1、晚期非小細(xì)胞肺癌重要臨床研究晚期非小細(xì)胞肺癌過去的治療模式 (1990s)Good PSPoor PS單藥化療含鉑雙藥化療一線化療結(jié)束后Clinical (PS)疾病進(jìn)展觀察和等待二線化療或BSC1L1LM2L觀察和等待非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域重要的臨床研究20092010SATURN 1線維持：厄洛替尼 vs 安慰劑2005BR.21厄洛替尼 vs 安慰劑20062008JMDB 1線：CPem vs CGIPASS 1線EGFR突變型：吉非替尼 vs CP2000 化療1E45991線：貝伐+CP 20112012JMEN 1線維持：培美曲塞 vs 安慰劑OPTIMAL 1線EGFR突變型：厄

2、洛替尼 vs CG一線ALK突變型：克唑替尼Paramount 1線維持：培美曲塞JMEI 2-3線：培美曲塞 vs 多西AVEPEAL 1線維持培美曲塞+貝伐一線治療維持治療2-3線治療 NSCLC 一線治療 非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的迅猛趨勢個(gè)體化治療Ding, Nature, 2008EGFR TKIALK TKI肺腺癌中，體細(xì)胞突變對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響，已證實(shí)為腫瘤發(fā)生重要驅(qū)動(dòng)途徑和治療靶點(diǎn)針對基因靶點(diǎn)的靶向藥物已取得驚人療效并迅速成為相應(yīng)類型肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療取材基因檢測應(yīng)用相應(yīng)靶向藥物個(gè)體化治療趨勢增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管形成抵抗凋亡配體: EGF, TGF-a, 等細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞周期進(jìn)程進(jìn)展AT

3、PATPPI3KAktSTATMEKEGFR-TKRAFRASPPTEN促進(jìn)增殖凋亡逃逸永生化TKI抑制EGFR的信號通路mTORERKEGFR TKIIPASS研究設(shè)計(jì)吉非替尼(250 mg / 天)卡鉑 (AUC 5 或6) / 紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周#1:1隨機(jī)入組 *不吸煙：吸煙數(shù)目1顯示吉非替尼組較C/P組緩解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突變無突變IPASS：EGFR 突變陽性與陰性患者的PFSEGFR 突變陽性EGFR突變陰性治療-治療交互檢驗(yàn) p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼

4、事件數(shù), 97 (73.5%)C / P事件數(shù), 111 (86.0%)吉非替尼(n=132)卡鉑/紫杉醇(n=129)ITT人群HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼事件數(shù), 88 (96.7%)C / P事件數(shù), 70 (82.4%)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival患者數(shù) :9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0

5、Probability of progression-free survival吉非替尼(n=91)卡鉑/紫杉醇(n=85)月月 Mok NEJM 2009OPTIMAL: 研究設(shè)計(jì)厄洛替尼 150mg/day未用過化療IIIB/IV 期NSCLCEGFR 突變+ (19 外顯子缺失或21外顯子 L858R 突變) ECOG PS 02(n=165)吉西他濱(1000 mg/m2 d1,8) 卡鉑 (AUC5 d1)q 3 wks, up to 4 cyclesRECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status

6、; HRQoL = health-related quality of life;FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale1:1主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期 (PFS)分層因素突變類型組織學(xué)吸煙狀態(tài)次要終點(diǎn)總生存 (OS), 客觀緩解率, 至疾病進(jìn)展時(shí)間, 緩解期, 安全性,HRQoL (FACT-L, LCSS), 探索性生物標(biāo)記物分析OPTIMAL:腫瘤最佳緩解率Erlotinibn=82n (%)Gem/carbon=72n (%)CR2 (2)0 (0)PR66

7、 (81)26 (36)SD11 (13)33 (46)PD3 (4)12 (17)NE0 (0)1 (1)ORR68 (83)26 (36)p=0.0000DCR79 (96)59 (82)p=0.002OPTIMAL: 生存期 (Aug. 16th) PFS probability1.00.80.60.40.20Erlotinib (n=82)Gem/carbo (n=72)HR=0.16 (0.100.26)Log-rank p0.0001Time (months)0510152025Patients at riskErlotinib 8270512020GC 7226400013.14

