1、硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥A-DINNERDiabeticopathies Atheroscleropathy Diabetic cardiomyopathy/dermopathy Intimopathy/isletopathy Nephropathy Neuropathy Endotheliopathy Retinopathy 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥2A-DINNERDiabeticopathies Athe糖尿病治療達標的概念糖代謝相關指標血糖糖化血紅蛋白糖化血漿白蛋白2 . 并發(fā)癥相關指標急性并發(fā)癥慢性并發(fā)癥3. 合并癥相關指標 1）

2、六高 2）肝膽 3）感染瞄準點拉直線擺平面硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥3糖尿病治療達標的概念糖代謝相關指標瞄準點拉直線擺平面硫辛酸和氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路己糖胺通路活性AGE 形成多元醇通路活性視網(wǎng)膜病變腎臟病變血管病變白內(nèi)障神經(jīng)病變高血糖糖尿病晚期并發(fā)癥氧化應激放大PKC 激活氧化應激Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥4氧化應激是糖尿病并發(fā)癥的共同通路己糖胺通路活性AGE 形成氧化應激是糖尿病微血管并發(fā)癥的致病機理Drugs of the Future. 2006;31:503-511

3、 PKC 血管內(nèi)皮細胞生長因子內(nèi)皮型NO合酶內(nèi)皮素-1血管緊張素II轉(zhuǎn)化生長因子膠原纖維粘連蛋白NADPHROSNa+/K+ ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生腎小球高濾過軸突變性和脫髓鞘 眼病 腎 病 神經(jīng)病變視網(wǎng)膜病變黃斑水腫、失明腎功能衰竭足病：潰瘍/截肢、心源性猝死高血糖，F(xiàn)FA 氧化應激硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥5氧化應激是糖尿病微血管并發(fā)癥的致病機理PKC 血管內(nèi)皮細高血糖通過氧化應激導致慢性并發(fā)癥硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥6高血糖通過氧化應激導致慢性并發(fā)癥硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性Association of free radicals, oxidative

4、stress and disease硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥7Association of free radicals, ROS inflicts damage directly upon cellular macromolecules, ultimately leading to complications of diabetes硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥8ROS inflicts damage directly uOxidative stress leads to complications of diabetes硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥9Oxidative s

5、tress leads to compPotential areas of impact of oxidative stress in diabetes and the pre-diabetic stateEvans JL, Goldfine ID: -Lipoic acid: a multi-functional antioxidant that improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol Therap 2:401-413, 2000硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥10Pot

6、ential areas of impact of o硝基酪氨酸 (mol/L)r=0.38p0.02血糖 (mmol/l)2型糖尿病患者的氧化應激隨血糖水平升高而增加Ceriello A et al. Circulation 2002;106:1211-8.硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥11硝基酪氨酸 (mol/L)r=0.38血糖 (mmol/l高血糖引起ROS增多的原因葡萄糖的自氧化:高糖環(huán)境下的內(nèi)皮細胞，可通過PKC依賴的NADPH氧化酶的激活來刺激ROS的產(chǎn)生 糖基化及晚期糖基化終產(chǎn)物的形成:AGE可與RAGE相互作用并誘導氧化應激，增加VCAM-1的表達，并增加單核細胞粘附于內(nèi)

7、皮 多元醇途徑硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥12高血糖引起ROS增多的原因葡萄糖的自氧化:高糖環(huán)境下的內(nèi)皮細ROS增多的病理生理意義 血管內(nèi)皮細胞受損 ：ROS可釋放到細胞外，失活NO而損傷內(nèi)皮功能血管平滑肌受損 ：平滑肌細胞的生長、增殖、移行及肥大 AGE與NFB ： 它激活那些與炎性過程有關的基因轉(zhuǎn)錄，如TNF-、細胞粘附分子1及血管內(nèi)皮生長因子對骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運的作用 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥13ROS增多的病理生理意義 血管內(nèi)皮細胞受損 ：ROS可釋放到Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of lat

8、e diabetic complications硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥14Oxidative stress plays a key rROS損傷的主要靶器官血管內(nèi)皮細胞，血管平滑肌細胞等內(nèi)皮功能異常是動脈粥樣硬化的第一道防線，糖尿病前期和早期既已存在內(nèi)皮功能降低硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥15ROS損傷的主要靶器官血管內(nèi)皮細胞，血管平滑肌細胞等硫辛酸和治療并發(fā)癥的新靶點代謝信號通道阻斷劑VitB1衍生物（激活轉(zhuǎn)羥乙醛酶，減少甘油醛和6磷酸果糖的形成，減少AGE和PKC途徑損害；苯磷硫胺可阻斷視網(wǎng)膜病變）PARP抑制劑（可全面阻斷4大代謝途徑）氧自由基清除劑硫辛酸（可全面阻斷4

