1、關于醫(yī)學免疫學第四章固有免疫細胞第1頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 本章教學大綱 【目的要求】 1. 掌握 主要參與天然免疫應答的免疫細胞的種類、表面標志和受體，以及各類細胞的主要生物學作用。 2. 熟悉 固有免疫細胞的來源及發(fā)育。 3. 了解 血小板、紅細胞及內皮細胞的主要作用。 第2頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四【教學內容】 1.主要參與天然免疫應答的吞噬細胞，NK細胞，肥大細胞，嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、B1細胞、NKT細胞和T細胞。 2.單核吞噬細胞系統的命名，巨噬細胞重要的膜分子及巨噬細胞的免疫學功能，中性粒細胞的膜分子及功能

2、。 3.NK細胞毒細胞的來源和發(fā)育，NK細胞受體，NK細胞的主要生物學作用。 4.肥大細胞和嗜堿性粒細胞的分布，受體活化方式及功能。 5.嗜酸性粒細胞、B1細胞、NKT細胞、T細胞、血小板、紅細胞及內皮細胞的主要免疫學作用。 第3頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 免疫應答（immune response）分為固有免疫（innate immunity）和適應性免疫(adaptive immuniti)應答。 1. 固有免疫應答 即刻發(fā)生應答，沒有潛伏期，識別和排除所有類型的抗原。 （1）主要參與細胞：吞噬細胞（phagocyte）、NK細胞（natural killer

3、 cell）、肥大細胞（mast cell）、嗜酸性粒細胞（eosinophile granulocyte）以及其它細胞（NKT、T細胞和B1細胞？）。 （2）主要參與分子：補體（complement）、溶菌酶（lysozyme）和急性期蛋白（acute-phase proteins;APP）等。第4頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 2. 適應性免疫應答 大約有7-10天的潛伏期，識別和排除TD-Ag。 （1）主要參與細胞：T細胞、B細胞和抗原提呈細胞 （2）主要參與分子： 抗體第5頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四第一節(jié) 吞噬細胞 吞噬細胞分

4、類 （一）大吞噬細胞 即單核吞噬細胞系統（mononuclear phagocyte system, MPS），包括血液中的單核細胞（monocyte）和由其衍生的各種組織器官中的巨噬細胞（macrophage, M）。 （二）小吞噬細胞 指血液中的中性粒細胞（neutrophil）。第6頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四一、單核-巨噬細胞系統單核-巨噬細胞在光鏡和電鏡下的形態(tài)結構 單核細胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。第7頁，共45頁，2022年，5月20日，

5、14點56分，星期四 （一）模式識別受體 簡介 1989年，美國免疫學家Janeway提出模式識別理論，認為某些病原體或其產物共有在進化上高度保守的特定分子結構，這種高度保守的分子結構稱為病原相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）。PAMP能被固有免疫細胞表面的相應受體，即模式識別受體（pattern recognition receptor, PRR）所識別，以保證免疫識別作用的相對特異性。 PRRs分類 PRRs可分為Toll樣受體（TLRs）；清道夫受體（SRs）和甘露醇受體（MR）。第8頁，共45頁，2022年，5月20日

6、，14點56分，星期四 1. Toll樣受體 TLRs基本結構：人類Toll樣受體家族成員現已確認的有 10個 。TLRs分子均為I型跨膜蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)三部分組成。 1） 胞外區(qū)：由富含亮氨酸的重復序列區(qū) (Leucine-rich repeats, LRRs) 組成。 2） 胞內區(qū)：與IL-1受體（IL-1R）胞內段有很高的同源性，稱為TIR結構域（Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR）TIR是一保守結構，其中包括3個保守盒（conserved boxes）。第9頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 TLRs

7、的定位 TLRs基本結構 第10頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 2. 清道夫受體：清道夫受體（scavenger receptor, SR）表達于巨噬細胞表面的清道夫受體，可識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、乙?；兔芏戎鞍缀图毎葌让娣D到胞膜外側面的磷脂酰絲氨酸等，參與對某些病原體及喪失唾液酸的陳舊紅細胞和某些凋亡細胞的清除。第11頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 3. 甘露糖受體：甘露糖受體（mannose receptor, MR）甘露糖受體有C型凝集素結構域，借此能與廣泛表達于病原體細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基

