1、藥物化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁/共151頁藥物化學(xué)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第1頁/共151頁第一節(jié) 擬膽堿藥乙酰膽堿：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)。 第2頁/共151頁第一節(jié) 擬膽堿藥乙酰膽堿：是軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和乙酰膽堿的生物合成第3頁/共151頁乙酰膽堿的生物合成第3頁/共151頁擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用機制不同分為：膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑第4頁/共151頁擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。第4頁/共151膽堿受體激動劑M膽堿受體：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 支配的外周效應(yīng)器組織處。（該受體對毒蕈堿比較

2、敏感）N膽堿受體：主要分布在骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。（該受體對尼古丁比較敏感）乙酰膽堿對兩者都有激動作用第5頁/共151頁膽堿受體激動劑M膽堿受體：主要分布在節(jié)后副交感神經(jīng) 常見的膽堿受體激動劑第6頁/共151頁常見的膽堿受體激動劑第6頁/共151頁由乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到第7頁/共151頁由乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造得到第7頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。季銨基部分的N原子是活性必須的，被其他原子取代后活性下降酯與季銨之間以兩個碳原子的長度為最佳乙基鏈上的H若要取代可用甲基，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用。季銨基上的3個甲基若用較大的烴基取代使激動活性降低，有時甚至轉(zhuǎn)為拮抗作

3、用第8頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。第8頁/共151頁結(jié)構(gòu)中帶正電荷的基團是活性所必須的，可以是三甲基季銨結(jié)構(gòu)，也可通過叔胺結(jié)構(gòu)質(zhì)子化得到一般在季銨氮原子與末端H之間為5個原子的鏈（C-C-O-C-C-N）（五原子規(guī)則）第9頁/共151頁結(jié)構(gòu)中帶正電荷的基團是活性所必須的，可以是三甲基季銨結(jié)構(gòu)，也乙酰膽堿酯酶抑制劑酶與乙酰膽堿的結(jié)合通過三種鍵： 離子鍵 氫鍵 共價鍵第10頁/共151頁乙酰膽堿酯酶抑制劑酶與乙酰膽堿的結(jié)合通過三種鍵：第10頁/共水解機理第11頁/共151頁水解機理第11頁/共151頁可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第12頁/共151頁可

4、逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第12頁/共151頁可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第13頁/共151頁可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第13頁/共151頁由毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造得到第14頁/共151頁由毒扁豆堿結(jié)構(gòu)改造得到第14頁/共151頁機理第15頁/共151頁機理第15頁/共151頁不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第16頁/共151頁不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑第16頁/共151頁抗膽堿藥生物堿類M膽堿受體拮抗劑合成M膽堿受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑第17頁/共151頁抗膽堿藥生物堿類M膽堿受體拮抗劑第17頁/共151頁生物堿類M膽堿受體拮抗劑第18頁/共151頁生物堿類M膽堿受體拮抗劑第18頁/共151頁阿托品類似物第19

5、頁/共151頁阿托品類似物第19頁/共151頁第20頁/共151頁第20頁/共151頁結(jié)論區(qū)別：6、7位氧橋；6-OH的有無1）氧橋使親酯性增大，中樞作用增強2）6-OH使親酯性降低，中樞作用減弱故中樞作用：東莨菪堿阿托品山莨菪堿第21頁/共151頁結(jié)論區(qū)別：6、7位氧橋；6-OH的有無第21頁/共151頁莨菪酸的特異反應(yīng)第22頁/共151頁莨菪酸的特異反應(yīng)第22頁/共151頁全合成M膽堿受體拮抗劑氨基醇酯類氨基酰胺類氨基醇類氨基醚類第23頁/共151頁全合成M膽堿受體拮抗劑氨基醇酯類第23頁/共151頁鑒別：第24頁/共151頁鑒別：第24頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系第25頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系第

6、25頁/共151頁1）R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時活性比相同時好，也可稠合成三元環(huán)R3多數(shù)情況下為-OHX可以是-COO、-O-或去掉氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)，N上取代烷基通常為甲基、乙基、丙基或異丙基，甚至是雜環(huán)N=24，且以2最佳第26頁/共151頁1）R1、R2為碳環(huán)或雜環(huán)，兩者不同時活性比相同時好，也可稠N膽堿受體拮抗劑（N2）去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑第27頁/共151頁N膽堿受體拮抗劑（N2）去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑第27頁/共1去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑第28頁/共151頁去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑第28頁/共151頁非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑筒箭毒堿阿庫曲銨

