1、強化降脂治療研究的進(jìn)展強化降脂治療研究的進(jìn)展 冠心病是一種慢性進(jìn)展性的心血管疾病，而冠狀動脈粥樣硬化占冠心病的 95-99。動脈粥樣硬化緩慢發(fā)展直至產(chǎn)生管腔的狹窄，引起相應(yīng)的臨床癥狀需要很長的時間。動脈粥樣硬化發(fā)生的原因和機制尚且不是非常清楚。目前主要有三種學(xué)說，脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說，近些年，隨著一些炎癥因子的檢測出來，提出動脈硬化是一種慢性炎癥過程。血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）升高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的必備條件。各國在調(diào)脂治療的指南中均明確表示：為防治冠心病，調(diào)脂治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C水平。當(dāng)血漿LDL-C1.9 mmolL（75 mgd1）

2、時，動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止，積極降低LDL-C能顯著減少冠心病的致殘率和病死率。因此，降低LDL-C是目前冠心病防治中的首要目標(biāo)。2強化降脂治療研究的進(jìn)展 冠心病是一種慢性進(jìn)展性的心血管疾病，而冠狀動脈粥樣硬化占冠 長久以來，藥物治療是動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)或者消退是心血管臨床疾病研究的熱點。藥物降脂治療主要有他汀類、膽酸多價螯合劑即樹脂類、纖維酸衍生物即貝特類、煙酸類及膽固醇吸收抑制劑五大類，它們都有降低LDL-C的功用，只是強度有大有小，以他汀類最強。選擇一種藥物或者聯(lián)合用藥取決于藥物的作用機制、患者本身的血脂水平、心血管危險因素、治療目標(biāo)值和禁忌癥，藥物選擇也受到使用調(diào)脂藥物后降低

3、心血管事件的臨床研究結(jié)果的影響。近些年來，指南推薦降低 LDL-C是否越低越好，LDL-C水平應(yīng)該控制在多少，是否通過加大他汀類劑量來降低 LDL-C，近些年來，國內(nèi)外的專家們?nèi)杂袪幾h。下面匯總一下近十余年來，強化降脂治療方面的研究進(jìn)展。3強化降脂治療研究的進(jìn)展 長久以來，藥物治療是動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)或者消退是心血管臨1. 他汀類藥物大型研究回顧4強化降脂治療研究的進(jìn)展1. 他汀類藥物大型研究回顧4強化降脂治療研究的進(jìn)展1.1 HPS心臟保護(hù)研究（ Heart Protection Study , 簡稱HPS研究），在1994年7 月-1997年5月納入20 ,536 名40歲一80歲患有冠

4、心病或其他動脈疾病、糖尿病的患者， 隨機分入辛伐他?。?40mg/d）和安慰劑組，隨訪5年。其中基線LDL-C低于2.98 mmolL（115 mgd1，平均104）的患者經(jīng)辛伐他汀治療LDL-C降至1.86 mmolL（72 mgd1），冠心病危險性降低21。HPS最重要的發(fā)現(xiàn)在于，降脂治療適用于各種基礎(chǔ)水平的LDL-C，不論LDL-C116mg/dl和116-135mg/dl，還是135mg/dl，血管事件可分別降低21、26和20。有發(fā)生主要血管事件（包括伴有DM、HTN、PVD或腦血管疾?。┪ｋU的人群，不管其LDL-C基礎(chǔ)水平如何，均可受益于他汀類治療，該研究有助于我們把治療策略從治療

5、高LDL-C血癥轉(zhuǎn)向油CVD 高危險的人群。2011年11月23日柳葉刀再次公布HPS延長隨訪結(jié)果，在應(yīng)用辛伐他汀降低LDL膽固醇5年內(nèi)觀察到的對血管合并癥和死亡的預(yù)防作用，在治療結(jié)束后又持續(xù)存在了近6年，而且隨訪期間也未觀察到新的安全性問題，所以醫(yī)生們不用擔(dān)心長期應(yīng)用他汀藥物降低LDL膽固醇的安全性。5強化降脂治療研究的進(jìn)展1.1 HPS心臟保護(hù)研究（ Heart Protecti 1.2 REVERSAL2003年11月，美國AHA年會上公布了REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVERSA

