1、 各位參加本次培訓(xùn)！歡迎GMP的發(fā)展及其內(nèi)容質(zhì)量部 蘇萬(wàn)友藥品GMP發(fā)展簡(jiǎn)要回顧與GMP有關(guān)的幾個(gè)概念GMP五大要素藥品GMP發(fā)展簡(jiǎn)要回顧國(guó)際GMP發(fā)展認(rèn)識(shí)藥品:俗語(yǔ)說：“生病吃藥，藥到病除，”所以治療疾病的辦法就是對(duì)癥下藥，恢復(fù)身體健康。 由此可見，藥品在維護(hù)我們的身體健康中起著不可替代的作用。我們的身體一旦受到疾病的侵?jǐn)_，譬如感冒、腹瀉、發(fā)燒等，小到身體不適，大到身體重大疾患，都必須使用藥品予以調(diào)節(jié)或治療，才能恢復(fù)健康。大家想想，如果沒有藥品，當(dāng)受到病患的侵?jǐn)_時(shí)，我們將無力與疾病抗?fàn)?，任由病魔肆虐，疾病將奪去我們的健康甚至生命。 因此健康離不開藥品，我們的生活離不開藥品！國(guó)際GMP發(fā)展我們

2、作為藥品的制造者，可以說是人類身體健康的保衛(wèi)者，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)什么樣的使命呢？在質(zhì)量系統(tǒng)中，我們承擔(dān)著質(zhì)量保證和質(zhì)量控制工作。如：QA人員監(jiān)控整個(gè)生產(chǎn)過程是否按標(biāo)準(zhǔn)SOP進(jìn)行生產(chǎn)，是否符合規(guī)范，是否按SOP執(zhí)行文件管理、變更、驗(yàn)證、偏差OOS/OOT等事務(wù)，確保產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量；檢驗(yàn)人員按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，判定藥品是否符合要求等。質(zhì)量系統(tǒng)的最終目的就是維護(hù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及質(zhì)量體系有效運(yùn)作。在生產(chǎn)系統(tǒng)中，我們的任務(wù)是產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)。因此生產(chǎn)過程中就必須嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，必須嚴(yán)防污染、混淆、差錯(cuò)的發(fā)生，確保生產(chǎn)出來的產(chǎn)品安全、有效、均一、穩(wěn)定。由此可見，我們的使命就是保障藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定。國(guó)

3、際GMP發(fā)展案例：“反應(yīng)?！笔录?1961年，一種曾用于妊娠反應(yīng)的藥物“反應(yīng)?！保瑢?dǎo)致成千上萬(wàn)的畸胎，波及世界各地，受害人數(shù)超過15000人。出生的嬰兒沒有臂和腿，手直接連在軀體上，形似海豹，被稱為“海豹肢”，這樣的畸形嬰兒死亡率達(dá)50%以上。在市場(chǎng)上流通了6年的該藥品未經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，并且最初生產(chǎn)該藥的藥廠曾隱瞞了收到的有關(guān)該藥毒性的一百多例報(bào)告。致使一些國(guó)家如日本遲至1963年才停止使用反應(yīng)停，導(dǎo)致了近千例畸形嬰兒的出生。而美國(guó)是少數(shù)幸免于難的國(guó)家之一，原因是FDA在審查此藥時(shí)發(fā)現(xiàn)該藥品缺乏足夠的臨床試驗(yàn)資料而拒絕進(jìn)口。正是該事件促使了GMP的誕生。國(guó)際GMP發(fā)展世界第一部GMP USG

4、MP 1963年誕生1969年世界衛(wèi)生組織（WHO）建議各成員國(guó)施行藥品GMP制度至今ICH-Q7A-國(guó)際原料藥GMPUSCGMP/EUGMP,融入新的質(zhì)量管理概念如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理ICH-Q10我國(guó)藥品GMP發(fā)展回顧中華人民共和國(guó)藥品管理法1984年9月中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施辦法1989年頒布我國(guó)第一部具有法律地位藥品GMP 1988年，衛(wèi)生部頒布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,我國(guó)藥品生產(chǎn)監(jiān)管進(jìn)程中的里程碑。以WHO的GMP為基礎(chǔ) 我國(guó)藥品GMP發(fā)展回顧1992年，衛(wèi)生部第27號(hào)令頒布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年修訂）1999年6月18日，國(guó)家藥監(jiān)局第9號(hào)令發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年

