1、實(shí)驗(yàn)十七 氟哌酸（Norfloxacin）的合成一、目的要求1. 通過(guò)對(duì)氟哌酸合成，對(duì)新藥研制過(guò)程有一基本認(rèn)識(shí)。2. 通過(guò)對(duì)氟哌酸合成路線的比較，掌握選擇實(shí)際生產(chǎn)工藝的幾個(gè)基本要求。3. 通過(guò)實(shí)際操作，對(duì)涉及到的各類反應(yīng)特點(diǎn)、機(jī)制、操作要求、反應(yīng)終點(diǎn)的控制等，進(jìn)一步鞏固有機(jī)化學(xué)試驗(yàn)的基本操作，領(lǐng)會(huì)掌握理論知識(shí)。4. 掌握各部中間體的質(zhì)量控制方法。二、實(shí)驗(yàn)原理氟哌酸的化學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxyli

2、c acid，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：氟哌酸為微黃色針狀晶體或結(jié)晶性粉末，mp.216220氟哌酸的制備方法很多，按不同原料及路線劃分可有十幾種。我國(guó)工業(yè)生產(chǎn)以路線一為主。近幾年來(lái)，許多新工藝在氟哌酸生產(chǎn)中獲得應(yīng)用，其中以路線二，即硼鰲合物法收率高，操作簡(jiǎn)便，單耗低，且質(zhì)量較好。合成路線如下：路線一：路線二：三、實(shí)驗(yàn)方法（一）3，4-二氯硝基苯的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的四頸瓶中，先加入硝酸51 g，水浴冷卻下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使溫度保持在50以下。滴加完畢，換滴液漏斗，于4050內(nèi)滴加鄰二氯苯35 g，40 min內(nèi)滴完，升溫至注釋：1. 本反應(yīng)是用混酸硝化。硫酸

3、可以防止副反應(yīng)的進(jìn)行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+，是硝化劑。2. 此硝化反應(yīng)需達(dá)到40才能反應(yīng)，低于此溫度，滴加混酸會(huì)導(dǎo)致大量混酸聚集，一旦反應(yīng)引發(fā)，聚集的混酸會(huì)使反應(yīng)溫度急劇升高，生成許多副產(chǎn)物，因此滴加混酸時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)滴加速度，控制反應(yīng)溫度在40503. 上述方法所得的產(chǎn)品純度已經(jīng)足夠用于下步反應(yīng)，如要得到較純的產(chǎn)品，可以采用水蒸汽蒸餾或減壓蒸餾的方法。4. 3，4-二氯硝基苯的mp.3941思考題：1. 硝化試劑有許多種，請(qǐng)舉出其中幾種并說(shuō)明其各自的特點(diǎn)。2. 配制混酸是能否將濃硝酸加到濃硫酸中去？為什么？3. 如何檢查反應(yīng)是否已進(jìn)行完全？（二） 4-氟-3-氯-硝基苯的合

4、成在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、氯化鈣干燥管的四頸瓶中 ，加入3，4-二氯硝基苯40 g、無(wú)水二甲亞砜73 g、無(wú)水氟化鉀23 g，升溫到回流溫度194198，在此溫度下快速攪拌11.5 h，冷卻至50注釋：1. 該步氟化反應(yīng)為絕對(duì)無(wú)水反應(yīng)，一切儀器及藥品必須絕對(duì)無(wú)水，微量水會(huì)導(dǎo)致收率大幅下降。2. 為保證反應(yīng)液的無(wú)水狀態(tài)，可在剛回流時(shí)蒸出少量二甲亞砜，將反應(yīng)液中的微量水分帶出。3. 進(jìn)行水蒸氣蒸餾時(shí)，少量冷凝水就已足夠，大量冷凝水會(huì)導(dǎo)致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考題：1. 請(qǐng)指出提高此步反應(yīng)收率的關(guān)鍵是什么。2. 如果延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間會(huì)得到什么樣的結(jié)果？3. 水溶液中的二甲亞

5、砜如何回收？(三) 4-氟-3-氯-苯胺的制備在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計(jì)的三頸瓶中投入鐵粉51.5 g、水173 mL、氯化鈉4.3 g、濃鹽酸2 mL，攪拌下于100活化10 min，降溫至85，在快速攪拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，溫度自然升至95，10 min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，于95反應(yīng)2 h，然后將反應(yīng)液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，餾出液中加入冰，使產(chǎn)品固化完全，過(guò)濾，于注釋：1. 胺的制備通常是在鹽酸或醋酸存在下用鐵粉還原硝基化合物而制得。該法原料便宜，操作簡(jiǎn)便，收率穩(wěn)定，適于工業(yè)生產(chǎn)。2. 鐵粉由于表面上有氧化鐵膜，需經(jīng)活化才能反應(yīng)，鐵粉粗細(xì)一般以60目

