1、再生障礙性貧血的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)再生障礙性貧血的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)定 義異質(zhì)性、綜合病征、多病因造血衰竭、全血細(xì)胞減少 造血干/ 祖細(xì)胞數(shù)量減少或質(zhì)有缺陷骨髓中無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)廣泛網(wǎng)硬蛋白纖維增生定 義異質(zhì)性、綜合病征、多病因造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞數(shù)量減少形態(tài)學(xué)證據(jù)：涂片、活檢 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD34+細(xì)胞減少骨髓祖細(xì)胞體外培養(yǎng)集落形成減少 長(zhǎng)期培養(yǎng)起始細(xì)胞(LTC-IC)數(shù)量低于正常10% 造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞數(shù)量減少形態(tài)學(xué)證據(jù)：涂片、活檢造血干細(xì)胞質(zhì)量異常體外集落形成能力減低 對(duì)造血生長(zhǎng)因子反應(yīng)性減低 凋亡異常粘附分子異常 端粒長(zhǎng)度縮短干細(xì)胞基因表達(dá)異常 造血干細(xì)胞質(zhì)量異常體外集落形成能力減低 再障易感基因HL

2、A-DR2表型多于正常對(duì)照HLA-DRB1*1501出現(xiàn)頻率顯著高于對(duì)照TNF 2基因出現(xiàn)頻率明顯增高端粒酶的TERC基因突變是再障易感因素 再障易感基因HLA-DR2表型多于正常對(duì)照獲得性原發(fā)性再障發(fā)病機(jī)制 (T細(xì)胞介導(dǎo)造血衰竭)抗原刺激 Th1/Th2失衡 Th1增多IFN 和IL2分泌增多CD8+細(xì)胞增殖TNF 增多 Fas/FasL介導(dǎo)骨髓CD34+細(xì)胞凋亡造血 衰竭獲得性原發(fā)性再障發(fā)病機(jī)制 (T細(xì)胞介導(dǎo)造血衰竭)抗原刺T細(xì)胞在抗原刺激下克隆性增殖TCR-V的CDR3序列出現(xiàn)數(shù)個(gè)單克隆或寡 克隆峰T細(xì)胞在抗原刺激下克隆性增殖TCR-V的CDR3序列出現(xiàn)數(shù)免疫耐受打破再障患者樹突狀細(xì)胞（

3、DC）亞群DC1（髓 系）/DC2（淋系）比例明顯失衡，與Th1 細(xì)胞激活有關(guān)DC1明顯增多。免疫耐受打破再障患者樹突狀細(xì)胞（DC）亞群DC1（髓分型先天性（Fanconi貧血）獲得性：原發(fā)性（T細(xì)胞介導(dǎo)以造血系統(tǒng)為靶器官的自身免疫性疾?。?繼發(fā)性Camitta標(biāo)準(zhǔn)（1979） SAA VSAA Non SAA(CAA)分型先天性（Fanconi貧血）其他類型再障的臨床特征其他類型再障的臨床特征慢性苯中毒性再障發(fā)病機(jī)制通過(guò)其中間代謝產(chǎn)物酚類、氫醌等直接抑制DNA合成，導(dǎo)致DNA鏈斷裂，亦可通過(guò)細(xì)胞因子（TNF-）介導(dǎo)的造血細(xì)胞凋亡苯進(jìn)入體內(nèi)固定富含脂肪組織慢性苯中毒性再障發(fā)病機(jī)制通過(guò)其中間代謝

4、產(chǎn)物酚類、氫醌等直接抑苯中毒再障臨床特點(diǎn) SAA 42例 雄激素治療的治愈 / （急性） 緩解率88.9%，死亡6例 68例AA CAA 26例苯中毒再障臨床特點(diǎn) 病毒性肝炎相關(guān)性再障（HAAA）病毒性肝炎病人中占0.1%0.2%病毒性肝炎住院患者中0.033%（我院），0.9%（臺(tái)灣）HAAA占再障病人中3%5%（我院3.2%）診斷標(biāo)準(zhǔn)：間期6月病毒性肝炎相關(guān)性再障（HAAA）病毒性肝炎病人中占0.1%HAAA臨床特征發(fā)病年齡比再障低Hagler分型：A型（Non A To NonG) B型（乙肝相關(guān)性再障）A型兇險(xiǎn)，預(yù)后惡劣，治療宜及早選用IS或BMT，HD-IVIG可做誘導(dǎo)治療B型：拉米