6、L強化降脂逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化）的研究報告。這項研究是全球首個對最主要降脂藥物的直接比較研究，是首個劑量相關(guān)研究。該研究是比較中等劑量和強化高劑量他汀類治療減慢用血管內(nèi)超聲（IVUS）評價的冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展。同時。它也是第一次將血管內(nèi)超聲檢查引人大規(guī)模前瞻性降脂藥藥效的研究。6強化降脂治療研究的進(jìn)展 1.2 REVERSAL2003年11月，美國AHA年會上 REVERSAL研究為隨機、雙盲、平行組的臨床試驗，502例經(jīng)血管造影證實的CHD患者隨機接受40mg/d普伐他汀和80mg/d阿托伐他汀治療18個月，主要終點通過冠狀動脈血管內(nèi)超聲（IVUS）定量評估整個冠狀動脈斑塊總體積（tot

7、al plaque volume, TPV）在干預(yù)前后的18個月的變化百分率結(jié)果顯示，阿托伐他汀組和普伐他汀組的LDL-C分別下降46 和25 （P0.0001）；達(dá)標(biāo)率（100 mg/dl）分別為97 和67；與基線比，普伐他汀組的TPV增加2.7（P=0.001），而阿托伐他汀組TPV減少0.4（P=0.98），阿托伐他汀組TPV變化與普伐他汀組有顯著差別（P=0.024）。與動脈粥樣硬化進(jìn)展速率相關(guān)的LDL-C、hsCRP、ApoB100和HDL-C水平，也相應(yīng)發(fā)生改變。7強化降脂治療研究的進(jìn)展 REVERSAL研究為隨機、雙盲、平行組的臨床試驗，502上述結(jié)果表明阿托伐他汀對動脈粥樣硬

8、化病灶進(jìn)展有顯著延緩和逆轉(zhuǎn)作用，強化他汀治療終止了冠狀動脈斑塊的進(jìn)展， 而用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀治療的研究僅顯示斑塊的進(jìn)展延緩。盡管該研究采用替代結(jié)果，缺乏硬性臨床終點，但REVERSAL研究提供了支持強化他汀類治療減慢高危人群CHD進(jìn)展的生化和病理生理數(shù)據(jù)。8強化降脂治療研究的進(jìn)展上述結(jié)果表明阿托伐他汀對動脈粥樣硬化病灶進(jìn)展有顯著延緩和逆轉(zhuǎn) 那么阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機制是由于血脂水平的降低還是其他的作用機制，多項阿托伐他汀研究顯示，在血脂水平?jīng)]有明顯降低的時候，血管內(nèi)皮功能已經(jīng)開始恢復(fù)，這說明他汀類藥物有降脂之外的益處，比如誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖，主要是通過PI-3K旁路調(diào)節(jié)多個細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，從而抑

9、制內(nèi)皮細(xì)胞衰老，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強內(nèi)皮祖細(xì)胞的粘附和遷移活性，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，通過旁路途徑增加 PPAR表達(dá)，促進(jìn)膽固醇外流，使膽固醇向巨噬細(xì)胞外的輸出增多，泡沫細(xì)胞生成減少。9強化降脂治療研究的進(jìn)展 那么阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機制是由于血脂水平的降低還是其他的 1.3 PROVE-IT 2004年3月，美國ACC年會上公布了PROVE-IT（在急性冠脈綜合征患者中進(jìn)行強化與中等劑量他汀類藥物治療比較），該項研究為前瞻性雙盲隨機試驗，首次對比了兩種不同劑量他汀類藥物對心血管預(yù)后終點的影響。該研究入選了4162例10d內(nèi)因ACS而住院的患者，隨機予以普伐他汀40mg/d（標(biāo)準(zhǔn)治療）及阿托伐他汀80m

10、g /d（強化治療）。結(jié)果顯示阿托伐他汀80mg/d強化降脂明顯優(yōu)于普伐他汀 40mg/d，能將LDL-C平均水平降至62mg/dl，而普伐他汀只降低LDL-C至95mg/dl，終點事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩(wěn)定心絞痛需再次住院或需行PCI治療）發(fā)生率為22.4，能使終點事件相對降低16（p=0.05）；并且，其優(yōu)勢從試驗開始30天起就顯示出來并保持到終點。10強化降脂治療研究的進(jìn)展 1.3 PROVE-IT 2004年3月，美國ACC年會上阿托伐他汀強化降脂可在30天時如此之早開始獲益是出人意料的，而且LDL-C水平降至了62mg/dl，明顯低于AVERT、MIRACLE和 REVE