5、修訂）1999年6月19日，國(guó)家藥監(jiān)局印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）附錄2009年4月,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第18號(hào)文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（將于2010年實(shí)施）與GMP有關(guān)的幾個(gè)概念什么是質(zhì)量通用定義:反映實(shí)體滿足明確和隱含需要的能力的特性總和,實(shí)體可以是： a. 某項(xiàng)活動(dòng)或過程； b. 某個(gè)產(chǎn)品（產(chǎn)品包括硬件、軟件、流程性材料及服務(wù)）； c. 某個(gè)組織、體系或人； d. 或者是它們的任何組合。 質(zhì)量保證QA國(guó)際上，QA是一個(gè)廣義的概念，它包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有單個(gè)或綜合因素。質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而采取的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)的總和。除生產(chǎn)環(huán)節(jié)GMP外， Q

6、A還包括其它如GLP良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范 /GCP藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范/GDP優(yōu)良藥品調(diào)劑作業(yè)規(guī)范/GAP/GSP等。質(zhì)量保證體系是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動(dòng)的總和。建立全面有效的質(zhì)量保證體系，以避免生產(chǎn)及其它環(huán)節(jié)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險(xiǎn)。它有效保護(hù)了消費(fèi)者、企業(yè)和員工免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任。QCQAGLP/GCP/GDP.GMP質(zhì)量保證QA基本原則藥品質(zhì)量、安全性、有效性源于設(shè)計(jì)，并運(yùn)用到產(chǎn)品生產(chǎn)中基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理完善的行之有效的質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量不能依賴于檢查（審計(jì)）或成品檢驗(yàn)從物料的購(gòu)進(jìn)到成品包括生產(chǎn)過程每個(gè)工序均應(yīng)有效控制以確保成品符合其設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量保證QA基本

7、原則藥品生產(chǎn)企業(yè)必須承擔(dān)藥品的質(zhì)量責(zé)任，確保其符合預(yù)定的用途，符合產(chǎn)品上市許可的要求，并不讓患者承擔(dān)安全、質(zhì)量和療效的風(fēng)險(xiǎn)。要求企業(yè)內(nèi)部各部門不同層次的人員、從研發(fā)到生產(chǎn)、供應(yīng)商和經(jīng)銷商共同參與并承擔(dān)各自的義務(wù)。GMP-質(zhì)量保證QA的一部分確保企業(yè)始終按照注冊(cè)批準(zhǔn)工藝要求,持續(xù)穩(wěn)定地進(jìn)行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品。主要目的是為了降低藥品生產(chǎn)過程中所固有的風(fēng)險(xiǎn)，污染和交叉污染（特別是意外的污染物造成的交叉污染）、混淆和差錯(cuò)，如藥品容器上貼錯(cuò)標(biāo)簽。GMP最大的挑戰(zhàn) 人始終如一持續(xù)穩(wěn)定質(zhì)量控制QC是GMP的一部分，涉及取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)以及文件系統(tǒng)和產(chǎn)品的放行程序等，質(zhì)

8、量控制旨在確保所有必要的檢驗(yàn)都已完成，而且所有物料或產(chǎn)品只有經(jīng)認(rèn)定其質(zhì)量符合要求后方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。成品放行的重要依據(jù)之一。QC只是確保檢驗(yàn)樣品符合標(biāo)準(zhǔn)，不能檢驗(yàn)所有物料和成品，檢驗(yàn)過的樣品是不能投料使用或出廠。實(shí)施GMP的目的消滅差錯(cuò) 差錯(cuò)主要是指錯(cuò)誤或意外的變化。質(zhì)量事故中人為差錯(cuò)占15%左右；產(chǎn)生的原因主要是：人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起工作責(zé)任心不強(qiáng)工作能力不夠培訓(xùn)不到位GMP實(shí)施的指導(dǎo)思想與實(shí)施原則指導(dǎo)思想GMP實(shí)施是要建立一套文件化的質(zhì)量保證體系，站在系統(tǒng)的高度，本著預(yù)防為主的思想，對(duì)藥品生產(chǎn)全過程實(shí)施有效控制，讓全員參與質(zhì)量形成過程，讓質(zhì)量掌握在我們手中。 實(shí)施原