5、夫定乙肝病毒清除后可達(dá)CRHAAA臨床特征發(fā)病年齡比再障低Fanconi 貧血常染色體隱性遺傳起病年齡：75% 314歲，平均8歲（男） 9歲（女），4% 1歲，15% 16歲，最大：32 （男），48（女）部分病例有先天性畸形：皮膚色素沉著、骨骼畸形、身材矮小、小頭、眼裂小、生殖器官發(fā)育不良、腎、胃腸、心肺、耳畸形HbF升高Fanconi 貧血常染色體隱性遺傳Fanconi 貧血染色體易斷裂，特別是PHA處理的分裂中期細(xì)胞，加入DNA交聯(lián)劑DEB試劑更顯著DNA修復(fù)及對(duì)氧自由劑清除有缺陷易致惡性腫瘤（20%）：白血病80 ，肝癌30，其他47Fanconi 貧血染色體易斷裂，特別是PHA處理

6、的分裂中期Fanconi 貧血分型202例經(jīng)DEB試劑診斷 再障 先天畸形 構(gòu)成比（%） 有 有 39 有 無(wú) 30 無(wú) 有 24 無(wú) 無(wú) 7Fanconi 貧血分型202例經(jīng)DEB試劑診斷繼發(fā)于其他疾病的再障SLE、類風(fēng)關(guān)、嗜酸性筋膜炎胸腺瘤、胸腺增生PNH/AA綜合征噬血細(xì)胞/再障綜合征繼發(fā)于其他疾病的再障SLE、類風(fēng)關(guān)、嗜酸性筋膜炎再生障礙性貧血的循證診斷再生障礙性貧血的循證診斷鑒別診斷的難點(diǎn)再障、PNH、MDS都為造血干細(xì)胞疾病，并且臨床表現(xiàn)可以互相重疊，鑒別診斷有時(shí)非常困難，誤診經(jīng)常存在再障與MDS-RA鑒別的重要性與難點(diǎn)鑒別診斷的難點(diǎn)再障、PNH、MDS都為造血干細(xì)胞疾病，并且臨M

7、DS-RA的臨床特征（Blood2005,106:2633） 日本 德國(guó) 上海*例數(shù) 131 597 116中數(shù)年齡 57 71 53外周血2或3系減少（%）68 39異常核型（%） 29 53 28中數(shù)生存期（月） 175 405q-(%) 2.9 19.7 0.6 *文外 MDS-RA的臨床特征（Blood2005,106:263東西方國(guó)家PNH病例臨床特征 歐美 東方溶血性PNH 多 少低增生性PNH 少 多PNH伴AA 29%（美） 37.8%（日）東西方國(guó)家PNH病例臨床特征 PNH和AA關(guān)系相當(dāng)密切，可以互相轉(zhuǎn)化且并存AA PNH多（15%），PNH AA 少 PNH伴骨髓再障 2

8、0%30% AA（ATG治療后） PNH 10%31% AA外周血或骨髓檢出PNH克隆50%AA-PNH 綜合征 16.5%PNH和AA關(guān)系相當(dāng)密切，可以互相轉(zhuǎn)化且并存具有PNH克隆的血液病檢測(cè)粒細(xì)胞GPI錨連蛋白表達(dá)（An Intern Med 1999, 131:401） AA （n=115） 缺失例數(shù)25（22%） MDS（n=39） 缺失例數(shù)9 （23%）檢測(cè)紅細(xì)胞CD55/CD59 缺失率 各種淋巴增殖性疾病 9.2% （n=217） 各種漿細(xì)胞病 12.9% （n=77） （Hematol 2001, 2:33）（Int J Hematol 2002, 75:40）具有PNH克隆的