8、（即相應配體）結合，產生吞噬作用。 第12頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 主要模式識別受體 第13頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四第14頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四第15頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 （二）調理素受體 主要包括 IgG Fc受體（FcR）和補體受體（CR1）。 1IgG Fc受體介導的調理作用 特異性IgG抗體可與相應病原體結合成復合物，抗體的Fc段可與巨噬細胞表面的高親和力Fc受體（FcRI）結合，從而增強巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應即IgG介導的調理作用。

9、 第16頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 2補體受體介導的調理作用 補體激活可產生某些活性片段（如C3b或C4b），它們可與病原體結合，并通過與巨噬細胞表面相應補體受體（CR1）結合，促進巨噬細胞對病原體的吞噬作用，此效應即補體受體介導的調理作用。 第17頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 （三）細胞因子和趨化因子受體 巨噬細胞 表達多種細胞因子以及趨化因子的受體，參與巨噬細胞的活化及遷移作用。此外巨噬細胞屬于專職抗原提呈細胞，其表面表達 MHC類分子以及B7分子等?？梢猿蔬f抗原肽給T細胞，并提供T細胞活化所需的第二信號刺激。第18頁，共45頁

10、，2022年，5月20日，14點56分，星期四 二、中性粒細胞 中性粒細胞（neutrophils）來源于骨髓的髓樣干細胞，主要存在于外周血中，是白細胞中數量最多的一種，約占外周血白細胞總數的5070，總數達到51010。而骨髓的儲備量多達11012。 中性粒細胞具有壽命短，更新快的特點。第19頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 光鏡下的中性粒細胞（PMN） 其核形態(tài)多樣，主要呈分葉狀；胞漿內含有初級和次級兩種顆粒。初級顆粒較大，即溶酶體顆粒，內含髓過氧化物酶、酸性磷酸酶和溶酶體；次級顆粒較小，內含堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強蛋白和乳鐵蛋白等。主要參與抗感染

11、和炎癥反應。第20頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 1. 中性粒細胞的表面受體 中性粒細胞表面具有多種受體，與單核巨噬細胞相似。 （1） MR （2） SR （3）Receptors of opsonins and Ig-mediated ADCC。 1） Fc-R 2） Fc-RA（CD16a） 3）CR1 （4） TLRs 第21頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 2.中性粒細胞的生物學功能 （1）非特異性吞噬和殺傷（主要吞噬胞外寄生菌等）作用。 （2）ADCC作用。 （3）殺傷腫瘤作用。第22頁，共45頁，2022年，5月20日，14點5

12、6分，星期四第二節(jié) NK細胞 自然殺傷細胞(natural killer cell)是一類缺乏T細胞和B細胞的特征-無TCR和BCR、胞漿中含嗜天青顆粒的大顆粒淋巴細胞（large granular lymphocyte,LGL）。 外周血中的NK細胞約占淋巴細胞總數的510；脾臟中占12；淋巴結和骨髓中也有NK細胞的存在。第23頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四光鏡下的NK細胞形態(tài)NNK細胞第24頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 一、通過 IgG Fc受體識別抗體結合的靶細胞 NK細胞表面表達IgG1和IgG3的低親和力受體FcRIII（CD

13、16），可與抗體Fc段結合，介導NK細胞識別被抗體包被的靶細胞。此種以IgG抗體作為中間橋梁，定向介導NK細胞對靶細胞的殺傷作用，稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC），從而殺傷與IgG抗體特異性結合的腫瘤或病毒感染細胞。 第25頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 二、殺傷細胞抑制性受體和殺傷細胞活化性受體 NK細胞對靶細胞的識別模式 1. “丟失自我”識別模式 “丟失自我（missingself）”識別模式，是指殺傷抑制受體與MHC I類分子結合可以抑制NK細胞的殺傷

14、功能，并將任何缺乏MHC I類分子的細胞作為靶細胞處理。被病毒感染的細胞或腫瘤細胞缺失MHC I類分子，NK細胞由此被激活而發(fā)揮殺傷功能。 第26頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 2. “壓力誘導”識別模式 是指NK細胞活化性受體NKG2D分子能識別多種腫瘤細胞表面的MICA分子。 MICA分子在轉錄時需要熱休克因子（HSF）的參與，而HSF通常需要在病毒感染、惡性轉化和炎性反應等壓力誘導下才能發(fā)揮轉錄表達作用，一旦機體受到此類壓力誘導，HSF將促進MICA等分子的表達，從而被NKG2D所識別，激活NK細胞，發(fā)揮殺傷功能。第27頁，共45頁，2022年，5月20日，1