8、.61-ys 56.9%1-ys 1.7%OPTIMAL :PFS亞組分析總體既往未治療IV期 IIIB期女性男性65歲1600例，晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的III期研究Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.隨機(jī)分組培美曲塞 (n=862)500 mg/m2 IV 每3周+ 順鉑75 mg/m2 第1天吉西他濱 (n=863)1250 mg/m2 第1、8天 + 順鉑75 mg/m2 第1天隨機(jī)因素ECOG PS 分期 腦轉(zhuǎn)移史 性別病理學(xué)類型(組織學(xué) Vs. 細(xì)胞學(xué))主要終點(diǎn)：OS非劣效OS and PFS整體人群培

9、美曲塞/順鉑的OS和PFS與吉西他濱/順鉑相近培美曲塞/順鉑對非鱗癌患者的療效更佳Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.培美曲塞/順鉑對非鱗癌患者的療效更佳貝伐單抗的作用機(jī)制1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006 6.Escudier, et

10、al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am

11、J Pathol 200215. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009腫瘤血管退化抑制新生血管形成Consistently increased response rates47Continuo

12、us control of tumour growth810Reduction of ascites and effusions2,3,11,1420現(xiàn)存血管通透性正?；惙ブ閱慰沟?III 期臨床研究 E4599主要研究終點(diǎn): OS其他研究終點(diǎn): PFS, ORR, 耐受性等Sandler et al. NEJM 2006*不允許交叉未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性/ IIIb/IV期 非鱗型NSCLC (n=878)CP* 6 (n=444)貝伐珠單抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)PD*PD貝伐珠單抗維持 15 mg/kg q3w*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/min,

13、紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3wECOG 4599: 開放性/多中心/隨機(jī)對照/III期臨床研究 (美國，2001-2005)Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期 (月)總生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個(gè)事件)卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個(gè)事件) E4599：總體人群OS首次延長至超過一年Sandler, et al. NEJM 2006E4599：總體人群ORR顯著提高緩解率提

14、高一倍以上P0.001反應(yīng)率生存期 (月)OS概率1.00.80.60.40.20 0612182430364248Avastin + CP (n=300)CP (n=302)10.314.2OS長達(dá) 14.2 個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá) 31% Sandler, et al. JTO 2008腺癌亞組的 OS 為目前最長貝伐珠單抗化療或培美曲塞聯(lián)合順鉑成為EGFR突變陰性或未知的患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇 總 結(jié) 個(gè)體化治療大勢所趨， NCCN指南強(qiáng)烈推薦厄洛替尼是EGFR 突變陽性患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，克唑替尼是ALK突變陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療對EGFR突變陰性或未知患者的一線治療，化療仍是首選培美曲塞具有高

15、效低毒的特點(diǎn)，成為新一代的化療藥物?？寡苌伤幬铮惙慰孤?lián)合化療，也是新的標(biāo)準(zhǔn)一線療法。為基因突變狀態(tài)未知/陰性的患者帶來新的生存獲益 NSCLC 維持治療 既往NSCLC治療的模式由于蓄積毒性，患者只能接受有限的化療周期ASCO指南推薦，對療效為SD或更好的患者進(jìn)行定期隨訪直到疾病進(jìn)展，即采用“觀察并等待”的策略1確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等待PD二線或后續(xù)治療PD1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053IIIb/IV NSCLCn=562 Off Studyn=245 Fidias：多西他賽維持治療

16、RandomisedTreatedORR 29%Fidias et al, J Clin Oncol 2008GC phasen=552(388 received 4 cycles) SD, PR, CRn=307延遲n=154延遲多西他賽治療n=91立即多西他賽治療n=142立即n=153Fidias：多西他賽維持治療Fidias,etal.JCO2009立即多西他賽(n=153)延遲多西他賽(n=156)1.00.80.60.40.20疾病進(jìn)展率時(shí)間(月)0 6 12 18 24 30 364248HR=0.71(0.550.92)Log-rank p=0.0001Immediate (n

17、=153)Delayed (n=154)p-ValueMedian PFS months (95% CI)6.5(4.4, 7.2)2.8(2.6, 3.4)0.000112-month PFS, % (95% CI)20%(13, 26)9%(5, 14)如何進(jìn)行維持治療?Stinchcombe, et al. JTO 2007; NCCN guidelines v2, 2010 有效或疾病穩(wěn)定的患者繼續(xù) 停止鉑類,繼續(xù)治療Switch換藥治療維持治療46周期含鉑雙藥一線化療2:1Non-PDn=539培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑 75 mg/m2, d1 q3w, x4 個(gè)周期安

