1、一 簡介膽汁淤積的定義 兒科膽汁淤積學(xué)會1推薦若健康足月兒血總膽紅素17umol/L，或血總膽紅85umol/L，直接膽紅素20考慮為膽汁淤積。 1 Moyer V, Freese DK, Whitington PF et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004 Aug;39(2):115-28.一 簡介膽汁淤積的定義一 簡介 膽汁淤積常見臨床表現(xiàn)：皮膚黏膜黃染遷延不退、陶土色便、深色尿、瘙癢、肝大等。病因包括感染中毒、基因缺陷、代謝異常，及其他不確定因素。以往研究顯示，特發(fā)性膽汁淤積比例30-40，隨著新病種認(rèn)識增多，特發(fā)性膽汁淤積患兒先后被發(fā)現(xiàn)存在有遺

2、傳代謝病或膽管發(fā)育異常。 一 簡介 膽汁淤積常見臨床表現(xiàn)：皮膚黏膜黃染遷延不退、二 病因分類膽汁淤積按病因可分為：肝細(xì)胞性膽汁淤積膽管性膽汁淤積混合型膽汁淤積二 病因分類膽汁淤積按病因可分為：肝細(xì)胞性膽汁淤積(一) 進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥(PFIC) (二) 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)(三 )先天性膽汁酸合成障礙肝細(xì)胞性膽汁淤積(一) 進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥(PFIC) 進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥為常染色體隱性遺傳病，該病由于各種基因突變造成肝細(xì)胞和膽管上皮上各功能蛋白的生成、修飾及調(diào)控缺陷導(dǎo)致肝細(xì)胞性膽汁淤積。該病通常發(fā)生于新生兒期或一歲以內(nèi)， PFIC-1(即原來的Byler病，AT

3、P8B1缺陷) 低GGT型 PFIC-2 (BSEP缺陷)PFIC 高GGT型 PFIC-3進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥為常染色體隱性遺傳病，該病由于各種基因進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥PFIC-1型最初典型臨床表現(xiàn)為時輕時重的黃疸，病情較輕。PFIC-2型最初表現(xiàn)和進(jìn)展較為嚴(yán)重，出生幾個月即有持續(xù)性黃疸，一年內(nèi)可能進(jìn)展至肝功能衰竭，有更高的轉(zhuǎn)氨酶和甲胎蛋白水平。PFIC-3型能快速發(fā)展至肝功能衰竭，一般出現(xiàn)癥狀較晚，常較大年齡死于肝功能衰竭。進(jìn)行性家族性膽汁淤積癥PFIC-1型最初典型臨床表現(xiàn)為時輕時良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)該病為膽鹽分泌調(diào)節(jié)缺陷病，與PFIC同為ATP8B1基因突變引起，但

4、表現(xiàn)不同。多發(fā)生于較大年齡組，預(yù)后良好，臨床表現(xiàn)反復(fù)重度膽汁淤積、瘙癢、黃疸、脂肪瀉及體質(zhì)量下降。發(fā)作期間肝功能正常。良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)該病為膽鹽分泌調(diào)節(jié)缺陷病先天性膽汁酸合成障礙該病是膽汁酸合成過程中酶先天缺乏引起，患兒多在生后不久出現(xiàn)黃疸、灰白色糞便、程度不等的膽汁淤積和肝硬化。診斷后用膽酸或熊去氧膽酸替代治療，多數(shù)患兒須進(jìn)行肝移植。先天性膽汁酸合成障礙該病是膽汁酸合成過程中酶先天缺乏引起，患膽管性膽汁淤積(一)肝外膽管性膽汁淤積 1 膽道閉鎖 2 先天性膽總管囊腫(二)肝內(nèi)膽管性膽汁淤積 1 Alagille綜合征 2 先天性肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥 3 新生兒硬化性膽管炎膽

5、管性膽汁淤積(一)肝外膽管性膽汁淤積膽道閉鎖該病是新生兒膽汁淤積的主要病因，比較公認(rèn)的病因是圍生期膽道上皮的損傷，可能由病毒(CMV或輪狀病毒) 2 。多見于足月兒，出生多正常，生后不久即出現(xiàn)皮膚黃染。預(yù)后差。1957年葛西（Kasai）手術(shù) 創(chuàng)立，很大改善了預(yù)后。2 Gamadia LE et al.Hum Immunol ,2004,65(5):486-492膽道閉鎖該病是新生兒膽汁淤積的主要病因，比較公認(rèn)的病因是圍生臨床表現(xiàn)為嬰兒期膽汁淤積性黃疸、進(jìn)行性肝功能損害和青年期后出現(xiàn)肺氣腫。PFIC-3型能快速發(fā)展至肝功能衰竭，一般出現(xiàn)癥狀較晚，常較大年齡死于肝功能衰竭。(三 )先天性膽汁酸合