11、RSAL試驗，未見腦出血、癌癥增多。之前的研究認(rèn)為CHD患者經(jīng)中等強度他汀類藥物治療降LDL-C至靶目標(biāo)值100mg/dl已經(jīng)足夠，但是此項研究提示強化他汀治療，降LDL-C降至70mg/dl以下，能對ACS患者提供更大的保護(hù)。11強化降脂治療研究的進(jìn)展阿托伐他汀強化降脂可在30天時如此之早開始獲益是出人意料的， REVERSAL試驗結(jié)果表明，隨訪18個月，普伐他汀40mg/d組仍可見斑塊的進(jìn)展，但阿托伐他?。?0mg/d）強化降脂組中止了斑塊進(jìn)展，兩組差別顯著。REVERSAL證實強化降脂阻止動脈粥樣硬化疾病的生物學(xué)進(jìn)展，而RROVE-IT進(jìn)一步提供了強化降脂對預(yù)后硬終點的改善，從而獲得了阿

12、托伐他汀干預(yù)冠心病的全面證據(jù)。遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，對于ACS的高危患者不但要選用有效藥物，同時要選擇充分劑量，實現(xiàn)雙有效有效藥物+有效劑量。12強化降脂治療研究的進(jìn)展 REVERSAL試驗結(jié)果表明，隨訪18個月，普伐他汀40m 1.4 TNT2004年3月，美國ACC年會上公布了TNT（intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease）研究結(jié)果，旨在明確LDL-C降至100mg/dl以下是否可提供額外的益處。該研究中，10001例LDL- C130mg/dl的CHD患者，隨機接

13、受10mg/d或先80mg/d阿托伐他汀治療達(dá)標(biāo)后再維持 10mg/d。隨訪4.9年，結(jié)果顯示：LDL-C平均水平，阿托伐他汀80mg/d組降到77mg /dl,10mg/d組降到101mg/dl。前者的心血管事件的相對危險較后者減少22（p0.001），冠心病死亡兩組未見統(tǒng)計學(xué)差異。13強化降脂治療研究的進(jìn)展 1.4 TNT2004年3月，美國ACC年會上公布了TNT阿托伐他汀80mg/d組非血管事件死亡人數(shù)多于阿托伐他汀40mg/d組，使總死亡發(fā)生率在兩組間也未見統(tǒng)計學(xué)差異。安全性方面，不管是與治療相關(guān)的不良事件還是由此導(dǎo)致試驗終止的比例，阿托伐他汀80mg/d組明顯比阿托伐他汀40mg/

14、d組多。研究表明穩(wěn)定性CHD患者LDL-C降至 100mg/dl以下仍可獲益，對此項研究結(jié)果，專家們發(fā)表不同的評論，有的人認(rèn)為高劑量強化降脂使LDL-C降的越低越好，但是也有人對此表示質(zhì)疑，強化降脂治療仍需更多的證據(jù)。14強化降脂治療研究的進(jìn)展阿托伐他汀80mg/d組非血管事件死亡人數(shù)多于阿托伐他汀401.5 ASTEROID2006年美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）大會上，血管內(nèi)超聲評價瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化負(fù)荷作用研究（A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Cor

15、onary Atheroma Burden, ASTEROID） 結(jié)果的公布，該研究納入了507例需要進(jìn)行冠狀動脈造影的患者，其冠脈血管中至少有一處管腔狹窄達(dá)20或以上，并且未行血管成形術(shù)。受試者接受瑞舒伐他汀40mg/天治療24個月，在基線及治療24月分別行IVUS評價。其中349例受試者有可用于評價的系列IVUS測定結(jié)果。15強化降脂治療研究的進(jìn)展1.5 ASTEROID2006年美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）在研究期間，平均的基線LDL-C水平降低了53（從130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15（從43.1 mg/dl升高到49 mg/dl），兩者P值均

16、小于0.001。主要療效參數(shù)（動脈粥樣斑塊積變化百分比）的中位值降低了0.79（與基線值相比P0.001），64患者顯示動脈粥樣硬化斑塊有消退。對于基線時大多數(shù)病變達(dá)10mm節(jié)段患者的主要療效參數(shù)（總動脈粥樣斑塊積的變化）顯示中位值下降了9.1（與基線值相比P0.001），78患者顯示出其動脈粥樣硬化斑塊有消退。次要療效參數(shù)（正?；目倓用}粥樣斑塊體積的變化）在經(jīng)瑞舒伐他汀強化治療后其中位值降低了6.8（與基線值相比 P70 mgdL的患者斑塊無顯著變化。17強化降脂治療研究的進(jìn)展ASTEROID研究是首個為強化他汀類治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動脈脂質(zhì)1.6 SATURN 2011年11月15日的美國心臟