9、則將各種對(duì)象、各個(gè)環(huán)節(jié)用系統(tǒng)的方法，建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的書面管理辦法和操作方法，形成標(biāo)準(zhǔn)化的文件管理以取代以往的口頭化的人治管理。將產(chǎn)品的質(zhì)量與可能的風(fēng)險(xiǎn)在文件設(shè)計(jì)形成過程中得到充分、適宜的考慮，將產(chǎn)品質(zhì)量設(shè)計(jì)表達(dá)為文件形式。然后嚴(yán)格按照文件的規(guī)定開展每一項(xiàng)工作，貫徹和執(zhí)行文件的規(guī)定和思想，并留下真實(shí)、完整的記錄，并能實(shí)現(xiàn)過程追溯的要求。 有章可循 照章辦事 有案可查 GMP規(guī)范要求從五大要素 軟件 硬件 人 機(jī) 料 環(huán) 法 質(zhì)量管理 自 檢產(chǎn)品不良反應(yīng)產(chǎn)品發(fā)放與收回質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 生產(chǎn)管理 文件管理 確認(rèn)與驗(yàn) 證物料與產(chǎn)品 設(shè) 備 廠房與設(shè)施 機(jī)構(gòu)與人員GMP 人委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)要素之

10、一：人人是影響藥品質(zhì)量諸因素中最活躍、最積極的因素，要把人這個(gè)因素管理起來，我們必須賦予它一定的權(quán)限和職責(zé)，這就形成了我們的組織機(jī)構(gòu)。組織機(jī)構(gòu)是我們開展GMP工作的載體，也是GMP體系存在及運(yùn)行的基礎(chǔ)。因此建立一個(gè)高效、合理的組織機(jī)構(gòu)是我們開展GMP的前提。質(zhì)量保證部門是我們整個(gè)GMP規(guī)范實(shí)施的核心組織和保障機(jī)構(gòu)。沒有它的有效運(yùn)作，我們的產(chǎn)品質(zhì)量也就無法得到保證。因此，在日常工作中，有許多工作都需要質(zhì)量保證部門來參與、確認(rèn)，提供一種質(zhì)量信任，從而確保我們執(zhí)行GMP的有效性、符合性、適宜性。要素之一：人GMP對(duì)人員的要求： 1專業(yè)知識(shí)與技能要求 GMP規(guī)定：從事藥品生產(chǎn)操作必須具有基礎(chǔ)理論知識(shí)和

11、實(shí)際操作技能。 2職業(yè)道德要求 遵守藥品生產(chǎn)行業(yè)規(guī)范：提高醫(yī)藥質(zhì)量，保證醫(yī)藥安全有效，實(shí)行人道主義，全心全意為人民健康服務(wù)。 3培訓(xùn)考核 GMP規(guī)定：對(duì)從事藥品生產(chǎn)的各級(jí)人員應(yīng)按GMP規(guī)范要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。要素之二：機(jī)設(shè)備、設(shè)施藥品是一種特殊的商品，我們的設(shè)施、設(shè)備用于藥品的生產(chǎn)，其好與壞直接影響我們的產(chǎn)品質(zhì)量，所以GMP對(duì)我們的設(shè)施、設(shè)備的技術(shù)有如下要求： 1、潔凈室（區(qū)）廠房?jī)?nèi)表面平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，便于清潔。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染的介入、產(chǎn)生和滯留功能。 2、溫度、濕度、照度、壓差、沉降菌、塵埃粒子等基本指標(biāo)（具體見下表），只有當(dāng)各項(xiàng)指標(biāo)符

12、合標(biāo)準(zhǔn)，才能進(jìn)行生產(chǎn)。 潔凈室GMP規(guī)范基本指標(biāo)項(xiàng)目A級(jí)B級(jí)C級(jí)D級(jí)溫度（）18261826相對(duì)濕度（%）45654565照度（lx）300300300300浮游菌cfum3110100200沉降菌（90mm）cfu4小時(shí) (b)1550100表面微生物接觸碟( 55mm)cfu碟152550 5指手套cfu手套15靜壓差（Pa）潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間1010潔凈級(jí)別不同房間之間55懸浮粒子數(shù)（動(dòng)態(tài)）（個(gè)/m3）5m1 (a)2000200000.51m (b)35003500003500000要素之二：機(jī)設(shè)備、設(shè)施 3、廠房應(yīng)按照生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈度級(jí)別進(jìn)行合理布局。同一廠房?jī)?nèi)以及

13、相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。 切記：不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時(shí)進(jìn)行。 4、廠房應(yīng)有防止昆蟲和其它動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。 5、設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染。與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易于清潔或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。要素之二：機(jī)設(shè)備、設(shè)施 6、用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡具，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校檢。 7、在操作崗位中，我們一定要做到“一平”、“二凈”、“三見”