7、泮庫溴銨第29頁/共151頁非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑筒箭毒堿第29頁/共151頁第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 Antiallergic Drugs第30頁/共151頁第四節(jié) 組胺H1受體拮抗劑 第30頁/共151頁組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)，在動物體內(nèi)，組胺的合成是組胺酸經(jīng)組胺酸脫羧酶脫羧而得，通常與肝素蛋白絡(luò)合而存儲于肥大細(xì)胞和血液的嗜堿性粒細(xì)胞中。第31頁/共151頁組胺廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物內(nèi)，為自身活性物質(zhì)組胺的生物合成第32頁/共151頁組胺的生物合成第32頁/共151頁組胺的互變異構(gòu)N-互變異構(gòu)體 N 互變異構(gòu)體 第33頁/共151頁

8、組胺的互變異構(gòu)N-互變異構(gòu)體 N 互變異構(gòu)體 第33頁組胺受體H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌， 組胺激動H1受體使皮膚、粘膜毛細(xì)血管擴張、通透性增加，血漿滲出，發(fā)生局部紅腫、癢，同時使支氣管平滑肌、胃腸道和子宮平滑肌興奮，導(dǎo)致呼吸困難H2受體，主要分布在胃、十二指腸細(xì)胞壁 組胺激動H2受體使胃酸分泌增加H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不明確第34頁/共151頁組胺受體H1受體，主要分布在支氣管、胃腸道平滑肌，第34頁/第35頁/共151頁第35頁/共151頁抗組胺藥組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥組胺受體拮抗劑第36頁/共151頁抗組胺藥組胺酸脫羧酶抑制劑第36頁/共

9、151頁 抗過敏藥H1受體拮抗劑分類經(jīng)典的無中樞作用的第37頁/共151頁 抗過敏藥H1受體拮抗劑分類經(jīng)典的第37頁/共151頁1933年法國巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物返回第38頁/共151頁1933年法國巴斯德研究所合成的第一個有緩解哮喘作用的藥物返抗過敏藥物H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型氨基醚類（X=CHO）乙二胺類（X=N）哌嗪類丙胺類（X=CH）三環(huán)類哌啶類第39頁/共151頁抗過敏藥物H1受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型氨基醚類（X=CHO設(shè)計思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有： 與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部 可以與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈第40頁/共1

10、51頁設(shè)計思想從組胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，H1受體拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有：第40H1受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)第41頁/共151頁H1受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)第41頁/共151頁1、乙二胺類第42頁/共151頁1、乙二胺類第42頁/共151頁乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效特點：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏第43頁/共151頁乙二胺的兩個N處于雜環(huán)中，依然有效特點：刺激性小，作為耳、眼2、氨基醚類（X=CHO）see 哌羅克生苯茶海明第44頁/共151頁2、氨基醚類（X=CHO）see 哌羅克生苯茶海明第44頁/結(jié)構(gòu)修飾 （1）、苯環(huán)對位引入取代基第45頁/共151頁結(jié)構(gòu)修飾第45頁/共151頁（2）吡啶

11、代替苯環(huán)第46頁/共151頁（2）吡啶代替苯環(huán)第46頁/共151頁（3）氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明第47頁/共151頁（3）氨基置于環(huán)中活性大于苯海拉明第47頁/共151頁這是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強，起效快，服用30min后即起效，可持續(xù)12h，具顯著的止癢作用。以RR和RS 型活性好，說明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學(xué)對活性有較大的影響。第48頁/共151頁這是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強，起效快，服用33、丙胺類（X=CH）第49頁/共151頁3、丙胺類（X=CH）第49頁/共151頁N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽活性 S-（+）

12、R-(-)第50頁/共151頁N，N-二甲基-r-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽活性E型大于Z型E型與H1受體的結(jié)合力是Z型的約1000倍結(jié)構(gòu)改造第51頁/共151頁活性E型大于Z型結(jié)構(gòu)改造第51頁/共151頁氯苯那敏的合成第52頁/共151頁氯苯那敏的合成第52頁/共151頁4、三環(huán)類第53頁/共151頁4、三環(huán)類第53頁/共151頁當(dāng)N被CH=CH替代第54頁/共151頁當(dāng)N被CH=CH替代第54頁/共151頁第55頁/共151頁第55頁/共151頁當(dāng)X=N ，Y=S時，為吩噻嗪類第56頁/共151頁當(dāng)X=N ，Y=S時，為吩噻嗪類第56頁/共151頁當(dāng)X=C ，Y=S時，為噻噸