18、慰劑(n=180)PD培美曲塞500 mg/m2 d1 q3w(n=359)PD未經(jīng)過化療 IIIB/IV NSCLC非鱗癌ECOG PS 01(n=939)PARAMOUNT; S124; NCT00789373 進(jìn)展性 NSCLC一線維持治療 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照 III期研究 主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OSORREQ-5DResource utilisationSafety2012年ASCO報(bào)道PARAMOUNT研究Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#同藥維持PARAMOUNT: Final OS from InductionS

19、urvival ProbabilityTime from Induction (Months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Pemetrexed Median OS =16.9 mos (95% CI: 15.819.0)Placebo Median OS =14.0 mos (95% CI: 12.915.5)Log-rank P=0.0191HR=0.78 (95% CI: 0.640.96)Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507

20、#AVAPERL“AVAPERL (MO22089): Final efficacy outcomes for patients with advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer randomized to continuation maintenance with bevacizumab or bevacizumab + pemetrexed after first-line bevacizumab-cisplatin + pemetrexed treatment” Barlesi, et al. EMCC 2011同藥維持研究設(shè)計(jì)主要終

21、點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OSORR緩解持續(xù)時(shí)間生活質(zhì)量安全性主要排除標(biāo)準(zhǔn)腫瘤主體為鱗癌咯血 (1/2湯匙 鮮血)腫瘤侵犯或靠近大血管抗凝治療明確心血管疾病未控制的高血壓一線治療IIIB或IV期非鱗癌(n=376)貝伐珠單抗7.5mg/kg + 培美曲塞 q3w 貝伐珠單抗7.5mg/kg q3w貝伐珠單抗7.5mg/kg q3w + 順鉑 75mg/m2 + 培美曲塞 500mg/m2 x4PD2009開始R11Barlesi, et al. EMCC 2011Ahn, et al. EMCC 2011OS結(jié)果（自誘導(dǎo)治療開始）OS estimate1.0036912151821Time (month

22、s)貝伐+培美 未達(dá)到貝伐 15.7個(gè)月HR=0.75 (0.471.20); p=0.23貝伐+培美 雙藥維持(n=128)貝伐 單藥維持 (n=125)Barlesi, et al. EMCC 20110.90.80.70.60.50.40.30.20.1015.7PFS結(jié)果（自誘導(dǎo)治療開始）Barlesi, et al. EMCC 2011PFS estimate1.00369121518Time (months)0.90.80.70.60.50.40.30.20.106.610.2貝伐+培美10.2個(gè)月貝伐6.6個(gè)月HR=0.50 (0.370.69); p2%)Ahn, et al.

23、 EMCC 2011貝伐組(n=120)貝伐+培美組(n=125)Adverse event (%)任何時(shí)間維持階段任何時(shí)間維持階段任何不良反應(yīng)45.021.756.037.6 中性粒細(xì)胞減少10.009.65.6 高血壓6.72.516.04.8 肺出血2.51.71.60.8 呼吸困難2.52.52.41.6 貧血0.804.03.2 腹瀉0.802.41.6 乏力2.51.73.22.4 高血糖1.70.82.41.6AVAPERL 結(jié)論研究達(dá)到了主要終點(diǎn)貝伐+順鉑+培美誘導(dǎo)治療后，貝伐+培美維持治療，PFS達(dá)到10.2個(gè)月（對比單貝伐維持; p0.001）兩種方案耐受性均良好不良反應(yīng)多

24、見于雙藥維持組，毒性的不同主要來自于化療藥物1:1未化療過的 進(jìn)展性NSCLCn=1,949非PDn=8894 個(gè)療程含鉑兩聯(lián)一線化療*安慰劑PD厄洛替尼150mg/dayPDMandatory 腫瘤 sampling次級 終點(diǎn):所有患者與 EGFR IHC+患者OS; EGFR IHC 者OS與PFS;生物標(biāo)記分析;安全性; 癥狀進(jìn)展時(shí)間; QoLCappuzzo, et al. ASCO 2009*順鉑/吉西他濱; 順鉑/多西他賽; 順鉑/長春瑞濱; 卡鉑/吉西他濱; 卡鉑/多西他賽; IHC=免疫組織化學(xué)Co-初級 終點(diǎn):所有患者PFSEGFR IHC+患者PFSSATURN研究設(shè)計(jì)換藥