9、血液病檢測(cè)粒細(xì)胞GPI錨連蛋白表達(dá)（An I流式細(xì)胞檢測(cè)CD55/CD59 缺失細(xì)胞數(shù)的評(píng)價(jià)靈敏度顯著提高（Ham試驗(yàn)檢出1%PNH細(xì)胞,流式可檢出0.1%PNH細(xì)胞）PNH克隆累及造血細(xì)胞次序?yàn)榱＜?xì)胞單核、紅細(xì)胞淋巴細(xì)胞，骨髓早于外周血，網(wǎng)紅早于紅細(xì)胞。粒細(xì)胞CD59有早期診斷價(jià)值且受輸血影響少。CD59靈敏度高于CD55。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)缺失細(xì)胞數(shù)正常其鑒別診斷價(jià)值。流式細(xì)胞檢測(cè)CD55/CD59 缺失細(xì)胞數(shù)的評(píng)價(jià)靈敏度顯著AA與MDS-RA鑒別診斷實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)價(jià)外周血常規(guī)及涂片分類：注意MCV，網(wǎng)織絕對(duì)值，淋巴細(xì)胞比例，幼粒、幼紅細(xì)胞骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：注意骨髓小粒分類，油滴，原粒細(xì)胞

10、數(shù)，病態(tài)造血（紅系病態(tài)造血，pseudo Pelger Heut，顆粒丟失，微巨核。及數(shù)量10%）AA與MDS-RA鑒別診斷實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)價(jià)外周血常規(guī)及涂片分AA與MDS-RA鑒別診斷實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)價(jià)骨髓活檢：注意造血組織與脂肪組織比例，網(wǎng)硬蛋白，ALIP細(xì)胞遺傳學(xué)檢查（染色體核型，熒光原位雜交），特別注意5號(hào)，7號(hào)染色體異常。再障有否染色體異常？（國(guó)外資料可達(dá)11%）AA與MDS-RA鑒別診斷實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)評(píng)價(jià)骨髓活檢：注意造血SAA治療方案的選擇SAA治療方案的選擇再障支持療法的指南輸血：多次輸血易致白細(xì)胞、血小板發(fā)生同種免疫反應(yīng)，致血小板輸注失效，增加異基因BMT排斥反應(yīng)。禁用家屬輸血減少同種免

11、疫反應(yīng)發(fā)生率方法： 清除白細(xì)胞血制品（50% vs 12%），輸注照射過(guò)的血制品再障支持療法的指南輸血：多次輸血易致白細(xì)胞、血小板發(fā)生同種免再障支持療法的指南預(yù)防性抗生素和抗真菌藥應(yīng)用指征：VSAA造血細(xì)胞因子指征：輔助治療，CSF適用于ATG治療時(shí)粒缺，rHu EPO 無(wú)效HDIVIG：適用病毒相關(guān)AA誘導(dǎo)治療及多次血小板輸注無(wú)效有顱內(nèi)出血者再障支持療法的指南預(yù)防性抗生素和抗真菌藥應(yīng)用指征：VSAASAA特殊治療指南特殊治療前，感染、出血應(yīng)獲得控制標(biāo)準(zhǔn)方案：HLA相合同胞供者異基因BMT或ATG/CSA強(qiáng)烈免疫抑制（IS）治療大劑量甲強(qiáng)龍和CTX不宜應(yīng)用，雄激素 無(wú)效SAA特殊治療指南特殊治

12、療前，感染、出血應(yīng)獲得控制獲得性再障BMT指征的掌握首選BMT：SAA或VSA 年齡 有HLA相合同胞供者3040y SAA或VSAA首選BMT或ATG/CSA取決于病人一般狀況4045y SAA或VSAA有HLA相合同胞供者，應(yīng)免疫抑制治療失敗后考慮獲得性再障BMT指征的掌握首選BMT：SAA或VSABMT治療SAA決策考慮因素年齡：30y，3040y，4045y，最大55y 五年生存率供者：HLA相合同胞供者（n =913） 65% 其他BMT （n=143） 30%（歐洲BMT協(xié)作組）一般狀況免疫抑制劑治療效果BMT治療SAA決策考慮因素年齡：30y，3040y，4MUD-BMT指征的掌握40y SAA或VSAA高分辨DNA技術(shù)配型類和類抗原完全相合成人至少兩個(gè)療程ATG/CSA無(wú)效，少兒至少一個(gè)療程有經(jīng)驗(yàn)BMT中心做MUD-BMT指征的掌握3 0 x 10 9/L，不能和ATG同時(shí)輸注預(yù)防血清?。旱?d開始強(qiáng)的松1