13、類第57頁/共151頁當(dāng)X=C ，Y=S時，為噻噸類第57頁/共151頁2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1987年，比利時的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，成為哌嗪類中的代表性藥物，無中樞作用。原因，該類藥物的質(zhì)子化傾向，不易透過血腦屏障第58頁/共151頁2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙第59頁/共151頁第59頁/共151頁第60頁/共151頁第60頁/共151頁第61頁/共151頁第61頁/共151頁第62頁/共151頁第62頁/共151頁第63頁/共151頁第63頁/共1

14、51頁結(jié)構(gòu)通式二、H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）第64頁/共151頁結(jié)構(gòu)通式二、H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）第64頁/共1Ar1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)X為C，N，O等電子等排體尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)X與N之間常見2個C原子第65頁/共151頁Ar1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)第65頁1、原子間距乙二胺類： 哌嗪類： 丙胺、氨基醚類：吩噻嗪類： 第66頁/共151頁1、原子間距乙二胺類： 第66頁/共152、芳環(huán)部分第67頁/共151頁2、芳環(huán)部分第67頁/共151頁3、尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是

15、脂肪雜環(huán)4、異構(gòu)體光學(xué)異構(gòu) ：活性右旋體大于左旋體 且手性 原子靠近芳環(huán)時有選擇性幾何異構(gòu) ：活性反式大于順式第68頁/共151頁3、尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán)光學(xué) 1、馬來酸氯苯那敏 2、賽庚啶 3、西替利嗪三、合成第69頁/共151頁三、合成第69頁/共151頁馬來酸氯苯那敏返回第70頁/共151頁馬來酸氯苯那敏返回第70頁/共151頁賽庚啶返回鄰苯二甲酸酐苯亞甲基苯酞第71頁/共151頁賽庚啶返回鄰苯二甲酸酐苯亞甲基苯酞第71頁/共151頁返回第72頁/共151頁返回第72頁/共151頁第一節(jié)、抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）第五章第73頁/共151頁

16、第一節(jié)、抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）第五章第7消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計在一般人口中，約有5-10% 在其一生中某一時期，患過胃或十二指腸潰瘍。第74頁/共151頁消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病第74頁/共151頁第75頁/共151頁第75頁/共151頁第76頁/共151頁第76頁/共151頁第77頁/共151頁第77頁/共151頁1、緩解癥狀 （疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)5、價廉易得第78頁/共151頁1、緩解癥狀2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥抑制攻擊因子的藥物 抗酸藥

17、抑制胃酸分泌藥 抗微生物藥物加強保護因子的藥物 粘膜保護藥第79頁/共151頁抑制攻擊因子的藥物 抗酸藥 抑制胃酸分泌藥 抗微生物藥物加強一抗酸藥第80頁/共151頁一抗酸藥第80頁/共151頁二抑制胃酸分泌藥 抗膽堿能藥物 H2 受體拮抗劑 抗胃泌素藥 質(zhì)子泵抑制劑第81頁/共151頁二抑制胃酸分泌藥 抗膽堿能藥物 H2 受體拮抗劑 抗胃泌素ss第82頁/共151頁ss第82頁/共151頁H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑前列腺素類化合物第83頁/共151頁H2受體拮抗劑第83頁/共151頁一、H2受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型第84頁/共151頁一、H2受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型第84頁/共1

18、51頁第85頁/共151頁第85頁/共151頁第86頁/共151頁第86頁/共151頁第87頁/共151頁第87頁/共151頁第88頁/共151頁第88頁/共151頁第89頁/共151頁第89頁/共151頁第90頁/共151頁第90頁/共151頁1、咪唑類具有明顯阻斷作用，但有部分激動作用阻斷作用加強，是胍基組胺的6-8倍，但仍有部分激動作用不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減弱第91頁/共151頁1、咪唑類具有明顯阻斷作用，但有部分激動作用第91頁/共15拮抗作用是胍基組胺的100倍，幾乎無激動作用，但口服無效活性是布立馬胺的10倍，但引起腎臟損害和粒細(xì)胞缺乏。第92頁/共151頁拮抗作用是胍基

