1、醫(yī)師規(guī)培乙型肝炎感染內(nèi)科 HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒屬的一員。HBV已發(fā)現(xiàn)有AI 9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但6510 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV, 占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.54億，其中亞洲占2/3,中國(guó)占1/3全球60億人口15%25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病每年全球死亡75100

2、萬(wàn)例，占死因第10位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107中國(guó)乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74% in 19927.18% in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中國(guó)第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬(wàn)全國(guó)每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬(wàn)例甲型乙型丙型丁型戊型傳染源急性病人隱性感染者急性病人慢性病人慢性病毒攜帶者（同乙型）(同乙型)(同甲型)傳播途徑糞-口體液（水平）： 輸血/血制品 注射器/針制品/手術(shù) 皮膚黏膜損傷 性接觸 母嬰（垂直）！（同乙型）（尤輸血/血制品）(同乙型)(同甲型)易感性與免疫力終身免疫較持久（產(chǎn)生抗-HBs者）未明未明不持久流

3、行特征可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡散發(fā)/家庭集聚不明顯全球不均衡散發(fā)/輸血流行不明顯全球不均衡散發(fā)不明顯全球不均衡可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡傳染源急性、慢性患者、亞臨床患者和病毒攜帶者以慢性患者和病毒攜帶者最為重要傳染性貫穿整個(gè)病程 傳播途徑血液傳播：為最主要的傳播途徑。母嬰傳播：可發(fā)生在宮內(nèi)傳播，圍產(chǎn)期傳播和產(chǎn)后密切接觸傳播。密切接觸傳播：現(xiàn)已證實(shí)唾液、精液和陰道分泌物中都可檢出HBV。其他如蟲(chóng)媒傳播途徑 等尚未得到證實(shí)。HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病學(xué)調(diào)

4、查，我國(guó)1-59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例。HBV感染的轉(zhuǎn)歸“持續(xù)病毒復(fù)制”是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因肝細(xì)胞癌急性HBV感染慢性 HBV 感染5%-10%成年期感染95% 圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化慢性肝炎5年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)20%-23%10-30%失代償肝硬化慢性乙肝自然史慢性乙肝5年發(fā)生率8%38%肝硬化5年發(fā)生率10%17%肝癌代償期肝硬化5年累計(jì)發(fā)生率約20%失代償期肝硬化5年存活率約14%35%全球肝癌主要由HBV/HC

5、V引起，占所有癌癥約5%，占第5位Chen DS, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1993;8:470-475. Seeff L, et al. N Engl J Med. 1987;316:965-970. Fattovich G, et al. J Hepatol. 2008;48:335-352.慢性肝炎 常見(jiàn)于乙、丙、丁型肝炎 輕度慢性肝炎 病情輕，可有疲乏、納差、厭油、肝區(qū)不適、肝腫大、壓痛、輕度脾腫大。肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常。中度慢性肝炎：居于輕度和重度 之間 重度慢性肝炎有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，進(jìn)行性脾腫大，肝功能

6、持續(xù)異常。具有早期肝硬化的肝活檢病理改變與臨床上代償期肝硬化的表現(xiàn)。重型肝炎（肝衰竭） 在慢性乙肝病毒感染者中年發(fā)病率0.2%0.5%，病死率高。病因及誘因復(fù)雜: 重疊感染、妊娠、HBV前C區(qū)突變、過(guò)度疲勞、飲酒、應(yīng)用肝損藥物、合并細(xì)菌感染等。表現(xiàn)一系列肝衰竭癥候群： 極度乏力，嚴(yán)重消化道癥狀，神經(jīng)、精神癥狀; 有明顯出血現(xiàn)象，凝血酶原時(shí)間顯著延長(zhǎng), PTA40; 黃疸進(jìn)行性加深，每天TB上升 17.1mol/L; 可出現(xiàn)中毒性鼓腸，肝臭，肝腎綜合征等; 可見(jiàn)撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進(jìn)行性縮小; 膽酶分離，血氨升高。 淤膽型肝炎 亦稱(chēng)毛細(xì)膽管炎型肝炎。急性淤膽型肝炎起病類(lèi)似急性黃疸型肝炎