14、、“四無”： 一平 工房四周平整。 二凈 玻璃、門窗凈、地面通道凈。 三見 軸見光、溝見底、設(shè)備見本色。 四無 無油垢、無積水、無雜物、無垃圾。要素之二：機(jī)設(shè)備、設(shè)施 8、模具的管理：模具是一種特殊生產(chǎn)設(shè)備，主要用于產(chǎn)品的成型，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有著直接的影響，所以在生產(chǎn)過程中我們要加強(qiáng)模具管理。 切記：模具必須上鎖管理。每班使用前必須檢查模具有無缺損、劃傷、變形，潤(rùn)滑是否良好，上下模具時(shí)要輕拿輕放。每批清場(chǎng)時(shí)應(yīng)對(duì)模具進(jìn)行清潔，清潔選用工具應(yīng)不污染環(huán)境、模具、藥品，且必須具有柔軟性。 9、與設(shè)備連接的主要管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向，生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志 。 切記：狀態(tài)標(biāo)志一定要正確，置于設(shè)備明

15、顯位置，但不得影響設(shè)備操作。要素之三：料物料管理的目標(biāo)： 預(yù)防污染、混淆和差錯(cuò)； 確保儲(chǔ)存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量； 防止不合格物料投入使用或成品出廠； 控制物料及成品的：追溯、數(shù)量、狀態(tài)、有效期 GMP規(guī)定： 1、藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 2、藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的單位購(gòu)進(jìn)，并按規(guī)定驗(yàn)收入庫(kù)。要素之三：料 3、對(duì)溫度、濕度或其它條件有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品，應(yīng)按規(guī)定條件儲(chǔ)存 。 規(guī)定的儲(chǔ)存條件：（1） 溫度：冷藏：210； 陰涼：20以下； 常溫：030。（2） 相對(duì)濕度： 一般為45%75%

16、，特殊要求按規(guī)定儲(chǔ)存，如空心膠囊。（3） 儲(chǔ)存要求： 遮光、干燥、密閉、密封、通風(fēng)等。 注意：不正確儲(chǔ)存會(huì)導(dǎo)致物料變質(zhì)分解和效期縮短，甚至造成報(bào)廢。要素之三：料4、物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲(chǔ)存，無規(guī)定使用期限的，其儲(chǔ)存一般不超過3年，期滿后應(yīng)復(fù)驗(yàn)。5、待驗(yàn)、合格、不合格物料要嚴(yán)格管理。不合格的物料要專區(qū)存放，有易于識(shí)別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)規(guī)定及時(shí)處理。 切記： 物料狀態(tài)與色標(biāo)管理（黃綠紅） 待驗(yàn) 黃色，標(biāo)識(shí)處于擱置、等待狀態(tài)。 合格 綠色，標(biāo)識(shí)被允許使用或被批準(zhǔn)放行。 不合格紅色，標(biāo)識(shí)不能使用或不準(zhǔn)放行。 注意：明顯正確的標(biāo)志是防止物料污染、混淆、差錯(cuò)的必須要求！要素之三：料 6、產(chǎn)品標(biāo)簽、使用

17、說明書應(yīng)專人保管、領(lǐng)用，其要求如下： 標(biāo)簽和使用說明書均應(yīng)按品種、規(guī)格有專柜或?qū)?kù)存放，憑批包裝指令發(fā)放，按實(shí)際需要量領(lǐng)取。標(biāo)簽要計(jì)數(shù)發(fā)放、領(lǐng)用人核對(duì)、簽名，使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應(yīng)與領(lǐng)用數(shù)相符，印有批號(hào)的殘損或剩余標(biāo)簽應(yīng)由專人負(fù)責(zé)計(jì)數(shù)銷毀。標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。 7、稱量環(huán)境空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)與生產(chǎn)要求一致；并有捕塵和防止交叉污染的設(shè)施。 8、質(zhì)量部門負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗(yàn)，決定物料和中間產(chǎn)品的使用，評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)，會(huì)同有關(guān)部門對(duì)主要物料供貨商質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)估。要素之四：法法是什么？法是國(guó)家的政策法規(guī)，是企業(yè)制定的規(guī)章制度、程序辦法等。企業(yè)的法從來源上可以分為“外部法”和“內(nèi)部法”兩種?！巴獠糠ā卑▏?guó)家的相關(guān)法律、法規(guī)、條例。通知、辦法、規(guī)定，如藥品管理法、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）、藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定及國(guó)際相關(guān)GMP法規(guī)等，是行業(yè)共同遵循的準(zhǔn)則。藥品監(jiān)督管理部門將監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)是否按照GMP組織生產(chǎn)，否則將依法追究相應(yīng)的法律責(zé)任。 “內(nèi)部法”包括公司的各項(xiàng)規(guī)章制度、程序辦法等，涵蓋企業(yè)管理的各個(gè)方面，是企業(yè)工作的依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)部法通常在企業(yè)形成書面規(guī)定，主要為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件。 要素之五：環(huán)GMP規(guī)定： 1、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)地面、