19、組胺的100倍，幾乎無激動作用，但口服無效第9動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析B型C型吸電子基 有利于B型推電子基 有利于C型第93頁/共151頁動態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析B型C型吸電子基 有利于B型第93頁/共1第94頁/共151頁第94頁/共151頁第95頁/共151頁第95頁/共151頁第96頁/共151頁第96頁/共151頁第97頁/共151頁第97頁/共151頁“我們接到公司的 ， 說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因為深怕有人會跳河，每個人都沮喪得不得了。”第98頁/共151頁“我們接到公司的 ， 說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得第99頁/共151頁第99頁/共151頁關(guān)于西咪替丁 西咪替丁

20、是第一個上市（76年，英國）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時的價格是20美圓/100粒，是第一個每年銷售額超過10億美圓的藥物，以后在世界上100多個國家獲準(zhǔn)上市。但后來發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。第100頁/共151頁關(guān)于西咪替丁 西咪替丁是第一個上市（76年，英國關(guān)于西咪替丁 第101頁/共151頁關(guān)于西咪替丁 第101頁/共151頁第102頁/共151頁第102頁/共151頁第103頁/共151頁第103頁/共151頁第104頁/共151頁第104頁/共151頁第105頁/共151頁第105頁/共151頁第106頁/共151頁第106頁/

21、共151頁2、呋喃類N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1，1-乙烯二胺第107頁/共151頁2、呋喃類N-甲基-N-25-（二甲氨基）甲基-2不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減弱第122頁/共151頁第122頁/共151頁第131頁/共151頁乙基鏈上的H若要取代可用甲基，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用。一般在季銨氮原子與末端H之間為5個原子的鏈（C-C-O-C-C-N）（五原子規(guī)則）H2受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)結(jié)構(gòu)類型2、治愈率高（現(xiàn)已達90%）H3受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用尚不明確第108頁/共151頁不產(chǎn)生激動作用，但拮抗作用有所減

22、弱第108頁/共151頁有效無效第109頁/共151頁有效無效第109頁/共151頁第110頁/共151頁第110頁/共151頁第111頁/共151頁第111頁/共151頁3、噻唑類第112頁/共151頁3、噻唑類第112頁/共151頁1986年問世，作用是西咪替丁的50倍。作用為西咪替丁的5-18倍，生物利用度為90-100%第113頁/共151頁1986年問世，作用是西咪替丁的50倍。作用為西咪替丁的5-4、哌啶甲苯類第114頁/共151頁4、哌啶甲苯類第114頁/共151頁5、吡啶類依可替丁第115頁/共151頁5、吡啶類依可替丁第115頁/共151頁H2受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)

23、系芳雜環(huán)部分 + 4原子鏈 +平面的極性基團第116頁/共151頁H2受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系芳雜環(huán)部分 + 4原子二、質(zhì)子泵抑制劑第117頁/共151頁二、質(zhì)子泵抑制劑第117頁/共151頁第118頁/共151頁第118頁/共151頁第119頁/共151頁第119頁/共151頁1、苯并咪唑類第120頁/共151頁1、苯并咪唑類第120頁/共151頁第121頁/共151頁第121頁/共151頁第122頁/共151頁第122頁/共151頁第123頁/共151頁第123頁/共151頁第124頁/共151頁第124頁/共151頁第125頁/共151頁第125頁/共151頁第126頁/共15

24、1頁第126頁/共151頁第127頁/共151頁第127頁/共151頁第128頁/共151頁第128頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系吡啶環(huán)連接鏈苯并咪唑環(huán)第129頁/共151頁構(gòu)效關(guān)系第129頁/共151頁2、雜環(huán)稠合咪唑類第130頁/共151頁2、雜環(huán)稠合咪唑類第130頁/共151頁第131頁/共151頁第131頁/共151頁二、前列腺素類化合物第132頁/共151頁二、前列腺素類化合物第132頁/共151頁第133頁/共151頁第133頁/共151頁PGE1類第134頁/共151頁PGE1類第134頁/共151頁PGE2類第135頁/共151頁PGE2類第135頁/共151頁 1、西米替丁 2、雷尼替丁 3、法莫替丁 4、奧美拉唑四、合成第136頁/共151頁 1、西米替丁四、合成第136頁/共151頁第137頁/共151頁第137頁/共151頁雷尼替丁返回第138頁/共151頁雷尼替丁返回第138頁/共151頁（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚12第139頁/共151頁（1-甲氨基-2-硝基乙烯基）甲基硫醚12第139頁/共15法莫替丁返回脒基硫脲第140頁/共151頁法莫替丁返回脒基硫脲第140頁/共151頁奧美拉唑 第141頁/共151頁奧美拉唑 第141頁/共151頁返回第142頁/共151頁返回第142頁/共15