6、成障礙孕晚期感染比早中期容易引起胎兒感染，存活病例多為隱性感染，該病逐漸表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼的病變，部分患兒可引起新生兒膽汁淤積性肝炎。該病是新生兒膽汁淤積的主要病因，比較公認(rèn)的病因是圍生期膽道上皮的損傷，可能由病毒(CMV或輪狀病毒) 2 。又稱Caroli病，多見于兒童及青年主要侵犯肝內(nèi)中小膽道，使其擴(kuò)張，擴(kuò)張的膽道與其他膽道相通，外形如串珠，常局限于肝臟左葉，很少在嬰兒期發(fā)病。兒童硬化性膽管炎的一種。(二) 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)新生兒期可出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積，3-6月黃疸可自行消退。高GGT型 PFIC-3臨床表現(xiàn)為肝大、多囊腎或高血壓，黃疸和肝功能異常不常見。最終確診靠基

7、因檢測，早期行串聯(lián)質(zhì)譜分析具有重要意義。典型的面部特征（前額突、眼窩陷、尖下頜、鞍形鼻）。低GGT型 PFIC-2 (BSEP缺陷)先天性肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥PFIC-1型最初典型臨床表現(xiàn)為時輕時重的黃疸，病情較輕。Hum Immunol ,2004,65(5):486-492(二) 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)4早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積4 Bouyahia O et al.又稱Caroli病，多見于兒童及青年主要侵犯肝內(nèi)中小膽道，使其擴(kuò)張，擴(kuò)張的膽道與其他膽道相通，外形如串珠，常局限于肝臟左葉，很少在嬰兒期發(fā)病。PFIC-1型最初典型臨床表現(xiàn)為時輕時重的黃疸，病情較輕。1 膽道閉

8、鎖(二) 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)以往研究顯示，特發(fā)性膽汁淤積比例30-40，隨著新病種認(rèn)識增多，特發(fā)性膽汁淤積患兒先后被發(fā)現(xiàn)存在有遺傳代謝病或膽管發(fā)育異常。為編碼該酶的常染色體基因突變所致。兒童硬化性膽管炎的一種。Tunis Med, ,86(2):128-135Alagille綜合征先天性膽總管囊腫又稱先天性膽總管囊性擴(kuò)張癥 表現(xiàn)為新生兒或嬰兒出現(xiàn)腹痛、腫塊及進(jìn)行性黃疸。首選B超檢查。經(jīng)皮肝穿刺膽管顯像及肝膽顯像對診斷肝內(nèi)膽管擴(kuò)張有意義。該病應(yīng)及時手術(shù)切除，否則可引起慢性肝內(nèi)膽管炎、進(jìn)行性膽汁性肝硬變，部分可出現(xiàn)膽汁性腹膜炎及急慢性胰腺炎。臨床表現(xiàn)為嬰兒期膽汁淤積性黃疸、進(jìn)行性

9、肝功能損害和青年期后出Alagille綜合征為常染色體顯性遺傳病，由20號染色體斷臂Jaggedl基因突變引起，1969年由Alagille首次報道。該病可累及多個臟器，肝臟病變最常見，表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥。具有下列三項或三項以上者方可診斷為本病 1.肝內(nèi)膽管發(fā)育不全。 2.周圍肺動脈狹窄。 3.典型的面部特征（前額突、眼窩陷、尖下頜、鞍形鼻）。 4.脊柱前弓分裂(蝶狀椎骨)。 5.直系親屬中有一人以上患Alagille綜合征。 肝穿刺提示肝內(nèi)小葉間膽管減少基本可以確診。無特殊療法，消膽胺或中藥治療膽汁淤積。Alagille綜合征為常染色體顯性遺傳病，由20號染色體斷先天性肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥

10、又稱Caroli病，多見于兒童及青年主要侵犯肝內(nèi)中小膽道，使其擴(kuò)張，擴(kuò)張的膽道與其他膽道相通，外形如串珠，常局限于肝臟左葉，很少在嬰兒期發(fā)病。Caroli綜合征:膽管擴(kuò)張范圍廣且伴有先天性門靜脈周圍纖維化。臨床表現(xiàn)為肝大、多囊腎或高血壓，黃疸和肝功能異常不常見。經(jīng)靜脈肝膽造影可確診。先天性肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥又稱Caroli病，多見于兒童及青年新生兒硬化性膽管炎兒童硬化性膽管炎的一種。新生兒期可出現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積，3-6月黃疸可自行消退。肝組織活檢，典型改變?yōu)閲@著小葉間小膽管的同心性水腫和纖維化(圓蔥皮樣改變)，僅有5有典型病理改變內(nèi)科治療，手術(shù)不佳新生兒硬化性膽管炎兒童硬化性膽管炎的一種。新生

11、兒期可出現(xiàn)肝內(nèi)混合性膽汁淤積(一)感染與中毒 1病毒感染(CMV RV HSV) 2弓形蟲感染 3敗血癥及局部感染 4早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積混合性膽汁淤積(一)感染與中毒混合性膽汁淤積(二)遺傳代謝缺陷病 1半乳糖血癥 2遺傳性果糖不耐受癥 3遺傳性酪氨酸血癥型 4 citrin缺陷癥導(dǎo)致的新生兒膽汁淤積癥(NICCD) 51 -抗胰蛋白酶缺乏癥 6囊性纖維病混合性膽汁淤積(二)遺傳代謝缺陷病病毒感染1 CMV感染 該病毒具有親肝性經(jīng)血流到達(dá)肝臟，引起肝細(xì)胞和膽管炎癥。早期提倡及時抗病毒治療3 ，近年國外文獻(xiàn)指出，CMV診斷及治療需謹(jǐn)慎，CMV感染只是主要病因之一4 。2 RV感染 先

