1、糖皮質(zhì)激素治療腎臟病的北醫(yī)三院鄭丹俠2010-7-10糖皮質(zhì)激素治療腎臟病的北醫(yī)三院鄭丹俠糖皮質(zhì)激素的定義藥理作用和作用機制糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇臨床應(yīng)用注意事項用藥方法在腎臟病的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的定義藥理作用糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜隨劑量不同而有差異 生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素 主要影響物質(zhì)代謝過程 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素 抗炎、免疫抑制等藥理作用 藥理作用糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜藥理作用-對代謝的影響糖 抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖元異生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白質(zhì) 抑制合成，促進分解 皮膚變薄，傷口不易愈合 肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮 骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯藥

2、理作用-對代謝的影響糖醫(yī)學(xué)糖皮質(zhì)激素治療腎臟病的專家共識課件藥理作用-對代謝的影響脂肪 促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高 脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多 “滿月臉”、“水牛背” 水電解質(zhì) 水、鈉排泄減少 鉀、鈣排泄增多 以上作用與劑量、療程、藥物種類和用藥方法等有關(guān)藥理作用-對代謝的影響脂肪醫(yī)學(xué)糖皮質(zhì)激素治療腎臟病的專家共識課件藥理作用-抗炎和免疫抑制作用 對炎癥過程的各個階段幾乎均有作用 藥理作用-抗炎和免疫抑制作用 免疫抑制作用-T細胞引起T 細胞減少 T細胞再分布至骨髓 凋亡未成熟、新活化細胞抑制T 細胞的抗原遞呈 抑制巨噬細胞合成IL-1 抑制MHC II類抗原的

3、表達抑制T 細胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干擾素等 免疫抑制作用-T細胞引起T 細胞減少免疫抑制作用-B細胞抑制 B 細胞的增殖 在 B 細胞受刺激前或剛受刺激時抑制抗體的產(chǎn)生、促進抗體降解 免疫抑制作用-B細胞抑制 B 細胞的增殖作用機制劑量-效應(yīng)關(guān)系不同劑量激素的作用、強度、起效時間和 副作用不同大劑量激素 起效快 不需要基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成 可減少或預(yù)防急性免疫反應(yīng) 副作用小作用機制劑量-效應(yīng)關(guān)系不同劑量激素的作用、強度、起效時糖皮質(zhì)激素的定義藥理作用和作用機制糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇臨床應(yīng)用注意事項用藥方法在腎臟病的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的定義不同糖皮質(zhì)激素制劑

4、的比較 抗炎 等效 半衰期 作用時間 保鈉 作用 劑量 （min） （h） 作用考的松 0.8 25 30 812 2.0氫化考的松 1.0 20 90 812 2.0潑尼松 3.5 5 60 1236 1.0潑尼松龍 4.0 5 200 1236 1.0甲潑尼龍 5.0 4 180 1236 0曲安西龍 5.0 4 120300 1236 0倍他米松 25 0.60 100300 3654 0地塞米松 30 0.75 100300 3654 0不同糖皮質(zhì)激素制劑的比較 CH2OH糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)OOOHC=O19CH3CH362可的松CH2OH糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)OOOHC=O19CH3

5、CH3OH6 O11O3C=OCH2OHCH3CH3潑尼松 C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu) 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用 加強抗炎活性O(shè)HO1136OHC=OCH2OHCH3CH3潑尼松龍C11位羥基化 才具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效CH2OHC6甲基化 親脂性,快速到 達作用靶位 組織滲透, 靶器 官濃度高 迅速起效、增加抗 炎活性O(shè)HHOO36C=OCH3CH3甲基潑尼松龍CH3OH6 O11O3C=OCH2OHCH3CH3潑尼松 糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)與作用的關(guān)系C9位氟化 抗炎活性 對HPA軸的抑制 肌肉毒性同時增加療效和副作用地塞米松HO11O6

6、OHC=OCH2OH9CH3CH3FCH3 糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)與作用的關(guān)系C9位氟化地塞米松HO11O6甲潑尼龍的分子結(jié)構(gòu)特點及意義C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 無需肝臟轉(zhuǎn)化 減輕肝臟負擔(dān)C6甲基化 迅速起效HO1120O361617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲潑尼龍的分子結(jié)構(gòu)特點及意義C1=C2雙鍵增加抗炎活性 甲潑尼龍的作用特點1親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達作 用部位甲潑尼龍的作用特點1親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達作穿透血腦屏障的能力依次為：甲潑尼龍，地塞米松和氫化可的