9、大代謝途徑，可阻斷腎小球系膜基質(zhì)增生）超氧化物歧化酶或催化類似物（可預防糖尿病腎病）硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥16治療并發(fā)癥的新靶點代謝信號通道阻斷劑硫辛酸和糖尿病和其糖尿病氧自由基 ( ROS )O2 （超氧陰離子）HO （羥自由基 ）O1/2 （單線態(tài)氧） H2O2 （過氧化氫）LOO （烷過氧基）抗氧化防御系統(tǒng)超氧化物歧化酶（SOD）過氧化氫酶（CAT）谷胱甘肽過氧化物酶（GST ）Vit EVit CGSH機體的氧化與抗氧化體系硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥17氧自由基 ( ROS )O2 （超氧陰離子）抗氧化防御人體自行制造的抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶（Superoxide

10、 Dismutase, SOD)谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GSHP)過氧化氫酶（Catalase）低分子抗氧化物質(zhì)（Vit C, Vit E, GSH）清除對細胞有毒性作用的自由基生理狀態(tài)下，體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除處于動態(tài)平衡狀態(tài)硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥18人體自行制造的抗氧化物質(zhì)超氧化物歧化酶（Superoxide大約在1951年，在一個測試有機化合物的實驗中發(fā)現(xiàn)硫辛酸在體內(nèi)扮演著強效抗氧化劑的作用 人體內(nèi)的a-硫辛酸可以在肝臟及其他組織內(nèi)合成，之后作為一個多酶系統(tǒng)脫氫酶復合體的天然輔助因子發(fā)揮作用，是人體新陳代謝過程中的輔酶硫辛酸與多種酶

11、合作參與生化反應，尤其是參與線粒體內(nèi)能量的代謝硫辛酸 （Alpha Lipoic Acid）硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥19大約在1951年，在一個測試有機化合物的實驗中發(fā)現(xiàn)硫辛酸在體鏈形結(jié)構(gòu)的一端是半胱氨酸，另一端是羥基酸，賦予硫辛酸雙重的兼容性。在水中的溶解性稍低于VC；在脂中的溶解性稍高于VE硫辛酸的結(jié)構(gòu)與特性硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥20鏈形結(jié)構(gòu)的一端是半胱氨酸，另一端是羥基酸，賦予硫辛酸雙重的兼硫辛酸的藥代動力學-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h肝臟可能是硫辛酸的主要消除器官主要代謝物為4，6-二甲基巰基己酸-硫辛酸主要以其代謝物的形式經(jīng)尿排泄硫辛酸和糖尿病和

12、其糖尿病慢性并發(fā)癥21硫辛酸的藥代動力學-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0硫辛酸：獨特的氧化還原劑氧化-還原態(tài)可逆變化當硫辛酸遇到一個自由基，連接硫原子的鍵就會打開，每個硫原子同一個電子結(jié)合在一起，硫辛酸（ALA）二氫硫辛酸（DHLA）當二氫硫辛酸碰到需要電子的自由基，它就釋放電子重新生成硫-硫鍵，二氫硫辛酸（DHLA）硫辛酸（ALA）- 2 e+ 2 e硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥22硫辛酸：獨特的氧化還原劑氧化-還原態(tài)可逆變化- 2 e+ 硫辛酸清除氧自由基螯合金屬離子減少自由基形成再生其他抗氧化劑保護血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反應性舒張增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復神經(jīng)

13、能量通路糾正神經(jīng)肽類缺陷促進神經(jīng)纖維再生改善神經(jīng)傳導速度氧化應激改善局部微環(huán)境代謝紊亂改善受損神經(jīng)功能硫辛酸糖尿病神經(jīng)病變的病因治療1、Diabetes，2000，49：1006-10152、 國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊，2005,25(4):262-264硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥23硫辛酸清除氧自由基螯合金屬離子再生其他保護血管內(nèi)皮功能增加N硫辛酸的氧化-還原態(tài)對能夠清除多種ROS氧化劑 硫辛酸（ALA）二氫硫辛酸（DHLA）過氧化氫單線態(tài)氧-羥自由基一氧化氮自由基超氧化物自由基-次氯酸過氧亞硝酸氫過氧自由基-硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥24硫辛酸的氧化-還原態(tài)對能夠清除多種ROS

