1、第二十三章 腎上腺皮質激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)鹽皮質激素(球狀帶)糖皮質激素（束狀帶）網(wǎng)狀帶性激素（網(wǎng)狀帶）第二十三章 腎上腺皮質激素類藥物鹽皮質激素(球狀帶) 腎上腺皮質激素類藥物 (Adrenocortical Hormone Agent)球狀帶：鹽皮質激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone); 影響水鹽代謝,受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節(jié)束狀帶：糖皮質激素(Glucocorticoids)，皮質醇(cortisol); 影響糖代謝及其他，受ACTH (Adrenocortic

2、otropic Hormone)調節(jié)網(wǎng)狀帶：性激素(Sex Hormones) 腎上腺皮質激素類藥物糖皮質激素(glucocorticoids，GC)構效關系皮質激素的基本結構為類固醇(甾體，Steroids), 由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)。活性基團：C3酮基、C45雙鍵、C20羰基。糖皮質激素糖皮質激素與鹽皮質激素比較：可的松(cortisone)、氫化可的松hydrocortisone：C17有羥基醛固酮：C11有氧或羥基糖皮質激素與鹽皮質激素比較：C12雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone; 潑尼松龍，prednisolone

3、)C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱（地塞米松，dexamathasone)C12雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，p吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.分布：90%與血漿蛋白結合（80%與皮質激素轉運球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin,CBG)結合），10%為游離型。代謝：肝臟內還原代謝（A環(huán)C4-5雙鍵）; 肝功不良時該代謝作用減慢。體內過程吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用.體內過可的松潑尼松在肝臟轉化為氫化可的松（C環(huán)C11） 潑尼松龍可的松在

4、肝臟轉化為氫化可的松作用生理劑量影響正常代謝，維持機體自身穩(wěn)定；超生理劑量時，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。作用1. 糖代謝：肝糖元、肌糖原、血糖促進糖元異生，使葡萄糖分解減慢減少機體對葡萄糖的利用2. 蛋白質代謝：促進分解，抑制合成皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢生理效應1. 糖代謝：肝糖元、肌糖原、血糖生理效應3. 脂肪代謝：促進分解，抑制合成使脂肪重新分布向心性肥胖3. 脂肪代謝：4. 水鹽代謝：弱；(1)保鈉排鉀高血壓、水腫(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質疏松5. 循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性提高血管收縮力、維持血壓6. 應激反應各種刺激

5、ACTH和GC 各種生理效應4. 水鹽代謝：弱；藥理作用超生理劑量時1.抗炎作用：抗各種原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性及細胞反應性.抗炎癥各個階段的反應早期：紅腫熱痛晚期：抑制肉芽組織，疤痕注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。藥理作用超生理劑量時抗炎作用機制：抑制炎性介質及調節(jié)多種細胞因子的產(chǎn)生與釋放。 （1）抑制炎性介質的產(chǎn)生與釋放： 誘導脂皮素1的生成抑制PLA2 （磷脂酶2） 影響花生四烯酸代謝 前列腺素和白三烯類生成 抗炎； 誘導血管緊張素轉化酶生成（ACE）促進緩激肽降解 血管擴張與疼痛 抗炎；粘

6、附分子及趨化因子的表達白細胞與血管內皮細胞的粘附向炎癥部位的游走與滲出抗炎作用機制：（）對炎細胞凋亡的影響：促進單核細胞、巨噬細胞和多型核細胞這些炎性細胞的刁亡，從而產(chǎn)生抗炎作用。（）抑制NOS（一氧化氮合酶）的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。（）對炎細胞凋亡的影響：2. 免疫抑制作用巨嗜細胞的吞噬和處理 ，淋巴細胞的識別 、淋巴母細胞的增殖 ；治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；消除免疫反應所致的炎癥反應。第二十三章腎上腺皮質激素類藥課件3. 抗毒作用： 提高機體對細菌內毒素的耐受力。（1）穩(wěn)定溶酶體膜而

7、減少內源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞的反應性。4. 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關：加強心肌收縮力，心輸出量；擴張痙攣血管，降低血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環(huán)；穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardialdepressant factor，MDF）的形成。3. 抗毒作用： 提高機體對細菌內毒素的耐受力。5. 血液、造血系統(tǒng)： 刺激骨髓造血機能增高：紅細胞、血紅蛋白、血小板數(shù)。降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。6. 中樞神經(jīng)： 興奮性提高， 可誘發(fā)精神失常。精神病、癲癇患者慎用7. 其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高

8、食欲，促進消化。大劑量誘發(fā)或加重潰瘍5. 血液、造血系統(tǒng)： 刺激骨髓造血機能作用機制 與GCs受體（GCR）結合后發(fā)揮作用激素結合區(qū)：與GCs特異結合DNA結合區(qū)：與特異DNA相互作用Tau 1區(qū)/功能區(qū)：影響轉錄性基因活化、介導激素-受體進入核內NC作用機制 與GCs受體（GCR）結合后發(fā)揮作用NCGCR的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、免疫蛋白等）結合成為復合體。HSP90等蛋白脫離GCGC-R 結合GCGC-R 復合物（活化的GC-R）與特異性DNA位點（promoter)結合(glucocorticoid response

9、 element, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)進入細胞核內基因轉錄增加或減少mRNA水平改變改變相關蛋白的水平改變相關蛋白的水平GCR的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激臨床應用1. 替代療法適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和艾迪生病也就是腎上腺皮質功能減退癥） 、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。2. 嚴重感染原則上用于嚴重感染或伴有休克者，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。臨床應用必須指出：* GC無抗菌作用，且降低機

10、體的防御功能，必須伍用足量的抗生素；* 病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴散；必須指出：3. 自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀過敏性疾病，一般用其他抗過敏藥物無效才使用。4. 血液?。?急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少，血小板減少癥等。5. 局部應用： 皮膚（皮炎、濕疹、牛皮癬等），眼部炎癥等。3. 自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。不良反應1.長期大量應用引起：(1) 醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進癥(2) 誘發(fā)或加重感染(3) 誘發(fā)或加重潰瘍、穿孔(4) 高血壓、動脈粥樣硬化(5) 偶可致畸胎，引起小兒出生后出現(xiàn)腎上腺皮質功能不全(6) 精神失常不良反應2. 停藥反應(1)醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全長期應用GCs 下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)抑制ACTH 分泌 腎上腺皮質功能；* 此時停藥：外源性減少、內源性不足醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全2. 停藥反應 反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復發(fā)或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。* 注意：不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，停藥數(shù)月后遇應激情況要給予足量的GC。 反跳現(xiàn)象：長期用藥因減量太快或是突然