6、為宜。3. 由于鐵粉密度較大，攪拌速度慢則不能將鐵粉攪勻，會(huì)在燒瓶下部結(jié)塊，影響收率，因此該反應(yīng)應(yīng)劇烈攪拌。4. 水蒸氣蒸餾應(yīng)控制冷凝水的流速，防止4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔點(diǎn)低（4043思考題：1. 此反應(yīng)用的鐵分為硅鐵粉，含有部分硅，如用純鐵粉效果如何？2. 試舉出其他還原硝基化合物成胺的還原劑，并簡(jiǎn)述各自特點(diǎn)。3. 對(duì)于這步反應(yīng)如何檢測(cè)其反應(yīng)終點(diǎn)？4. 反應(yīng)中為何分步投料？5. 請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)除水蒸氣蒸餾以外其他后處理方法，并簡(jiǎn)述各自優(yōu)缺點(diǎn)。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME）的制備在裝有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、蒸餾裝置的四頸瓶中，加入原甲酸三乙

7、酯78 g，ZnCl2 0.1 g，攪拌，加熱，升溫至120，蒸出乙醇，降溫至70，于7080內(nèi)滴加第二批原甲酸三乙酯20 g及醋酐6 g，于0.5 h內(nèi)滴完，然后升溫到152156，保溫反應(yīng)2 h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液傾入圓底燒瓶中，水泵減壓回收原甲酸三乙酯（bp.140注釋：1. 本反應(yīng)是一縮合反應(yīng)，ZnCl2是Lewis酸，作為催化劑。2. 減壓蒸餾所需真空度要達(dá)666.6 Pa以上，才可進(jìn)行蒸餾操作，真空度小，蒸餾溫度高，導(dǎo)致收率下降。3. 減壓回收原甲酸三乙酯時(shí)亦可進(jìn)行常壓蒸餾，收集140150思考題：1. 減壓蒸餾的注意事項(xiàng)有哪些？不按操作規(guī)程做的后果是什么？2. 本反應(yīng)所用的Le

8、wis酸除ZnCl2外，還有那些可以替代？（五）7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（環(huán)合物）的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的三頸瓶中分別投入4-氟-3-氯-苯胺15 g、EMME 24 g，快速攪拌下加熱到120，于120130反應(yīng)2 h。放冷至室溫，將回流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油80 mL，加熱到260270，有大量乙醇生成，回收乙醇反應(yīng)30 min后，冷卻到60注釋：1. 本反應(yīng)為無(wú)水反應(yīng)，所有儀器應(yīng)干燥，嚴(yán)格按無(wú)水反應(yīng)操作進(jìn)行，否則會(huì)導(dǎo)致EMME分解。2. 環(huán)合反應(yīng)溫度控制在260270，為避免溫度超過(guò)270，可在將要達(dá)到3. 該環(huán)合反應(yīng)是典型的Could

9、-Jacobs反應(yīng)，考慮苯環(huán)上的取代基的定位效應(yīng)及空間效應(yīng)，3-位氯的對(duì)位遠(yuǎn)比鄰位活潑，但也不能忽略鄰位的取代。反應(yīng)條件控制不當(dāng)，便會(huì)按下式反應(yīng)形成反環(huán)物：為減少反環(huán)物的生成，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：a. 反應(yīng)溫度低，有利于反環(huán)物的生成。因此，反應(yīng)溫度應(yīng)快速達(dá)到260，且保持在260270思考題：1. 請(qǐng)寫出Could-Jacobs反應(yīng)歷程，并討論何種反應(yīng)條件有利于提高反應(yīng)收率。2. 本反應(yīng)為高溫反應(yīng)，試舉出幾種高溫浴裝置，并寫出安全注意事項(xiàng)。（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的250 mL四頸瓶中，加入環(huán)合物

10、25 g、無(wú)水碳酸鉀30.8 g、DMF 125 g ，攪拌，加熱到70，于7080下，在4060 min內(nèi)滴加溴乙烷25 g。滴加完畢，升溫至100110注釋：1. 反應(yīng)中所用DMF要預(yù)先進(jìn)行干燥，少量水分對(duì)收率有很大影響，所用無(wú)水碳酸鉀需炒過(guò)。2. 溴乙烷沸點(diǎn)低，易揮發(fā)，為避免損失，可將滴液漏斗的滴管加長(zhǎng)，插到液面以下，同時(shí)注意反應(yīng)裝置的密閉性。3. 反應(yīng)液加水是要降至504. 環(huán)合物在溶液中酮式與烯醇式有一平衡，反應(yīng)后可得到少量乙基化合物，該化合物隨主產(chǎn)物一起進(jìn)入后續(xù)反應(yīng)，使生成6-氟-1，4-二氫-4-氧代7-（1-哌嗪基）喹啉（簡(jiǎn)稱脫羧物），成為氟哌酸中的主要雜質(zhì)。不同的乙基化試劑，