14、氧化劑 硫辛酸（硫辛酸再生體內(nèi)多種抗氧化劑Stephanie D. A-Lipoic Acid and Cardiovascular Disease. J. Nutr. 133:33273330, 2003.硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥25硫辛酸再生體內(nèi)多種抗氧化劑Stephanie D. A-L通過再生循環(huán)功能延長普通抗氧化劑的壽命Vit.CVit.E谷胱甘肽及其他輔酶硫辛酸：獨特的氧化還原劑硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥26通過再生循環(huán)功能延長普通抗氧化劑的壽命硫辛酸：獨特的氧化維生素E維生素E自由基輔酶Q自由基輔酶QVC自由基VCGSSHGSH二氫硫辛酸硫辛酸ROO ROOHN

15、AD(P) +NAD(P)H硫辛酸對抗氧化劑網(wǎng)絡的貢獻硫辛酸能還原氧化型谷胱甘肽，對緩解高血糖引起的多元醇途徑中過度消耗的GSH有再生循環(huán)作用對 Vit.C and Vit.E及其他輔酶再生循環(huán)作用，能延長普通抗氧化劑的壽命自身強大的清除自由基的作用硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥27維生素E維生素E自由基輔酶Q自由基輔酶QVC自由基VCGSS硫辛酸的生理與臨床意義 全能抗氧化劑，細胞內(nèi)外阻斷氧化應激基因保護心臟保護神經(jīng)再生阻止白內(nèi)障形成硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥28硫辛酸的生理與臨床意義 全能抗氧化劑，細胞內(nèi)外阻斷氧化Association of increased oxidati

16、ve stress and mitochondrial dysfunction with aging, diabetes, and coronary artery disease硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥29Association of increased oxidaProtective effect of LA on GSH levels硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥30Protective effect of LA on GSEffect of LA on mitochondria硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥31Effect of LA on mitochondria硫L

17、A的基因保護作用硫辛酸由于是小分子的緣故，可以存在于細胞液中，作為最后的防線雖然硫辛酸并不是有此用途的唯一的氧化還原劑（谷胱甘肽和還原的谷胱甘肽也有此功能），但NF- kappa-B和腫瘤壞死因子都可被硫辛酸阻止掉 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥32LA的基因保護作用硫辛酸由于是小分子的緣故，可以存在于細胞液Protective effect of LA on cells硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥33Protective effect of LA on ceLA的促神經(jīng)再生效應硫辛酸可以提高細胞膜的流動性硫辛酸 可以在短短的3個星期內(nèi)引發(fā)神經(jīng)纖維的生長硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并

18、發(fā)癥34LA的促神經(jīng)再生效應硫辛酸可以提高細胞膜的流動性硫辛酸和糖尿Treatment of Symptomatic Diabetic Polyneuropathy With the Antioxidant a-Lipoic AcidTotal Symptom Score (TSS) for neuropathic symptoms (pain, burning, paresthesias, and numbness) in the feet, and the Neuropathy Impairment Score (NIS)硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥35Treatment of Sy

19、mptomatic DiabeLA對心臟自主神經(jīng)病變的作用 在心臟自主神經(jīng)病變患者中(德國心臟自主神經(jīng)病變研究，DEKAN)，每天口服硫辛酸800mg共4個月可顯著改善心率變異和QT間期校正值 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥36LA對心臟自主神經(jīng)病變的作用 在心臟自主神經(jīng)病變患者中(德LA對心臟的保護作用1960年，多加瑪發(fā)現(xiàn)硫辛酸具有抗動脈粥樣硬化形成的用途，同時活化脂肪分解反應的氧化還原酶1974年，伊凡諾夫報道了硫辛酸在大動脈組織中可以將膽固醇減少45%，提高心臟對氧氣的攝取72%，大動脈148%，肝臟128%對健康者來說可能意義不大，但對類固醇使用者非常有意義 硫辛酸和糖尿病和其糖

