1、細(xì)胞中核酸序列的改變通過(guò)基因表達(dá)有可能導(dǎo)致生物遺傳特征的變化。這種核酸序列的變化稱為基因突變(mutation) ?；蛲蛔兒虳NA損傷與修復(fù)基因突變可以是DNA序列中單個(gè)核苷酸或堿基發(fā)生改變，也可以是一段核酸序列的改變。DNA序列中涉及單個(gè)核苷酸或堿基的變化稱為點(diǎn)突變。在一個(gè)基因內(nèi)發(fā)生的點(diǎn)突變通常有兩種情況：一是一種堿基或核苷酸被另一種堿基或核苷酸所替換；二是一個(gè)堿基的插入和缺失一種堿基被另一種替換 點(diǎn)突變替換同義突變錯(cuò)義突變 點(diǎn)突變替換 點(diǎn)突變插入或缺失會(huì)造成翻譯過(guò)程中其下游的三聯(lián)密碼子都被錯(cuò)讀，產(chǎn)生完全錯(cuò)誤的肽鏈或肽鏈合成提前終止。 基因突變的原因多種多樣：DNA復(fù)制錯(cuò)誤造成堿基的替換、

2、插入或缺失等自發(fā)突變。自然界各物種突變率都較低，估計(jì)在細(xì)胞每一世代中，109個(gè)堿基對(duì)只有一對(duì)堿基發(fā)生突變DNA損傷或突變的“校對(duì)”和修復(fù)機(jī)制DNA突變是進(jìn)化所必需，但也必須有相對(duì)的穩(wěn)定性。外界因素如某些化學(xué)物質(zhì)誘變劑、紫外線、電離輻射等都可能誘導(dǎo)基因突變的發(fā)生?；蛲蛔兊慕Y(jié)果：改變了蛋白質(zhì)(酶)的結(jié)構(gòu)與功能.可能使生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝過(guò)程和生理功能等特征發(fā)生改變，嚴(yán)重的突變則影響生物體的生活力或?qū)е律飩€(gè)體的死亡。鐮刀形紅細(xì)胞人體膚色的差異起因于單個(gè)密碼子的錯(cuò)義突變老鼠的行為突變a) 野生型母鼠在生下幼鼠之后會(huì)表現(xiàn)出自動(dòng)照看并喂食幼鼠的行為.b) 一種fosB基因突變的純合子母鼠在生下幼鼠

3、之后任憑幼崽自己行動(dòng), 不聞不問(wèn),十分冷漠. 幼鼠由于缺少照看與哺養(yǎng)很快死亡.10 人體健康與重大疾病預(yù)防10.1 基因與人類疾病（癌癥為例）10.2 人體免疫與防御系統(tǒng)10.3 HIV病毒與艾滋病10.4 禽流感流行的分子機(jī)制10.5 人類基因組計(jì)劃10.1 基因與人類疾病疾病的概念 傳統(tǒng)觀點(diǎn)：由致病因素的作用于機(jī)體后，機(jī)體的穩(wěn)態(tài)被破壞； 現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)：由細(xì)胞中的基因通過(guò)細(xì)胞受體和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)疾病信號(hào)作出應(yīng)答，導(dǎo)致特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變異的結(jié)果?；蚣捌湔{(diào)控是否正常決定人體健康或疾病的基礎(chǔ)。引起疾病的原因生物感染因素：致病微生物等病原體對(duì)人體的感染是最主要、常見(jiàn)的致病因素，包括細(xì)菌

4、、病毒、真菌、支原體、原生動(dòng)物等；遺傳性因素：機(jī)體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的異常改變，包括染色體畸變和基因突變免疫性因素：免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致免疫反應(yīng)低下、缺陷或異常；物理性因素：包括暴力、各種事故、自然災(zāi)害、工傷、紫外線、輻射等；化學(xué)性因素：強(qiáng)酸、鹼、化學(xué)毒物、生物毒物、環(huán)境有害物質(zhì)；營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)精神性因素：精神、心理和社會(huì)因素引起的抑郁癥、神經(jīng)衰弱等。化學(xué)致癌物質(zhì)-引發(fā)的癌癥占人類癌癥病因的80以上（大多數(shù)直接或間接作用細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)）石棉、無(wú)機(jī)砷等逆轉(zhuǎn)錄病毒與腫瘤The structure of the Rous sarcoma virus(RSV). 勞氏病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒。在雞細(xì)胞中