17、學(xué)會（AHA）年會上報告并同時在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上線刊發(fā)為期2年的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的頭對頭研究的結(jié)果，即“應(yīng)用血管內(nèi)超聲（IVUS）評估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在冠狀動脈粥樣硬化中的療效比較研究（SATURN，Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin）”。ASTEROID實驗后，有的專家提出，斑塊逆轉(zhuǎn)既與LDL-C下降有關(guān)，也與HDL-C升高相關(guān)。我們迫切想進(jìn)一步了解由他汀治療引起的HDL-C升高在斑塊成功逆轉(zhuǎn)中的價值，這是SATURN

18、研究設(shè)計的初衷。18強化降脂治療研究的進(jìn)展1.6 SATURN 2011年11月15日的美國心臟學(xué)會（ SATURN試驗是一項為期104周的隨機、雙盲、平行分組的多中心IIIb期研究，旨在運用IVUS檢測，對比瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d對有冠脈造影適應(yīng)證的高膽固醇血癥患者的動脈粥樣硬化負(fù)荷的影響，進(jìn)一步闡明不同他汀對斑塊影響的療效差異及其機制。IVUS檢測評價病變冠脈病變的指標(biāo)有粥樣斑塊體積百分比（percent atheroma volume,PAV）和斑塊總體積（total atheroma volume,TAV），這兩項可用于評判斑塊的變化或消退，PAV精確性更高

19、，TAV敏感性更高。REVERSAL研究以TAV作為主要有效終點，PAV為次要有效終點；SATURN 研究以PAV 為主要有效終點，TAV為次要有效終點。19強化降脂治療研究的進(jìn)展 SATURN試驗是一項為期104周的隨機、雙盲、平行分組的 該研究入選了215 個中心1385 例冠狀動脈造影（“靶血管”選擇冠脈造影狹窄2050）證實的冠心病患者，隨機分為瑞舒伐他組（ 40mg/d） 或阿托伐他汀組（80mg/d） 治療24個月。主要終點是單支冠狀動脈40mm節(jié)段內(nèi)以IVUS評估的斑塊體積百組分比（PAV） 的變化。次要觀察指標(biāo)包括斑塊總體積（TAV） 變化、血脂和生化檢測，以及24 個月治療期

20、間的安全性和耐受性。20強化降脂治療研究的進(jìn)展 該研究入選了215 個中心1385 例冠狀動脈造影（“靶血 SATURN研究顯示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d均可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊，而瑞舒伐他汀較阿托伐他汀可更大幅度減小斑塊體積百分比（PAV），但未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異（-1.22對-0.99，P=0.17）。在降低斑塊總體積（TAV）方面，瑞舒伐他汀顯著優(yōu)于阿托伐他?。?6.39 mm3對-4.42 mm3，P=0.01）。此外，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀40mg/d較阿托伐他汀80mg/d能更顯著地降低LDL-C水平，分別降至62.6 mg/dl和70.2 mg/dl（P0.01）。而瑞舒伐

21、他汀組HDL-C水平顯著高于阿托伐他汀組，分別為50.4 mg/dl和48.6 mg/dl（P=0.01）。 ATV在兩個研究中調(diào)脂作用表現(xiàn)不一致。REVERSAL研究中應(yīng)用ATV 80mg/d治療18個月，LDL-C降至2.04mmol/L，HDL-C僅升高2.9，與基線對比，主要有效終點TAV中位數(shù)降低0.4（P=0.98），證明ATV阻止冠狀動脈斑塊進(jìn)展。在SATURN 研究中ATV 使LDL-C降至1.82mmol/L、HDL-C升高8.7、Apo A1升高9.1，展現(xiàn)出冠狀動脈斑塊的消退。21強化降脂治療研究的進(jìn)展 SATURN研究顯示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀8SATUR