25、維持特羅凱維持治療PFS和OSPFS probabilityTime (weeks)081624324048566472808896Time (weeks)081624324048566472808896HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001HR=0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.00881.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20OSPFS厄洛替尼 (n=437)安慰劑 (n=447)厄洛替尼(n=438)安慰劑 (n=451)OS probabilityCapuzzo et al Lancet Oncol 2010SD

26、患者生存獲益更多 OS probability1.00.80.60.40.200369121518212427303336Time (months)9.611.91.00.80.60.40.200369121518212427303336Time (months)12.012.5Log-rank p=0.0019HR=0.72 (0.590.89)厄洛替尼 (n=252)安慰劑 (n=235)Log-rank p=0.6181HR=0.94 (0.741.20)厄洛替尼 (n=184)安慰劑 (n=210)SDCR/PROS is measured from time of randomisa

27、tioninto the maintenance phaseF. Hoffmann-La Roche, data on fileSD患者無論組織學(xué)類型總生存均有獲益鱗癌1.00.80.60.40.200369121518212427303336Time (months)10.613.7HR=0.76 (0.591.00)Log-rank p=0.0457Tarceva (n=155) Placebo (n=142)非鱗癌HR=0.67 (0.480.92)Log-rank p=0.0116厄洛替尼 (n=97) 安慰劑 (n=93) OS probability1.00.80.60.40.20

28、0369121518212427303336Time (months)8.311.3F. Hoffmann-La Roche, data on fileSD患者無論突變狀態(tài)總生存均有獲益Log-rank p=0.228522.11.00.80.60.40.200369121518212427303336Time (months)HR=0.48 (0.141.62)F. Hoffmann-La Roche, data on file野生型OS突變OS OS probabilityTime (months)03691215182124273033361.00.80.60.40.208.712.4H

29、R=0.65 (0.480.87)Log-rank p=0.0041厄洛替尼 (n=97) 安慰劑 (n=93)厄洛替尼 (n=97) 安慰劑 (n=93)JMEN：培美曲塞維持治療Stage IIIB/IV NSCLCPS 0-14 周期含鉑化療CR/PR/SD隨機(jī)因素: 性別PS評分分期反應(yīng)率non-platinum induction drug腦轉(zhuǎn)移2:1 R培美曲塞500mg/m2 (d1,q21d) + BSC (n=441)*主要終點(diǎn)： PFS安慰劑 (d1, q21d) + BSC (n=222)*B12, folate, and dexamethasone given in b

30、oth armsCiuleanu et al Lancet 2009換藥維持Non-squamous Time (months) PFS probability0 3 6 9 12 15 18 21 241.00.80.60.40.20.0培美曲塞安慰劑HR=0.47 (0.370.6)Log-rank p0.000014.41.8Ciuleanu et al Lancet 2009JMEN：培美曲塞維持治療兩類維持藥物治療的本身差別細(xì)胞毒藥物化療靜注疾病控制Qol改善有限骨髓抑制維持治療EGFR TKIs靶向治療口服 腫瘤繼續(xù)縮小Qol改善明顯皮疹、腹瀉毒性NCCN指南的推薦治療 NSCLC

31、 2-3線治療 Survival probability (%)Time (months)1007550250051015202530 HR=0.73 (0.600.87), p=0.001 特羅凱組較安慰劑組相對降低27死亡風(fēng)險(xiǎn)特羅凱組提高了42.5% 的中位生存率 特羅凱 (n=488) 安慰劑 (n=243) Median OS (months) 6.7 4.7BR.21研究：OSShepherd, et al. NEJM 2005; Tarceva SPCBR-21: 厄洛替尼 vs 安慰劑Sheppherd NEJM 2005, Zhu JCO 2008 10080604020006

32、12182430monthsPatients(%)No. at RiskPlacebo24310750900Erlotibib4882551452340P0.001 by stratified log-rank testHR, 0.70(95% CI, 0.58-0.85)安慰劑厄洛替尼Overall Survival1008060402000612182430monthsPatients(%)No. at RiskPlacebo243203000Erlotibib48811527210P0.001 by stratified log-rank testHR, 0.61(95% CI, 0.51-0.74)安慰劑厄洛替尼Progression-free SurvivalRR 7%10080604020006121824monthsPatients(%)No. of patientsPlacebo55221260Erlotibib115653691Mdeian95% CI厄洛替尼7.9(5.7-10.4)安慰劑3.3(2.5-6.8)EGFR Wild Type10080604020006121824monthsPatients(%)No. of patientsPlacebo1910510Erlotibib1510