11、O-乙基產(chǎn)物生成量不一樣，采用BrEt時(shí)較低。5. 濾餅洗滌時(shí)要將顆粒碾細(xì)，同時(shí)用大量水沖洗，否則會(huì)有少量K2CO3殘留。6. 乙醇重結(jié)晶操作過(guò)程：取粗品，加入4倍量的乙醇，加熱至沸，溶解。稍冷，加入活性炭，回流10 min，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至10結(jié)晶析出，過(guò)濾，洗滌，干燥，得精品，測(cè)熔點(diǎn) (mp.144145思考題：1. 對(duì)于該反應(yīng)，請(qǐng)找出其它的乙基化試劑，略述優(yōu)缺點(diǎn)。2. 該反應(yīng)的副產(chǎn)物是什么？簡(jiǎn)述減少副產(chǎn)物的方法。3. 采用何種方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如減壓回收DMF后不降溫，加水稀釋，對(duì)反應(yīng)有何影響？（七）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸（

12、水解物）的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)的三頸瓶中，加入20 g乙基物以及堿液（由氫氧化鈉5.5 g和蒸餾水75 g配成），加熱至95100，保溫反應(yīng)10 min。冷卻至50，加入水125 mL稀釋，濃鹽酸調(diào)pH 6，冷卻至20注釋：1. 由于反應(yīng)物不溶于堿，而產(chǎn)品溶于堿，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液澄清。2. 在調(diào)pH之前應(yīng)先粗略計(jì)算鹽酸用量，快到終點(diǎn)時(shí)，將鹽酸稀釋，以防加入過(guò)量的酸。3. 重結(jié)晶的方法：取粗品，加入5倍量上步回收的DMF，加熱溶解，加入活性炭，再加熱，過(guò)濾，除去活性炭，冷卻，結(jié)晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，得精品。思考題：1. 水解反應(yīng)的副產(chǎn)物有幾種，帶入下一步會(huì)有何后果？2. 濃鹽酸調(diào)p

13、H值快到6時(shí)，溶液會(huì)有何變化？為什么？（八）氟哌酸的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的150 mL三頸瓶中，投入水解物10 g、無(wú)水哌嗪13 g、吡啶65 g，回流反應(yīng)6 h，冷卻到10，析出固體，抽濾，干燥，稱重，測(cè)熔點(diǎn)，mp.215218將上述粗品加入100 mL水溶解，用冰醋酸調(diào)pH 7，抽濾，得精品，干燥，稱重，測(cè)熔點(diǎn)，mp.216220注釋：1. 本反應(yīng)為氮烴化反應(yīng)，注意溫度與時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。2. 反應(yīng)物的6位氟亦可與7位氯競(jìng)爭(zhēng)性地參與反應(yīng)，會(huì)有氯哌酸副產(chǎn)物生成，最多可達(dá)25%。思考題：1. 本反應(yīng)中吡啶有哪些作用，并指出本反應(yīng)的優(yōu)缺點(diǎn)。2. 用水重結(jié)晶主要分離什么雜質(zhì)？設(shè)計(jì)出

14、幾種其他的精制方法，并于本法比較。3. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)編制一份工藝操作規(guī)程及工藝流程，并對(duì)本工藝路線作一評(píng)價(jià)。4. 做一張本產(chǎn)品的紅外光譜及核磁共振氫譜圖，并進(jìn)行解析。（九）硼鰲合物的制備在裝有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的250 mL四頸瓶中，加入氯化鋅、硼酸3.3 g及少量醋酐（醋酐總計(jì)用量為17 g），攪拌，加熱至79，反應(yīng)引發(fā)后，停止加熱，自動(dòng)升溫至120。滴加剩余醋酐，加完后回流1 h，冷卻，加入乙基物10 g ，回流2.5 h，冷卻到室溫，加水，過(guò)濾，少量冰乙醇洗至灰白色，干燥，測(cè)熔點(diǎn)，mp注釋：1. 硼酸與醋酐反應(yīng)生成硼酸三乙酰酯，此反應(yīng)到達(dá)793. 由于鰲合物在乙醇中有一定溶解

15、度，為避免產(chǎn)品損失，最后洗滌時(shí)，可先用冰水洗滌，溫度降下來(lái)后，再用冰乙醇洗滌。思考題：1. 攪拌快慢對(duì)該反應(yīng)有何影響？2. 加入乙基物后，反應(yīng)體系中主要有那幾種物質(zhì)？（十）氟哌酸的制備在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)的三頸瓶中，加入鰲合物10 g、無(wú)水哌嗪8 g、二甲亞砜（DMSO）30 g，于110反應(yīng)3 h，冷卻至90，加入10% NaOH 20 mL，回流2 h，冷至室溫，加50 mL水稀釋，用乙酸調(diào)pH 7.2，過(guò)濾，水洗，得粗品。在250 mL燒杯中加入粗品及100 mL水，加熱溶解后，冷卻，用乙酸調(diào)pH 7，析出固體，抽濾，水洗，干燥，得氟哌酸，測(cè)熔點(diǎn)，mp.216注釋：1. 硼鰲合物可以利用4位羰基氧的p電子向硼原子