15、4點56分，星期四 （一）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptor,KIR) 為跨膜糖蛋白，其胞外段可識別自身MHC I類分子的結構域，根據胞外段的Ig樣結構域數目，可分為KIR2D和KIR3D. 胞內氨基酸序列較長（KIR2DL或KIR3DL）:含有受體酪氨酸抑制基序（ITIM）-使NK細胞 處于不活化狀態(tài)。 KIR2D和KIR3D 胞內氨基酸序列較長（KIR2DS或KIR3DS）:含有受體酪氨酸活化基序（ITAM）-使NK細胞 處于活化狀態(tài),表現為殺傷活化效應。 第28頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期

16、四 （二）殺傷細胞凝集素樣受體 殺傷細胞凝集素樣受體（killer lectin-like receptors，KLR）編碼CD94分子的基因位于人第12號染色體，據有雙重作用。 1. CD94-NKG2A（或B）：是一種異二聚體分子 ，配體是HLA-E分子，產生抑制性信號。 2. CD94-NKG2C（或E或F），配體也是HLA-E分子，則產生活化性信號。第29頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 NK細胞表面抑制性受體和活化性受體結構示意圖第30頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四第31頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四第

17、三節(jié) 其它固有免疫細胞 一、樹突狀細胞 樹突狀細胞（dendritic cell, DC）廣泛分布于除腦以外的全身各臟器，數量較少，雖無特異性表面分子標志，但有數種相對特異性標志已得到人們的公認和應用。第32頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 DC屬專職抗原提呈細胞（antigen-presenting cell, APC），其表面表達的FcRII、補體受體、TLR和MR等膜受體能介導DC對各種抗原物質的攝取。DC攝取抗原后，進行加工處理，通過抗原提呈直接或間接地實現對T、B細胞的激活效應。第33頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 二、肥大細胞和

18、嗜堿性粒細胞 1. 特點與分布 肥大細胞（mast cell）和嗜堿性粒細胞（basophils）形態(tài)學特點是胞內含有嗜堿性顆粒。 嗜堿粒細胞主要分布在血液中；肥大細胞分布于呼吸道、泌尿生殖道和胃腸道的上皮下及皮膚下的結締組織內靠近血管處。 2. 主要膜分子 （1） FcR（IgE的Fc受體）。 （2）C3aR 和 C5aR。 第34頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 3. 肥大細胞和嗜堿粒細胞活化方式： （1）IgE-Ag 同FcR交叉連接； （2）同過敏毒素C3a和C5a結合。 4. 細胞活化產物 （1）釋放生物活性介質：組胺（histamine）；白三烯C4（le

19、ukotriene C4）； 前列腺素D2（prostaglandine D2）。 （2） 分泌細胞因子：腫瘤壞死因子（TNF）；IL-8和血小板活化因子（PAF）等。第35頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 5. 生物學功能 （1）阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染，有利于吞噬細胞的趨化和聚集。 （2）對IgE抗體結合的抗原迅速發(fā)生應答，引起急性變態(tài)反應性炎癥反應； （3）抗寄生蟲感染。第36頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒示意圖第37頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 三、嗜酸性粒細胞 1.

20、 表達分子： （1） 高親和性FcR。 （2） 細胞因子受體：如IL-5、CC趨化因子（chemokines, 如MCP-3）受體。 2. 嗜酸粒細胞活化產物 （1）釋放毒性顆粒蛋白：如主要堿性蛋白（major basic protein）。 （2）生物活性介質：如白三烯和血小板活化因子。 （3）細胞因子：如IL-3和IL-5等。第38頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四嗜酸性粒細胞嗜酸粒細胞第39頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 3. 生物學功能 （1） 殺傷寄生蟲和微生物； （2） 引起變態(tài)反應性炎癥損傷, 與肥大細胞和嗜堿粒細胞相互作用擴大炎癥性免疫應答。第40頁，共45頁，2022年，5月20日，14點56分，星期四 四、 T細胞 T細胞 T細胞是指表達型TCR的T細胞，其成熟分化屬于胸腺非依賴途徑。T細胞主要分布于粘膜和上皮組織細胞間，在外周血也有少量分布。T細胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用。 五、 NKT細胞 NKT細胞（natural killer T cells）為表達NK細胞表面分子NK1.1和TCR-CD3復合體分子的T細胞，亦稱NK1.1+T細胞，是小鼠T細胞中一個獨