5、原來(lái)就存在src基因。viral src gene (v- src) normal cellular c- src (or just src).癌基因 oncogene ，如v-src、ras原癌基因 pro-oncogene, 如c-src癌基因是控制細(xì)胞生長(zhǎng)分裂的正?；虻耐蛔冃问剑芤鸺?xì)胞癌變。已分離鑒定的癌基因有70多個(gè)，它們大多是編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、蛋白激酶或轉(zhuǎn)錄激活物的基因。原癌基因的結(jié)構(gòu)變化或失控就會(huì)演變成癌基因。癌基因起源于原癌基因原癌基因是一些與調(diào)節(jié)和控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和細(xì)胞周期相關(guān)的基因。原癌基因的結(jié)構(gòu)變化或者失控就會(huì)演變成癌基因。4種類型的突變 D

6、NA 腫瘤病毒大約 15%的人腫瘤與病毒有關(guān) DNA 腫瘤病毒使腫瘤抑制基因不能正常發(fā)揮作用，導(dǎo)致細(xì)胞大量增殖腺瘤和腺癌在早期的區(qū)別DNAdamageMDM2 p21GADD45BaxG1/G2 arrestApoptosisChk2P53PP53DNA repairUV-IRATM?Fast degradationMdm2The p53 ：pathway of cell cycle control或促進(jìn)修復(fù)，或誘導(dǎo)凋亡The p53 ：pathway of cell cycle controlRb mutations have been found in various tumors wit

7、h penetrance 763nM）。M.R. Hillerman, Vaccine, 2002H5N1禽流感可能獲得從人到人的直接傳染能力嗎？ 實(shí)際上，H5N1病毒一直在進(jìn)行基因突變，基因重組和基因重排，并且以多種方式來(lái)突破病毒在人類中感染和傳播的宿主障礙（species barrier）。以前的流感大流行表明，病毒需要不斷改變其受體識(shí)別特性，復(fù)制能力，以及其他的遺傳特性，才能獲得從人到人傳染能力。 因此，H5N1病毒通過(guò)對(duì)宿主不斷的適應(yīng)性突變，將逐漸提高其在人類中的直接傳染的能力。 一旦H5N1與人流感病毒重組，獲得了從人到人的直接傳染性。病毒可能為了適應(yīng)在人體中生存而丟失了它的毒性，也

8、可能導(dǎo)致又一次流感的大爆發(fā)。目前的疫苗研究和生產(chǎn)存在幾個(gè)主要問(wèn)題 （1）反相遺傳學(xué)雖然為疫苗快速研究和生產(chǎn)提供了條件，但是需考慮：有效性，安全性，和合法性的問(wèn)題。（2）疫苗研究速度較慢，從宣布流感大規(guī)模流行到第一支疫苗生產(chǎn)出來(lái)，需要3個(gè)月左右的時(shí)間。實(shí)現(xiàn)大規(guī)模接種需要年左右時(shí)間。這給及時(shí)預(yù)防和控制流感帶來(lái)了困難。（3）目前全世界的抗病毒及疫苗生產(chǎn)能力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能應(yīng)付流感大規(guī)模爆發(fā)時(shí)疫苗的需要。 流感大規(guī)模流行之前，疫苗接種是不必要的。 因?yàn)椴《驹诓粩嗤蛔冞^(guò)程中，流感流行時(shí)的病毒和現(xiàn)在的病毒很多遺傳特征都不一樣了。變異的H5N1更具殺傷力？但是，2006.11.19的Science報(bào)導(dǎo)： 日本和美

9、國(guó)聯(lián)合病毒學(xué)家比較鳥(niǎo)類（600多只鳥(niǎo)）與人類的病毒樣本中紅細(xì)胞凝聚素分子H的兩種單一的aa變化，它們是參與病毒與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的過(guò)程，沒(méi)有一例發(fā)生變異，因此要謹(jǐn)慎對(duì)待禽流感可能在人群中傳播的推斷。Data from 中科院微生物所比較了2005年青海湖地區(qū)分離到的病毒毒株的序列和毒力，以及發(fā)病候鳥(niǎo)的遷徙路線，推測(cè)候鳥(niǎo)可能是在東南亞越冬時(shí)候染上這些毒株，在候鳥(niǎo)體內(nèi)發(fā)生重排的結(jié)果。候鳥(niǎo)春季遷徙時(shí)將病毒攜帶到青海湖，引起了這次禽流感的爆發(fā)。（Science，2007年10月）H5N1跟蹤，3000多份樣本分離毒株，與2005年秋羅馬尼亞、土耳其、克羅地亞、烏克蘭毒株親緣關(guān)系較近，是2005年青海湖