22、N研究說明兩個問題：第一，他汀可逆轉(zhuǎn)斑塊，LDL-C的下降在斑塊逆轉(zhuǎn)中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，獲益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀組分別由基線時45.3 mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和 48.6 mg/dl，雖然兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異，但是這種絕對值差異較小，在臨床上并無實際意義。因此，HDL-C的差異不能解釋斑塊逆轉(zhuǎn)在兩組的差異，但也不除外可能反映了更多的功能性HDL-C促使病變更大程度地逆轉(zhuǎn)，需要做更多研究以更好地理解這些發(fā)現(xiàn)。22強化降脂治療研究的進(jìn)展SATURN研究說明兩個問題：第一，他汀可逆轉(zhuǎn)斑塊，LDL- 2.升高HDL

23、-C的作用與血管風(fēng)險的影響23強化降脂治療研究的進(jìn)展 2.升高HDL-C的作用與血管風(fēng)險的影響23強化降脂治療研強化降脂治療研究的進(jìn)展培訓(xùn)課件 目前關(guān)于這方面的研究還比較缺乏。在降低膽固醇對動脈生物學(xué)影響的調(diào)查2（ARBITER-2）中，旨在明確在他汀類治療的基礎(chǔ)上加上升高HDL-C藥物（煙酸）是否可以延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展，入選了167例患CHD，低HDL-C的患者（45mg/dl，平均 40mg/dl），在接受他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)后予以安慰劑和煙酸治療，一級終點為頸動脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）的變化，隨訪1年，結(jié)果安慰劑對照組CIMT顯著增加，而煙酸組無明顯改變，盡管兩組CIMT進(jìn)展未達(dá)統(tǒng)

24、計學(xué)差異（P=0.08），煙酸顯著降低無胰島素抵抗患者CIMT進(jìn)展的速度（P=0.026）。說明他汀類加上煙酸治療科研究 HDL-C低的CHD患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展。25強化降脂治療研究的進(jìn)展 目前關(guān)于這方面的研究還比較缺乏。在降低膽固醇對動脈生物學(xué)影 他汀類加上貝特類治療糖尿病的益處在 ACCORD的研究中進(jìn)行了評價。ACCORD血脂研究結(jié)果印證了“致動脈粥樣硬化性血脂異常（高TG與低HDL-C）”能引發(fā)剩留血管風(fēng)險。盡管受試患者中位LDL-C水平已降至80 mg/dl，致動脈粥樣硬化性血脂異?；颊弑炔痪哂兄聞用}粥樣硬化性血脂異常患者的大血管事件發(fā)生風(fēng)險高達(dá)70。非諾貝特聯(lián)合治療使致動脈粥樣

25、硬化血脂異常引發(fā)的大血管風(fēng)險顯著下降。與單用他汀類藥物相比，非諾貝特聯(lián)合治療降低2 型糖尿病伴致動脈粥樣硬化血脂異?；颊咧饕难苁录L(fēng)險達(dá)31 。高TG 與低 HDL-C 均為獨立于LDL-C的心血管事件預(yù)測因子。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，僅關(guān)注LDL-C 水平并不能減少與低HDL-C和高TG密切相關(guān)的心血管剩留風(fēng)險。即使水平達(dá)標(biāo)，患者仍可能存在發(fā)生嚴(yán)重大血管事件的高剩留風(fēng)險。26強化降脂治療研究的進(jìn)展 他汀類加上貝特類治療糖尿病的益處在 ACCORD的研究中進(jìn) 3.血脂異常的治療指南27強化降脂治療研究的進(jìn)展 3.血脂異常的治療指南27強化降脂治療研究的進(jìn)展 美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次

26、報告（NCEP ATP III）2004年新的報告相比2001年，主要修改的意見為：高?；颊叩腖DL-C靶目標(biāo)值為100mg/dl，但當(dāng)極高危時，選擇性治療目標(biāo)為LDL-C70mg/dl，這是基于5項大規(guī)模臨床研究的合理策略，選擇性目標(biāo)也擴展到基線LDL-C已低于10mg/dl的極高?；颊摺５?dāng)高?；颊呔哂懈吒视腿セ虻虷DL-C時，應(yīng)考慮與降LDL藥物（他?。┞?lián)合使用貝特或煙酸類藥物。常規(guī)劑量他汀類不能將LDL-C降脂合適范圍內(nèi)，可考慮加大劑量或者聯(lián)合治療（如聯(lián)合依折麥布）以達(dá)標(biāo)。對高危患者伴有高TG或低HDL-C可加服貝特類或煙酸。2011年6月歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)