7、松穿透血腦屏障的能力穿透血腦屏障所需時間*甲潑尼龍 30分鐘 6小時地塞米松 24小時72小時Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors神經(jīng)外科 雜志學(xué) 1996穿透血腦屏障的能力依次為：穿透血腦屏障的能力穿透血腦屏障所需甲潑尼龍的作用特點2為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟病時使用 不增加肝臟負擔(dān) 不會因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響其療效甲潑尼龍的作用特點2為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟病時使用受體親和力最高 糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的 甲潑

8、尼龍的作用特點3受體親和力最高甲潑尼龍的作用特點3常用糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)特性比較氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼龍去炎松比塞米松2狀態(tài)下胎兒肺細胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力受體親和力10052201190190710常用糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)特性比較氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強度與抗炎強度之間無相關(guān)性Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987甲潑尼龍地塞米松氫化可的松潑尼松龍 潑尼松 11 2.2 1 0.6 0甲潑尼龍免疫抑制強度優(yōu)于其他同類藥物體外抑制人外周血淋巴細胞及Th細胞的效果不同

9、糖皮質(zhì)激素免疫抑制強度與抗炎強度之間無相關(guān)性Erik 蛋白結(jié)合率 血漿蛋白結(jié)合率低，血漿游離成分較多 有效藥物濃度高，有利于快速發(fā)揮作用 甲潑尼龍的作用特點4蛋白結(jié)合率甲潑尼龍的作用特點4蛋白結(jié)合率與蛋白的結(jié)合為一種恒定的線性關(guān)系，在1- 1000mg劑量時，游離部分始終與劑量成正 比。因此，劑量效應(yīng)關(guān)系恒定 * 潑尼松龍在10mg以下時與蛋白的結(jié)合為非線 性關(guān)系，在低劑量時與蛋白的結(jié)合較多，游 離活性藥物較少甲潑尼龍的作用特點5蛋白結(jié)合率甲潑尼龍的作用特點5劑量與游離的GCS的關(guān)系1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77

10、80706050403020100MethylprednisolonePrednisolone劑量(mg)游離的活性GC劑量與游離的GCS的關(guān)系1 5 9 13 藥物清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加 * 潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長 而明顯增加，因此長期用藥時有效血藥濃度 下降甲潑尼龍的作用特點6藥物清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加甲潑尼龍的作用特點61 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 7910.90.80.70.60.50.40.30.20.10Methylprednis

11、olonePrednisolone時間(天)藥物清除百分比%藥物清除 由于酶的激活，潑尼松龍的清除隨著用藥時間的延長而增加，而甲潑尼龍無此現(xiàn)象1 4 7 10 13 16 19 根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次甲潑尼龍的作用特點7根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次甲潑尼龍的作用中效制劑：甲潑尼龍對HPA周的抑制作用弱，服藥24小時后即恢復(fù)正常中效制劑：甲潑尼龍對HPA周的抑制作用弱，服藥24小時后即恢鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小甲潑尼龍的作用特點8鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小甲潑尼龍的作用特點8糖皮質(zhì)激素的定義藥理作用和作用機制糖皮質(zhì)激素的種類和臨

12、床選擇臨床應(yīng)用注意事項用藥方法在腎臟病的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的定義有以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素活動性消化性潰瘍肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血新近接受胃腸吻合術(shù)有以下情況時應(yīng)嚴格掌握指征嚴重感染(病毒、細菌、真菌和活動性結(jié)核等)嚴重的骨質(zhì)疏松嚴重糖尿病嚴重高血壓精神病青光眼病毒性肝炎有以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素有以下情況時應(yīng)嚴格掌握指征糖皮質(zhì)激素的定義藥理作用和作用機制糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇臨床應(yīng)用注意事項用藥方法在腎臟病領(lǐng)域的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的定義糖皮質(zhì)激素在腎臟病中的應(yīng)用大部分原發(fā)性腎小球疾病部分繼發(fā)性腎小球疾病 狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎、血管炎和血管炎相關(guān)性腎炎間質(zhì)性腎炎 藥物導(dǎo)致的急性