10、地區(qū)毒株傳播到整個(gè)歐亞。候鳥(niǎo)發(fā)揮了“傳播器”或“載體”的作用A war between humans and virusesPhotographed by Lennart Nilsson, 2005, Sweden 9.5 人類基因組計(jì)劃簡(jiǎn)介1)第一階段: 醞釀 1986年Dulbecoo提出：定出人類基因組序列癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)2)第二階段: 論證 多次會(huì)議研討3)第三階段: 實(shí)施 1988年正式立項(xiàng)，由NIH和美國(guó)能源部資助 計(jì)劃30億美元，15年時(shí)間完成人類基因組計(jì)劃負(fù)責(zé)人基因組概念和人類基因組計(jì)劃基因組生物體內(nèi)遺傳信息的集合;人類基因組主要是指核基因組，包括了24條染色體（22XY）上的

11、全部基因;從整體上看，人類個(gè)體的基因是相同的，即人類只有一個(gè)基因組;不同的人可能擁有不同的等位基因，從而產(chǎn)生個(gè)體的差異（SNP單核苷酸多態(tài)性）;另外，還有線粒體基因組（環(huán)狀DNA分子，16569bp） 基因組的測(cè)序過(guò)程(從染色體開(kāi)始的由上至下策略)人類染色體上遺傳病基因位置人類基因組測(cè)序的三項(xiàng)利器1) 大分子克隆載體（1Mb以上100Kb）2) 毛細(xì)管電泳自動(dòng)測(cè)序儀 大型超級(jí)計(jì)算機(jī)2000年6月人類基因組草圖完成-“工作框架圖”2002年2月 完成 “精細(xì)圖”2003年正式完成人類基因組的測(cè)序工作基因組的測(cè)序過(guò)程 (從一段堿基序列開(kāi)始的由下至上的策略)鳥(niǎo)槍法（用超聲技術(shù)隨機(jī)打斷基因組DNA成約

12、2.0Kb） 隨機(jī)化分析然后整合染色體步移法（以已知核苷酸序列的DNA片段作為序列標(biāo)簽位點(diǎn)，即STS標(biāo)簽）人類基因組測(cè)序樣品DNA總長(zhǎng)：31.647億個(gè)bp，當(dāng)時(shí)基因數(shù)目：3.4-3.5萬(wàn)個(gè)， 后來(lái)顯示，人類的基因數(shù)目：小于2.5萬(wàn)個(gè)其他生物基因組測(cè)序1) 目前已報(bào)道的測(cè)序生物, 包括原核生物 和真核生物已近80.2) 高等植物中已測(cè)序的物種為擬南芥(十子花科), 中國(guó)水稻(禾本科2002年11月21日 Nature封面).3) 哺乳動(dòng)物: 人類, 老鼠, 狗, (高級(jí)靈長(zhǎng)類 黑猩猩, 部分測(cè)序).4) 低等真核生物: 酵母, 線蟲, 果蠅, 血吸蟲(中國(guó)).新完成測(cè)序的生物: 蜜蜂, 雞，小

13、鼠，05年黑猩猩（98與人類相同） ，07年恒河猴（93與人類相同），最近，4月8號(hào)Science報(bào)道，發(fā)現(xiàn)黑猩猩的基因變化榮獲冠軍.后基因組時(shí)代和生物信息學(xué)基因克隆計(jì)劃，“垃圾DNA”的作用 克隆僅占5的基因(5-10萬(wàn)個(gè))，僅有不到2.5萬(wàn)個(gè)基因基因組多樣性計(jì)劃 個(gè)體基因組遺傳信息， 05年10月人類基因組單體型草圖（SNP）繪制完成，由加拿大、中國(guó)、日本、尼日利亞、英國(guó)和美國(guó)共同完成第一代草圖，2007年10月18日Nature，第二代圖公布cDNA計(jì)劃（基因轉(zhuǎn)錄圖） 人體基因表達(dá)的時(shí)空?qǐng)D蛋白質(zhì)組計(jì)劃細(xì)胞計(jì)劃建立生物信息學(xué)研究平臺(tái)(Genbank、PubMed、COG等數(shù)據(jù)庫(kù)，以及Ent