7、，但癥狀輕。慢性淤膽型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。有梗阻性黃疸臨床表現(xiàn)：鞏膜、皮膚黃染，消化道癥狀較輕，皮膚瘙癢，大便顏色變淺，肝大。肝功能檢查血清總膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT,AST升高不明顯，PT無(wú)明顯延長(zhǎng)，PTA60。 應(yīng)與肝外梗阻性黃疸鑒別。 肝炎肝硬化 根據(jù)肝臟炎癥情況分為兩型活動(dòng)性肝硬化：有慢性肝炎活動(dòng)的表現(xiàn)，常有轉(zhuǎn)氨酶升高、白蛋白下降。靜止性肝硬化：無(wú)肝臟炎癥活動(dòng)的表現(xiàn)，癥狀輕或無(wú)特異性。妊娠合并肝炎病情較重，尤其以妊娠后期為嚴(yán)重。消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血多見(jiàn)。較易發(fā)展為肝衰竭，病死率較高，對(duì)胎兒有影

8、響（早產(chǎn)、死胎、畸形）。圖 瘀斑（手）圖 瘀點(diǎn)（腹部）圖 臍疝圖 腹壁靜脈曲張實(shí)驗(yàn)室檢查 肝功能檢查 血清酶測(cè)定 ALT：反映肝細(xì)胞功能的最常用指標(biāo)。AST：存在于線粒體中，意義與ALT相同。ALP：肝外梗阻性黃疸、淤膽型肝炎患者及兒童可明顯升高。-GT：肝炎活動(dòng)期時(shí)可升高，肝癌患者或膽管阻塞、藥物性肝炎等患者中可顯著升高。CHE：提示肝臟儲(chǔ)備能力，肝功能有明顯損害時(shí)可下降。AFP膽紅素測(cè)定黃疸型肝炎患者血清膽紅素升高重型肝炎患者血清總膽紅素常超過(guò)171mol/L血清膽紅素升高常與肝細(xì)胞壞死程度相關(guān)血清蛋白測(cè)定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎時(shí)血清白蛋白濃度下降血清球蛋白濃度上升白蛋白/球蛋

9、白（A/G）比例下降甚至倒置PT測(cè)定：PTA40%或PT延長(zhǎng)一倍以上時(shí)提示肝損害嚴(yán)重。血氨濃度測(cè)定：重型肝炎，肝性腦病患者可升高。肝纖維化指標(biāo)HA：敏感性較高。PC-：持續(xù)升高提示病情惡化并向肝硬化發(fā)展。-C：與肝纖維化形成的活動(dòng)程度密切相關(guān)，但無(wú)特異性。LN：反映肝纖維化的進(jìn)展與嚴(yán)重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌時(shí)明顯增高。乙型肝炎HBsAg與抗-HBs HBsAg陽(yáng)性表明存在現(xiàn)癥HBV感染。HBsAg陰性表明排除HBV感染或有S基因突變株存在?？?HBs陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙肝恢復(fù)期、過(guò)去感染及乙肝疫苗接種后。抗-HBs陰性說(shuō)明對(duì)HBV易感。HBV感染后可出現(xiàn)HBsAg和抗

10、-HBs同時(shí)陰性，即“窗口期”，此時(shí)HBsAg已消失，抗-HBs仍未產(chǎn)生。HBeAg與抗-HBe HBeAg持續(xù)陽(yáng)性表明存在HBV活動(dòng)性復(fù)制，提示傳染性較大，容易轉(zhuǎn)為慢性?？?HBe持續(xù)陽(yáng)性HBV復(fù)制處于低水平，HBV DNA和宿主DNA整合。前C區(qū)基因變異，不能形成HBeAg。 乙型肝炎 丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的標(biāo)志?？?HCV IgM持續(xù)陽(yáng)性，提示病毒持續(xù)復(fù)制，易轉(zhuǎn)為慢性?？?HCV IgG可長(zhǎng)期存在。HCV感染后12周即可從血中檢出HCV RNA，治愈后則很快消失。 其他實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)檢查急性肝炎初期白細(xì)胞正?；蚵愿?，黃疸期白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞相對(duì)增多，偶可見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞。

