主要為以CHOP為基礎(chǔ)的治療）ALCL：間變性大細(xì)胞淋巴瘤AITL：血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤；PTCL：外周T細(xì)胞淋巴瘤；ATLL:成人T細(xì)胞白血病/淋

54、巴瘤；EATCL：腸病型T細(xì)胞淋巴瘤時間比例檢查失敗總數(shù) 中位數(shù) 13 時間比例 檢查 失敗總數(shù)中位數(shù) 13 10 235.33 20 3 23 .0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112生存FFSOASVose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project原發(fā)于皮膚的間變大細(xì)胞淋巴瘤：總生存和無失敗生存 時間比例 檢查 失敗總數(shù)中位數(shù) 13 檢查 失敗總數(shù)中位數(shù) 45 32 7710.4 56 21 77 .0.00.10.20.30.40.50.6

55、0.70.80.91.001234567891011121314生存FFSOAS時間比例Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project間變大細(xì)胞淋巴瘤，ALK+：總生存和無失敗生存檢查 失敗總數(shù)中位數(shù) 45 32III、IV期年齡校正的IPI 臨床試驗 (首選)或高強度化療68周在治療結(jié)束時，復(fù)查既往所有陽性結(jié)果。如PET陽性，考慮再次活檢觀察或考慮大劑量化療干細(xì)胞移植分期誘導(dǎo)治療TCEL-2完全緩解部分緩解未緩解或疾病進展ALCLALK-1陽性觀察 ALCL ALK-1 陰性 PTCL NOS AI

56、LT復(fù)發(fā)，見進一步治療(TCEL-4)III、IV期年齡校正的IPI 臨床試驗 (首選)在治療結(jié)T細(xì)胞淋巴瘤自體干細(xì)胞移植研究類型診斷狀態(tài)F/UOS (月)EFS (月)Blystad 等自體ALCL=14PTCL=20CR/敏感365848Rodriguez, MDACC自體ALCL=7PTCL=20CR/敏感433932Jantunen 等芬蘭自體ALCL=14PTCL=14CR/PR1=18245446Kewalramani 等， MSKCC自體PTCL=1814例復(fù)發(fā)7例難治363322GELl-TAMO自體PTCL=3531 PR, 4 NR345143Corradini 等自體PT

57、CL=2017 up front, 3 例復(fù)發(fā)414038Corradini 等異基因PTCL=1313例第1次可第2次復(fù)發(fā) 317667Francine Foss 醫(yī)生提供T細(xì)胞淋巴瘤自體干細(xì)胞移植研究類型診斷狀態(tài)F/UOS (月) 自體干細(xì)胞移植一線治療PTCL的局限性54例可評估的患者，中位年齡50歲 81%為III/IV期方案CHOP x 4-6、DexaBEAM 或 ESHAPPBSC采集CyTBI (環(huán)磷酰胺全身照射)結(jié)果39%由于疾病進展未能行移植 67%在10個月時完全緩解 27%移植后疾病進展Reimer et al, Germany, Lugano 2005, abstra

58、ct 904CHOP：環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，強的松； DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法侖；ESHAP：依托泊苷，甲基強的松龍，阿糖胞苷，順鉑 自體干細(xì)胞移植一線治療PTCL的局限性54例可評估的患超越CHOP找出該方案何時完全不起作用初治T細(xì)胞淋巴瘤前瞻性試驗2006年7月芝加哥會議異基因/自體移植的作用其他化療環(huán)磷酰胺噴司他丁關(guān)閉吉西他濱PEGSGDP（吉西他濱、地塞米松、順鉑）大劑量CVAD標(biāo)準(zhǔn)+ 生物治療地尼白介素-白喉毒素-CHOP正在進行中阿侖單抗-CHOP-4阿侖單抗-ESHAP/DHAP-2阿侖單抗-氟達(dá)拉濱貝伐單抗- CHOP硼替佐米硼替佐

59、米-CHOP硼替佐米-ACVBPCVAD:環(huán)磷酰胺, 長春新堿,多柔比星, 地塞米松 ；ESHAP:依托泊苷，甲基強的松龍，阿糖胞苷，順鉑;DHAP：地塞米松，順鉑，阿糖胞苷；CHOP: 環(huán)磷酰胺，多柔比星，長春新堿，強的松；ACVBP：多柔比星，環(huán)磷酰胺，長春新堿，博來霉素，強的松。超越CHOP找出該方案何時完全不起作用CVAD:環(huán)磷酰胺,T細(xì)胞淋巴瘤新藥核苷類似物噴司他丁吉西他濱奈拉濱氯法他濱Fodosine 類視黃醇組蛋白脫乙?；敢种苿㏒AHA、Depsipeptide蛋白酶體抑制劑硼替佐米其余藥物Pralatrexate環(huán)孢菌素A疫苗許多膜相關(guān)靶點IL2 受體-地尼白介素-白喉毒素C

60、D 4CD 2CD 30（3個不同的分子）CD 52-阿侖單抗趨化因子受體其它SAHA：辛二酰苯胺異羥肟酸 T細(xì)胞淋巴瘤新藥核苷類似物許多膜相關(guān)靶點SAHA：辛二酰C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-OHCHHNNNNH2NCHH3CH10NH 2Pralatrexate (PDX)H C CH2C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14589=HHCOO-ONHHNNNNH2NCH2H3CH10NH 2甲氨喋呤C - N - C - CH2 - CH2 - COO-14質(zhì)膜溶酶體cysteinecysteine半胱氨酸cystei