14、rez、Blast等分析工具)基因組學(xué)的明天-國(guó)際基因組學(xué)的研究方向發(fā)生重要轉(zhuǎn)變2006年，美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所（NHGRI）宣布： 對(duì)一種生物的基因組進(jìn)行測(cè)序的時(shí)代結(jié)束了基因組學(xué)呈現(xiàn)兩大走勢(shì): ( 摘自對(duì)趙國(guó)屏院士的訪問(wèn)記錄 ) 其一是通過(guò)比較基因組和功能基因組研究，解決與人類疾病、健康相關(guān)的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。（如美國(guó)將投入1.16億元測(cè)序，重點(diǎn)轉(zhuǎn)到揭示疾病的起源和闡明疾病在生物體中的作用機(jī)制） 其二是收集更多、更廣泛的基因組數(shù)據(jù)，回答一些生命科學(xué)的基礎(chǔ)問(wèn)題，譬如環(huán)境基因組學(xué)和進(jìn)化基因組學(xué)的問(wèn)題。元基因組研究就是環(huán)境基因組學(xué)發(fā)展的一個(gè)非常典型的例子 基因組技術(shù)出現(xiàn)的兩大技術(shù)突破：全基因組基因分型

15、和高通量基因組測(cè)序 人類基因組順序利用的生物倫理學(xué)(1)1）專利問(wèn)題 提供缺陷型基因的人員在研究成 果獲得商業(yè)利益時(shí)是否有權(quán)要求給予報(bào)酬或 擁有部份專利；2）人類基因組順序的公開(kāi)利用問(wèn)題 如何確定 基因的好壞，一旦某人所謂 “次等”的基因被 人獲知，是否會(huì)受到歧視與不公正待遇；3）保險(xiǎn)公司是否有權(quán)獲知投保人的基因資料， 是否有權(quán)要求投保人進(jìn)行某些敏感基因的測(cè) 試；4）投保人的基因資料是否具有隱私權(quán)，可否拒 絕保險(xiǎn)公司，招聘單位，所在部門上級(jí)主管 提出的獲知基因資料的要求.人類基因組順序利用的生物倫理學(xué)(2)5）某些公司可能提出一些看似正當(dāng)?shù)睦碛?，?工作環(huán)境不利于一些基因組順序中存在某些 “缺

16、陷”的人員而拒絕他們的工作申請(qǐng)，盡管 這些人員確有專長(zhǎng)。6）已經(jīng)確定婚姻關(guān)系的配偶雙方或即將踏入婚 姻之旅的戀人是否有權(quán)獲知對(duì)方基因組中自 己感興趣的基因組成；7）社會(huì)如何對(duì)待那些被認(rèn)為具有“暴力”傾向基 因型的成員；8）雇員是否可以因?yàn)榛蚪M“敏感”順序而有權(quán) 拒絕雇主或上級(jí)部門的工作調(diào)動(dòng)與安排。隨 著基因組計(jì)劃的深入，諸如此類的問(wèn)題已經(jīng) 提上議事日程，如何處理這些問(wèn)題是對(duì)人類 智慧的考驗(yàn).介紹一本科普著作“天”生與“人”生生殖與克隆中科院院士、北京華大基因研究中心主任揚(yáng)煥明最新科普著作、2008年3月科學(xué)出版社出版，定價(jià)48。00元內(nèi)容簡(jiǎn)單明了、生動(dòng)形象結(jié)構(gòu)有趣以一封給克隆人的信開(kāi)始，兩種

17、命運(yùn)截然不同的克隆人的回信結(jié)尾對(duì)生命論理的思考有獨(dú)到見(jiàn)解附有7個(gè)附件有關(guān)生命和克隆問(wèn)題的文獻(xiàn)或宣言聯(lián)合國(guó)通過(guò)宣言 規(guī)范人類基因數(shù)據(jù)的研究 聯(lián)合國(guó)教科文組織在第32屆大會(huì)閉幕之際，通過(guò)了國(guó)際人類基因數(shù)據(jù)宣言，以規(guī)范世界各國(guó)和各研究機(jī)構(gòu)目前對(duì)人類基因數(shù)據(jù)的采集、處理、儲(chǔ)存和使用。 公告說(shuō)，人類基因數(shù)據(jù)在疾病防治、親子鑒定、犯罪偵查等領(lǐng)域得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，許多國(guó)家建立了人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)，并準(zhǔn)備進(jìn)行基因普查，這也引起了人們對(duì)“基因歧視”、侵犯隱私權(quán)和人權(quán)等潛在問(wèn)題的憂慮。而國(guó)際人類基因數(shù)據(jù)宣言規(guī)范了人類基因數(shù)據(jù)采集、處理、儲(chǔ)存及使用過(guò)程中的倫理道德準(zhǔn)則，保證對(duì)人類尊嚴(yán)、人權(quán)和基本自由的尊重，保證人類基因資源不被用于社會(huì)歧視及侵犯人權(quán)。 聯(lián)合國(guó)教科文組織說(shuō)，國(guó)