13、間質(zhì)性腎炎 部分特發(fā)性間質(zhì)性腎炎 腎移植排異反應(yīng)糖皮質(zhì)激素在腎臟病中的應(yīng)用大部分原發(fā)性腎小球疾病在常見腎臟疾病中的應(yīng)用一般建議在腎活檢明確病理診斷的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床特點確定是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素選擇合適的劑量和使用方法及時評估療效，觀察不良反應(yīng)，調(diào)整治療方案在常見腎臟疾病中的應(yīng)用一般建議在腎活檢明確病理診斷的基礎(chǔ)上結(jié)臨床分類腎病綜合征腎炎綜合征 急性腎小球腎炎 急進性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎隱匿性腎小球腎炎腎病綜合征微小病變系膜增生性腎炎膜性腎病腎小球局灶性節(jié)段性硬化系膜毛細血管性腎炎新月體腎炎病理特點原發(fā)性腎小球疾病臨床分類腎病綜合征腎病綜合征病理特點原發(fā)性腎小球疾病微小病變腎病糖皮質(zhì)激素對微小病

14、變性腎病治療效果較好隨著患者年齡增加，糖皮質(zhì)激素的療效有下降趨勢微小病變腎病糖皮質(zhì)激素對微小病變性腎病治療效果較好糖皮質(zhì)激素“正規(guī)”用法起始“足量”劑量 每日潑尼松（龍）1mg/kg（ 80mg)甲潑尼龍0.8mg/kg（ 64mg)8Am給藥一般足量激素治療6-8周如足量激素治療8周未獲得完全緩解時，可適當(dāng)延長足量激素治療至12-16周，但需注意防治副作用 糖皮質(zhì)激素“正規(guī)”用法起始“足量”劑量 糖皮質(zhì)激素“正規(guī)”用法減量 蛋白尿轉(zhuǎn)陰后2周逐漸減量 每2周減去原劑量的510左右維持治療潑尼松（龍）減量到510mg/d甲潑尼龍減量到4-8mg/d）時至少維持3個月以上糖皮質(zhì)激素“正規(guī)”用法減量

15、至少維持3個月以上激素治療反應(yīng)判斷激素敏感足量糖皮質(zhì)激素（潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d）治療8周內(nèi)尿蛋白降至正常范圍（完全緩解，0.3g/d）FSGS患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效的時間可延長到16周激素治療反應(yīng)判斷激素敏感激素治療反應(yīng)判斷激素依賴 激素治療有效，激素減量或停藥后2周內(nèi)蛋白尿復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上除外有明確誘因 激素抵抗 使用足量激素，8周無效FSGS的判斷時間應(yīng)延長為16周激素治療反應(yīng)判斷激素依賴MCD激素反應(yīng)約1/4成人患者治療15周出現(xiàn)緩解MCD激素反應(yīng)約1/4成人患者治療15周出現(xiàn)緩解膜性腎病 首先應(yīng)除外繼發(fā)性疾病對于原發(fā)性MN，單用糖

16、皮質(zhì)激素治療常常無效或療效非常有限，應(yīng)聯(lián)合使用免疫抑制劑一般主張僅在嚴重腎病綜合征、腎功能減退時使用一般主張僅在腎病綜合征、尿蛋白超過6g時使用半量或足量激素聯(lián)合免疫抑制劑 膜性腎病 首先應(yīng)除外繼發(fā)性疾病激素治療FSGS方案可參照MCD足量激素治療時間可延長到16w完全緩解的中位時間為3-4m緩解率15%-61%判斷激素治療FSGS敏感性的時間為16w對于激素依賴或反復(fù)復(fù)發(fā)的患者，需加用免疫抑制劑治療 激素治療FSGS方案可參照MCD膜增生性腎小球腎炎 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的療效不肯定，目 前沒有較為統(tǒng)一的治療方案 糖皮質(zhì)激素治療可能對改善I型MPGN患者的 腎功能有效，尤其對兒童膜增生性腎

17、小球腎炎 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的療效不肯定，目 三型分類法 免疫病理特點血清學(xué)自身抗體I抗GBM抗體型IgG、C3沿腎小球毛細血管襻呈線條樣沉積抗GBM抗體陽性II免疫復(fù)合物型免疫球蛋白和補體成分呈顆粒樣或團塊樣沿腎小球毛細血管襻和系膜區(qū)沉積III少免疫沉積型無明顯免疫球蛋白成分沉積ANCA陽性新月體腎炎必須根據(jù)腎活檢分型和病因診斷治療三型分類法 免疫病理特點血清學(xué)自身抗體I抗GBM抗體型I新月體腎炎藥物治療共同點-足量激素+免疫抑制劑至少足量激素潑尼松（龍）1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d或先給予甲潑尼龍1.0g/d(或30mg/kg/d)3天無禁忌癥，優(yōu)先推薦劑量可以調(diào)整，