12、天性感染可致胎兒宮內(nèi)生長遲緩、生后貧血、血小板減少癥等，感染后疾病可自限性或進(jìn)展為肝硬化。 3 Ozkan TB et al ,BMC Gastroenterol,2007,7:9-13 4 Bouyahia O et al. Tunis Med, ,86(2):128-135病毒感染1 CMV感染 該病毒具有親肝性經(jīng)血流到達(dá)肝臟，引起病毒感染3單純皰疹病毒感染 新生兒中，這種病毒易導(dǎo)致重癥多系統(tǒng)功能損害，引起腦炎、重癥肝炎或肝功能衰竭。2型病毒經(jīng)產(chǎn)道感染較為常見。病毒感染3單純皰疹病毒感染 新生兒中，這種病毒易導(dǎo)致重癥多系弓形蟲感染孕晚期感染比早中期容易引起胎兒感染，存活病例多為隱性感染，該

13、病逐漸表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼的病變，部分患兒可引起新生兒膽汁淤積性肝炎?？筛鶕?jù)血清弓形蟲IgM抗體陽性或體液中檢測到弓形蟲(包括其抗原或DNA陽性)診斷。弓形蟲感染孕晚期感染比早中期容易引起胎兒感染，存活病例多為隱敗血癥及局部感染細(xì)菌和(或)產(chǎn)物的直接作用和肝膽系統(tǒng)對感染產(chǎn)生的免疫應(yīng)答均影響肝膽系統(tǒng)對膽汁的排泄。敗血癥及局部感染細(xì)菌和(或)產(chǎn)物的直接作用和肝膽系統(tǒng)對感染產(chǎn)早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(PNAC)因長期缺乏胃腸道刺激，胃腸道激素水平降低，膽囊收縮力下降，易導(dǎo)致膽汁淤積。胃腸道外營養(yǎng)液營養(yǎng)成分失衡也是一個重要因素，大多數(shù)患兒停止胃腸道外營養(yǎng)后癥狀緩解，部分可進(jìn)行性價值，導(dǎo)致肝功能

14、衰竭而死亡。早產(chǎn)兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(PNAC)因長期缺乏胃腸道刺半乳糖血癥為染色體隱性遺傳病，以半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺乏最常見，且病情嚴(yán)重。典型病例在生后數(shù)周及出現(xiàn)慢性肝細(xì)胞脂肪變性和膽汁淤積，隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)，早期 診斷可依賴新生兒篩查Beutler實驗或Paigen實驗，紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏可確診該病。半乳糖血癥為染色體隱性遺傳病，以半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶遺傳性果糖不耐受癥由于果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致，出現(xiàn)低血糖癥，持續(xù)果糖飲食可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、脂肪浸潤、膽小管增生甚至肝硬化。人工喂養(yǎng)兒常在2-3天內(nèi)出現(xiàn)嘔吐、休克及出血傾向等肝功能衰竭癥狀，母乳喂養(yǎng)兒

15、大多在嬰幼兒添加含蔗糖輔食后出現(xiàn)。遺傳性果糖不耐受癥由于果糖二磷酸醛縮酶缺陷所致，出現(xiàn)低血糖癥遺傳性酪氨酸血癥型該病是常染色體遺傳病，由延胡索酰-2-乙酰乙酸水解酶缺陷使酪氨酸及代謝產(chǎn)物蓄積引起。生后很快出現(xiàn)爆發(fā)性肝功能衰竭或慢性肝病伴或不伴周期性急性發(fā)作，嚴(yán)重時可致死。遺傳性酪氨酸血癥型該病是常染色體遺傳病，由延胡索酰-2-乙citrin缺陷癥導(dǎo)致的新生兒膽汁淤積癥(NICCD)為編碼citrin蛋白的基因發(fā)生突變所致，表現(xiàn)為新生兒或嬰兒期內(nèi)起病的肝內(nèi)膽汁淤積癥、脂肪肝、高瓜氨酸血癥、高酪氨酸血癥、半乳糖血癥等。多數(shù)患兒可自行緩解或飲食治療后緩解，也有的發(fā)展為肝衰和需要早期肝移植。最終確診靠基因檢測，早期行串聯(lián)質(zhì)譜分析具有重要意義。citrin缺陷癥導(dǎo)致的新生兒膽汁淤積癥(NICCD)為編碼1 -抗胰蛋白酶缺乏癥為編碼該酶的常染色體基因突變所致。臨床表現(xiàn)為嬰兒期膽汁淤積性黃疸、進(jìn)行性肝功能損害和青年期后出現(xiàn)肺氣腫。該病發(fā)生率低，北美和歐洲為1/1600-1/2000,中國至今未見報道。僅小部分患兒發(fā)生肝臟受損，其中85-9