11、肝炎肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)可有三系減少。尿常規(guī)檢查尿膽紅素和尿膽原測(cè)定：肝細(xì)胞性黃疸時(shí)兩者均陽(yáng)性，梗阻性黃疸以前者為主，溶血性黃疸以后者為主。深度黃疸或發(fā)熱患者，尿中可出現(xiàn)蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞、白細(xì)胞或管型。超聲檢查動(dòng)態(tài)地觀察肝脾的形態(tài)、大小、血管分布情況觀察膽囊大小、形態(tài)，膽囊壁的厚薄探測(cè)有無(wú)腹水、有無(wú)肝硬化顯示肝門(mén)部及后腹膜淋巴結(jié)是否腫大并 發(fā) 癥 急性肝炎膽囊炎：多由B超發(fā)現(xiàn)，常無(wú)臨床表現(xiàn)。心電圖異常：主要是節(jié)律、T波改變，均為一過(guò)性，隨肝炎的恢復(fù)而恢復(fù)。HBV或HCV相關(guān)性腎炎。急性丙肝則常有自身免疫性損害。 慢性肝炎消化系統(tǒng)：膽道炎癥、胰腺炎、胃腸炎等。內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病等。血液系統(tǒng)：再生障

12、礙性貧血、溶血性貧血等。循環(huán)系統(tǒng)：心肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等。泌尿系統(tǒng)：腎小球腎炎、腎小管酸中毒等。皮膚：過(guò)敏性紫癜等。肝硬化及肝細(xì)胞癌：在我國(guó)，乙型肝炎是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要病因，其次為丙型肝炎。 重型肝炎 肝性腦?。翰煌潭鹊木裆窠?jīng)癥狀及體征。出血：皮膚黏膜、消化道出血及顱內(nèi)出血，以皮膚及消化道出血為常見(jiàn)。肝腎綜合征：少尿、無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)平衡失調(diào)等。繼發(fā)感染菌血癥、肺炎、腹膜炎等。感染癥狀常不典型，血白細(xì)胞輕度增高。自發(fā)性腹膜炎多見(jiàn)，僅半數(shù)患者有腹部壓痛、反跳痛，腹水培養(yǎng)細(xì)菌陽(yáng)性率較低。其他電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)急性呼吸窘迫綜合征低血糖心血管和血流動(dòng)力學(xué)異常腦水腫多器官功能衰竭

13、 淤膽型肝炎 脂溶性維生素缺乏癥 膽汁性肝硬化乙型肝炎的診斷急性乙型肝炎：HBsAg滴度由高到低，消失后抗-HBs陽(yáng)性或急性期抗-HBc IgM滴度高，抗-HBc IgG陰性或低水平者慢性乙型肝炎 a.HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 b.HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度

14、HBV 攜帶者a.慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg或抗-HBe陽(yáng)性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無(wú)明顯異常。b.非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示:Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù) ( HAI) 4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。5. 隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗-H

15、Bs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽(yáng)性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽(yáng)性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。鑒別診斷 其他原因引起的黃疸 溶血性黃疸 肝外梗阻性黃疸 其他原因引起的肝炎其他病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎藥物引起的肝損害酒精性肝炎自身免疫性肝病 脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝 肝豆?fàn)詈俗冃灾?療最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)2010年指南中刪除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治療

16、只能抑制病毒復(fù)制，不能徹底清除病毒，慢性乙肝的治療需要一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1) HBV DNA105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；(3) 如ALT ULN - -年齡 40 40 - 疾病進(jìn)展證據(jù) 有 抗病毒 肝活檢 肝活檢抗病毒治療的一般適應(yīng)證對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療HBeAg持續(xù)陽(yáng)性40歲者