18、如500mg或200mg，Qd或Qod3天為一療程，可以視情況中止根據(jù)病情重復(fù)沖擊治療繼之足量激素治療新月體腎炎藥物治療共同點-足量激素+免疫抑制劑新月體腎炎藥物治療共同點-足量激素+免疫抑制劑聯(lián)合其它免疫抑制劑治療I型和III型同時可進行血漿置換或免疫吸附治療根據(jù)病情決定各段治療時間新月體腎炎藥物治療共同點-足量激素+免疫抑制劑IgA腎病免疫病理學(xué)診斷原發(fā)性IgA腎病的臨床和病理表現(xiàn)多樣，應(yīng)根據(jù)腎臟病理和臨床表現(xiàn)選擇適當(dāng)治療方法強調(diào)激素聯(lián)合其它藥物（免疫及非免疫藥物）的綜合治療 IgA腎病免疫病理學(xué)診斷單純性鏡下血尿尿蛋白 1.0g/24h一般不建議糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病 單純性鏡下血尿I

19、gA腎病 尿蛋白 1.0-3.5g /24 h腎功能正常，可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素腎功能減退 腎活檢病理為活動性的、增殖性病變 為主，可以考慮糖皮質(zhì)激素治療或聯(lián) 合應(yīng)用免疫抑制劑 若病理提示嚴重的腎小球硬化及間質(zhì)纖維 化，則激素療效常較差，如用藥后尿蛋白無 明顯減少，則根據(jù)病情及時減量并停藥IgA腎病 尿蛋白 1.0-3.5g /24 hIgA腎病 起始劑量 潑尼松(龍) 0.5-1.0mg/kg/d或 甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d減量 持續(xù)給藥68周后逐漸減量維持用量 每日或隔日510mg總療程 6個月或更長時間療效？IgA腎病 起始劑量 IgA腎病 尿蛋白3.5g/24h，臨床為腎病綜合征

20、、病理表現(xiàn)輕微者 治療同MCD IgA腎病 尿蛋白3.5g/24h，臨床為腎病綜合征、病理表現(xiàn)輕微者I臨床表現(xiàn)為急進性腎炎，腎病理提示為IgAN-新月體腎炎類型 治療同急進性腎炎 甲潑尼龍沖擊治療。甲潑尼龍0.51g/d沖擊 3天，根據(jù)病情可重復(fù)l2個療程 然后予潑尼松（龍）0.6-1.0mg/kg或甲潑尼 龍0.5-0.8mg/kg口服治療，療程同上 IgA腎病 臨床表現(xiàn)為急進性腎炎，腎病理提示為IgAN-新月體腎炎類型I重度腎功能減退、病理以慢性化病變?yōu)橹?激素治療可能并無明顯療效，不主張應(yīng)用IgA腎病 重度腎功能減退、病理以慢性化病變?yōu)橹鱅gA腎病 狼瘡性腎炎提倡個體化的治療方案以病理活

21、檢為治療的主要依據(jù)需要定期評價治療效果，單一激素治療可能效果并不完全滿意，必要時應(yīng)沖擊治療或加用其他免疫抑制劑狼瘡性腎炎提倡個體化的治療方案狼瘡性腎炎IIIIIIIVV 膜型VI 慢性病變增殖病變狼瘡性腎炎I增殖病變III型和IV型 糖皮質(zhì)激素為基本治療藥物，可根據(jù)病情聯(lián)合使用其它免疫抑制劑誘導(dǎo)治療 主要處理狼瘡活動引起的嚴重情況，應(yīng)用較大劑量的激素和免疫抑制劑維持治療 為一種長期治療，主要是維持緩解、預(yù)防復(fù)發(fā)、保護腎功能，單用小劑量糖皮質(zhì)激素或加用免疫抑制劑，需避免治療的不良反應(yīng)III型和IV型 糖皮質(zhì)激素為基本治療藥物，可根據(jù)病情聯(lián)合使重度III型、IV型LN誘導(dǎo)治療 “足量激素”起始：潑尼松（龍