27、會（EAS）在歐洲心臟雜志發(fā)布的血脂異常管理指南提出了更嚴(yán)格的血脂管理目標(biāo)，建議極高危人群70mg/dl或從基線下降50，高危人群100mg /dl，而中危患者則115mg/dl，并將LDL-C70mg/dl的證據(jù)級別定為A（處方他汀至最大推薦劑量，或用至患者可耐受的最大劑量以使血脂達(dá)標(biāo)）。28強化降脂治療研究的進(jìn)展 美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告（NCEP AT 4.LDL-C水平的目標(biāo)值29強化降脂治療研究的進(jìn)展 4.LDL-C水平的目標(biāo)值29強化降脂治療研究的進(jìn)展 對于心血管高?；颊撸∈强箘用}粥樣硬化的基礎(chǔ)用藥，那么LDL-C降得太低是否安全，患者是否能耐受，目前，研究發(fā)

28、現(xiàn)，LDL-C低至25-60mg/dl則可滿足生理需要，而當(dāng)LDL-C80mg/dl，動物一般不發(fā)生動脈粥樣硬化，新生兒的LDL-C 僅為30mg/dl，提示極低的LDL-C是安全的，在家族性低B脂蛋白血癥者，整個生命期間的LDL-C都是非常低的，但是卻能長壽，所以，人類對于低LDL-C水平耐受良好，而且極低LDL-C濃度患者應(yīng)用他汀仍然可改善生存率。在2008年的美國心臟病學(xué)會和美國糖尿病學(xué)會在對高危人群的血脂管理共識中，指出在理論上，所有人都應(yīng)該講LDL-C維持在1.3mmol/L（50mg/dl）的“新生兒”水平，以防止動脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似的水平上。30強化降脂治療研

29、究的進(jìn)展 對于心血管高危患者，他汀是抗動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)用藥，那么L 雖然極低的LDL-C患者也許能耐受，但是在實際的臨床工作中，即使使用所有的他汀類藥物最大的藥物劑量，仍然很難將LDL-C水平降至70 mg/dl以下。 ALLIANCE研究中，80 mg/dl 阿托伐他汀也僅僅降低了35的LDL-C，達(dá)到 95mg/dl。在LDL-C降低至100 mg/dl以下時，需要更多地考慮HDL-C的升高。在過去的幾項大型研究中，他汀治療顯著降低LDL-C，同時升高HDL-C和Apo-A1，才能觀察到冠脈粥樣硬化斑塊的消退。Framingham研究證實HDL-C水平越高，發(fā)生冠心病的風(fēng)險越低。VA-H

30、IT研究發(fā)現(xiàn)HDL-C每增加5 mg/dl，冠心病風(fēng)險顯著降低。在這種情況下，即使LDL-C增加25 mg/dl，冠心病的風(fēng)險也沒有顯著增加。31強化降脂治療研究的進(jìn)展 雖然極低的LDL-C患者也許能耐受，但是在實際的臨炎癥與冠心病炎癥在冠心病的發(fā)病中也是非常重要的一個因素，CRP升高的病人心血管事件的復(fù)發(fā)顯著增加。應(yīng)重視炎癥在冠心病發(fā)病中的作用。進(jìn)一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C 達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上（40 mg/dl），并加強對炎癥的控制。32強化降脂治療研究的進(jìn)展炎癥與冠心病炎癥在冠心病的發(fā)病中也是非常重要的一個因素，CR 5.他汀類藥物的安全性問題33強化降脂治療研究的進(jìn)展 5.他汀類藥物的安全性問題33強化降脂治療研究的進(jìn)展 我們在臨床工作中，在積極降脂的同時，最擔(dān)心的莫過于他汀類藥物的不良反應(yīng)問題。HPS研究中，辛伐他汀和安慰劑因任何不良事件而中止研究的病人數(shù)是相似的。但眾所周知，西立伐他汀退出市場事件即為藥物的不良反應(yīng)。在PROVE-IT 研究中，盡管該研究的其中一條排除標(biāo)準(zhǔn)是入選前1個月內(nèi)服用過能抑制CYP450 34A的藥物或今后有可能服用此類藥物的病人，服用阿托伐他汀的強化降脂治療的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的問題不容忽視。34強化降脂治療研究的進(jìn)展 我們在臨床工作中，在積極降脂的同時，最擔(dān)