17、預(yù)后差Chen Y. Hepatology 2010; 51:435慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類(lèi)似物雙重機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機(jī)制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定 恩替卡韋聚乙二醇干擾素- 2a阿德福韋酯拉米夫定IFN- USFDASFDA替諾福韋目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類(lèi)似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)

18、不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無(wú)耐藥變異問(wèn)題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者普通IFN- 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng) (II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN- 2a 180 g聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg具體劑量和

19、療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng) (I)。最好選用干擾素類(lèi)或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。84Niederau C, et al. N Eng J Med 1996;334:1422-7.病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.0

20、18*IFN 治療后取得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換對(duì)臨床結(jié)局的影響歐洲研究02040608037%100EOT60%治療結(jié)束后 (5年)HBeAg 轉(zhuǎn)換率 (%)亞洲研究01040304050HBeAg 轉(zhuǎn)換率 (%)(6個(gè)月77/26629%EOT24%63/26653/172*31%(3年)治療結(jié)束后Janssen et al. Lancet 2005;Buster et al. Gastroenterology 2008Wong et al. Hepatology 2010PEG干擾素治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA8

21、月020406080100024681012隨訪月累計(jì)復(fù)發(fā)率%Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273.對(duì)82例接受LAM治療的患者進(jìn)行分析,所有患者接受平均16個(gè)月的LAM治療獲得完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBV DNA檢測(cè)不到, ALT正常)平均隨訪44月延長(zhǎng)LAM鞏固治療時(shí)間可減少?gòu)?fù)發(fā)70706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療 12個(gè)月HBeAg消失后鞏固治療 12個(gè)月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）暴露于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù) 12個(gè)月 12個(gè)月6111761117348123491433212Lee HW e

22、t al. Hepatology. 2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸表明，HBeAg轉(zhuǎn)換或消失后鞏固治療時(shí)間大于12月者SVR明顯高小于12月者代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA 104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐

23、漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。失代償期乙型肝炎肝硬化患者對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物 。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 ()。核苷(酸)類(lèi)似物治療的相關(guān)問(wèn)題：預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療 核苷（酸）類(lèi)似物治療的路線圖概念（roadmap）: 強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，

24、并根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè) 結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長(zhǎng)期療效和減少耐藥發(fā)生。 各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。 對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效， 尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。QL=檢測(cè)下限 (聚合酶鏈反應(yīng) (PCR)-檢測(cè)不到 4 logQL 3003 log 34 log 4 log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202 年時(shí)PCR陰性（%）早期(24周)強(qiáng)效病毒抑制與2年療效相關(guān)(替比夫定及拉米夫定) 路線圖-24周應(yīng)答不理想患者應(yīng)該及早加藥Keeffe EB et

25、 al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007加一種無(wú)交叉耐藥的藥物每3個(gè)月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個(gè)月隨訪一次繼續(xù)每6個(gè)月隨訪一次不充分應(yīng)答3 log10 copies/mL完全應(yīng)答 300 copies/mL部分應(yīng)答 300 to 3 log10copies/mL12周時(shí): 評(píng)估是否原發(fā)無(wú)應(yīng)答開(kāi)始治療24周時(shí): 療效的早期預(yù)測(cè)因素耐藥相關(guān)幾個(gè)概念圖解Ghany MG et al.Hepatology .2009乙型肝炎病毒耐藥的危害病毒反跳、ALT復(fù)升 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低、肝臟病理進(jìn)展死亡 0.25%肝炎活動(dòng) 1年30%；5年80%急性肝衰竭 0

26、.5%肝移植失敗急性加劇5%Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003肝癌1 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006Year 4Year 2Lamivudine1 020406080Year 1Year 3耐藥發(fā)生率 (%)Entecavir (LAM-耐藥)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir

27、(初治)3Year 524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷（酸）類(lèi)似物初治和經(jīng)治患者5年的耐藥率一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物2治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證 1對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類(lèi)似物治療。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物2開(kāi)始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意: 無(wú)適