20、尿病慢性并發(fā)癥37LA對心臟的保護作用1960年，多加瑪發(fā)現(xiàn)硫辛酸具有抗動脈粥LA阻止白內(nèi)障的形成增加谷胱甘肽，Vit.C和Vit.E在動物晶狀體中的水平細胞學研究表明硫辛酸可以在糖尿病的老鼠晶狀體中阻止白內(nèi)障的形成流行病學研究證實了在飲食中攝入較多抗氧化劑的人白內(nèi)障的發(fā)生率較低硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥38LA阻止白內(nèi)障的形成增加谷胱甘肽，Vit.C和Vit.E在動Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complications硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥39Oxidativ

21、e stress plays a key rProtective effect of LA on MAPK activation硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥40Protective effect of LA on M-硫辛酸對胰島素敏感性的影響硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥41-硫辛酸對胰島素敏感性的影響硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并Direct effect of LA on 2-DG uptake in L6 GLUT4 cells硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥42Direct effect of LA on 2-DG up糖尿病神經(jīng)病變的病因治療國外抗氧化治療：硫辛酸ACE

22、I醛糖還原酶抑制藥物神經(jīng)營養(yǎng)因子：重組人神經(jīng)生長因子蛋白激酶C-抑制劑中國甲鈷胺中藥制劑：葛根素/川穹嗪前列地爾（前列腺素E1）抗氧化治療：硫辛酸硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥43糖尿病神經(jīng)病變的病因治療國外抗氧化治療：硫辛酸中國甲鈷胺硫辛DPN的病因治療藥物Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261異常途徑 藥物 治療目的 RCT狀態(tài)多元醇通路 醛糖還原酶抑制劑 神經(jīng)山梨醇 大多因副反應已從RCT撤除 依帕斯他僅在日本較多銷售氧化應激 硫辛酸 氧自由基 廣泛 RCT有效（研究繼續(xù)） VitE 氧自由基 僅一個RCT有效神經(jīng)缺氧 血管舒張劑 神經(jīng)血

23、流 僅證實在II期臨床有效 （前列腺素類似物， ACEI,ARB, ）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制劑 神經(jīng)血流 III期臨床進行中神經(jīng)營養(yǎng) 神經(jīng)生長因子 神經(jīng)再生 無效 硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥44DPN的病因治療藥物Diabetes Care V31,Su硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥培訓課件Meta分析硫辛酸在癥狀性糖尿病神經(jīng)病變的療效與安全性研究ALADINSYDNEYALADIN IIINATHAN IIDiabet. Med. 21, 114121 (2004)硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥46Meta分析硫辛酸在癥狀性糖尿病神經(jīng)病變的療效與安全性研究研究目的Dia

24、betic Medicine,2004,21:114-121 明確600mg/日硫辛酸靜脈給藥3周在癥狀性糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變患者中的療效和安全性硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥47研究目的Diabetic Medicine,2004,21:硫辛酸較安慰劑使總體癥狀評分TSS改善24%Diabet. Med. 2004;21:114121患者人數(shù)硫辛酸/安慰劑241/23660/60338/16577/81716/5423周時TSS評分的改善比例%:硫辛酸 VS. 安慰劑改善24%足部神經(jīng)癥狀評分（TSS)：疼痛、燒灼感、感覺異常、麻木硫辛酸更好硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥48硫辛酸較安

25、慰劑使總體癥狀評分TSS改善24%Diabet. 硫辛酸較安慰劑顯著改善各項癥狀3周時，與安慰劑相比，硫辛酸更有效地改善各項癥狀，尤其疼痛、燒灼感Diabet. Med. 2004;21:114121硫辛酸更好硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥49硫辛酸較安慰劑顯著改善各項癥狀3周時，與安慰劑相比，硫辛酸更硫辛酸隨療程持續(xù)改善總體神經(jīng)癥狀，幅度逐日增大Diabet. Med. 2004;21:114121 治療第8天始療效顯著硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥50硫辛酸隨療程持續(xù)改善總體神經(jīng)癥狀，幅度逐日增大Diabet.硫辛酸顯著改善神經(jīng)傳導功能腓神經(jīng)遠端潛伏期（ms）- 0.860.353P=0.017Diabetes Care,2003,26:770-776硫辛酸硫辛酸和糖尿病和其糖尿病慢性并發(fā)癥51硫辛酸顯著改善神經(jīng)傳導功能腓神經(jīng)遠端潛伏期（ms）- 0.8硫辛酸顯著改善神經(jīng)功能缺損評分（NIS）匯總數(shù)據(jù)，治療3周NIS降低的相對差異為17.1%，提示硫辛酸治療更好，針對每個研究分析證實中硫辛酸療效均優(yōu)于安慰劑。Diabetic M