28、應(yīng)證不輕易開(kāi)始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療3定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類(lèi)藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開(kāi)始升高時(shí) 就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療

29、。 核苷（酸）類(lèi)似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類(lèi)聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊?lèi)似物發(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類(lèi)藥物治療，可篩選出對(duì)多種核苷（酸）類(lèi)耐藥的變異株。核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則)AASLD Guideline . Hepatology 2009 EASL Guideline. J Hepatol 2009指南關(guān)于耐藥挽救治療的建議患者的監(jiān)測(cè)和隨訪家族史增加患者發(fā)生HCC和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)Yu MW

30、等對(duì)臺(tái)灣慢性HBV攜帶者及其HCC家族史進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)如HBV感染者直系親屬有HCC病史，則發(fā)生HCC和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加。2.641.363.734.552.920.964.696.802468母親父親兄弟姊妹比值比HCC肝硬化Yu M-W, et al. JNCI 2000;92:115964.病例：近期診斷為HCC的HBV攜帶者(n=553)對(duì)照病例：無(wú)HCC的HBV攜帶者(n=4,684)87人工肝支持系統(tǒng)人工肝支持系統(tǒng)是一套治療肝功能衰竭的系列組合方法，它借助非生物型或生物型的體外裝置，清除各種有害物質(zhì)，暫時(shí)代償肝臟的部分功能，從而使肝細(xì)胞得以再生直至自體肝臟恢復(fù)或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植

31、。目前的人工肝多數(shù)只能取代肝臟的部分功能，因此又被稱(chēng)為人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system， ALSS），簡(jiǎn)稱(chēng)人工肝。人工肝支持系統(tǒng)治療的適應(yīng)證各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%40%之間和血小板50109/L為宜； 晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見(jiàn)，應(yīng)慎重； 未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無(wú)功能期。 人工肝支持系統(tǒng)治療的禁忌證有嚴(yán)重活動(dòng)性出血情況、出現(xiàn)DIC者。對(duì)治療過(guò)程中所用藥品如血漿、肝素、魚(yú)精蛋白等高度過(guò)敏者。循環(huán)功能衰竭者。心腦梗塞非穩(wěn)定期者

32、。嚴(yán)重全身感染者。 妊娠晚期。肝移植肝移植：該技術(shù)治療終末期肝病基本成熟。肝（干）細(xì)胞移植：肝細(xì)胞移植是將正常成年肝細(xì)胞、不同發(fā)育階段肝細(xì)胞、肝潛能細(xì)胞、修飾型肝細(xì)胞以及相關(guān)生長(zhǎng)刺激因子，通過(guò)不同途徑移植到受體適當(dāng)?shù)陌形?，使之定居、增殖、重建肝組織結(jié)構(gòu)， 以發(fā)揮正常肝功能的肝組織工程。 預(yù) 防 乙型肝炎的預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防 HBV 感染的最有效方法。我國(guó)衛(wèi)生部于1992 年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，對(duì)所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長(zhǎng)支付；自2002 年起正式納入計(jì)劃免疫，對(duì)所有新生兒免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi)；2005 年6 月1日起改為全部免費(fèi)

33、。新生兒HBV疫苗納入計(jì)劃免疫管理，但疫苗需自費(fèi)1992.01.012002.01.01HBV疫苗納入計(jì)劃免疫，疫苗免費(fèi)，但需支付手續(xù)費(fèi)，約10元人民幣2005.06.01新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法2009.04.09全國(guó)15歲以下兒童乙肝疫苗免疫項(xiàng)目實(shí)施方案：對(duì)全國(guó)15歲以下人群補(bǔ)種乙肝疫苗2010.12.10中國(guó)成人乙肝免疫應(yīng) 用技術(shù)指南編寫(xiě)工作在北京啟動(dòng)乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg 陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3 針，按照0、1、6 個(gè)月程序，即接種第1 針疫苗后，間隔1 及6 個(gè)月注射第2 及第3 針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h 內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護(hù)率為87.8%對(duì)HBsAg 陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (H