1、 院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染治療的相關(guān)臨床問題 溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院浙江省立溫州第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 林錫芳內(nèi) 容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題 銅綠假單胞菌 不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法 兩步點滴法Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter 4我們已經(jīng)陷入了 耐藥菌肆虐的時代！革蘭陰性桿菌依然是亂世魔王耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高致病性較強，常成為直接致死原因耐藥形式多樣，變化頻繁

2、PDR/XDR，讓一些感染真的無藥可救7Percentage of non-fermenters in Gram-negative bacilli in Shanghai hospitals(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)1460163212151171136916612028302832753005524256564818581956656616YearNo of strains2008 CHINET4130株銅綠假單胞菌耐藥率（%）對多數(shù)測試藥的耐藥率在1532。碳青霉烯類耐藥率增高顯著，美羅培南、亞胺培南耐藥率分

3、別為25、30內(nèi) 容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題 銅綠假單胞菌 不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法 兩步點滴法銅綠假單胞菌所致感染治療反應(yīng)率低與其他耐藥菌株相比，銅綠假單胞菌臨床反應(yīng)率僅為25%Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16. 初始治療臨床反應(yīng)率(%) MRSA 銅綠假單胞菌 N=148N=49P 0.001一旦獲得血培養(yǎng)結(jié)果，證實是MSSA.MRSA,銅綠假單胞菌所致感染后。在48小時內(nèi)即開始接受治療一項回顧性對照研究，旨在評估自2001至2002年期間，314例經(jīng)血培養(yǎng)證實由金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌感染所致感染與死亡率的

4、相關(guān)性銅綠假單胞菌所致感染臨床治療無反應(yīng)時死亡率高達42%Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16. 院內(nèi)死亡率(%) N=13P = 0.043N=36臨床治療反應(yīng)組 臨床治療無反應(yīng)組 臨床治療反應(yīng)率：通過評價治療開始48小時后患者血壓，體溫及FIO2,白細胞計數(shù)等指標(biāo)改善情況得出，停升壓藥或體溫降低1攝氏度或體溫低于38.3攝氏度；并且滿足下列2項標(biāo)準(zhǔn)：FIO2至少減少10%；白細胞計數(shù)降低25%或小于10000/uL多重耐藥（MDR）銅綠逐年增加Stable Antimicrobial Susceptibility Rates for Clinical I

5、solates of Pseudomonas aeruginosa from the 2001-2003 Tracking Resistance in the United States Today Surveillance Sudies Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S8998本次試驗中MDR：對3類（內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和氨基糖苷類）及3類以上抗生素同時耐藥的菌株。銅綠假單胞菌肺部感染抗生素治療目標(biāo)Rapid reduction in organism burdenSuppression of amplification of less-susc

6、eptible organism subpopulations經(jīng)驗性單藥治療銅綠假單胞菌所致感染累計死亡率更高5 10 15 20 25 30 35 20 40 60 80 1000 累計死亡率(%) Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經(jīng)驗性抗菌藥物治療與目標(biāo)性抗菌藥物治療的差異銅綠假單胞菌感染后天數(shù) 不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗治療恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性單藥治療恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗聯(lián)合用藥治療P= 0.01PathogensCombination Antibiotic

7、 TherapyPseudomonas aeruginosaAntipseudomonal cephalosporin (cefepime, ceftazidime) orAntipseudomonal carbepenem(美羅培南,亞胺培南、帕尼培南) or-Lactam/-lactamase inhibitor (piperacillintazobactam) plusAntipseudomonal fluoroquinolone (ciprofloxacin or levofloxacin) orAminoglycoside (amikacin, gentamicin, or tobr

8、amycin)Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia (2005)經(jīng)驗性聯(lián)合抗銅綠假單胞菌的治療風(fēng)險比更低治療方案風(fēng)險比95% CIP 值經(jīng)驗性治療 恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療1.0 恰當(dāng)?shù)膯嗡幹委?.71.0-14.10.05 不恰當(dāng)?shù)闹委?.01.2-20.40.02Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年

9、-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經(jīng)驗性抗菌藥物治療與目標(biāo)性抗菌藥物治療的差異TapperHilfMendelsonIgraKuikka多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染死亡率Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927聯(lián)合治療比單藥療效好1，治愈率高；2，細菌清除率高；3，死亡率降低；4，住院時間縮短住院費用降低；對銅綠假單胞菌的理想AUC/MIC則應(yīng)達到

10、100以上；不同抗菌藥物作用機制不同；抗生素后效應(yīng)（Postantibiotic effect)臨床治療的不足：藥物劑量不足臨床治療的不足：生物被膜生成生物被膜(Biofilm):細菌為適應(yīng)惡劣環(huán)境而采取的一種生長方式，由下列結(jié)構(gòu)共同形成的膜樣結(jié)構(gòu)1由胞外多糖復(fù)合物(藻酸鹽) 鞭毛IV型菌毛Five stages of biofilm development in Pseudomonas aeruginosa. Each number in the graphic represents the number of the corresponding photomicrograph of an

11、actual P. aeruginosa biofilmGraphic and photos by Peg Dirckx and David Davies. 李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.銅綠假單胞菌耐藥機制與生物被膜的關(guān)系1胞外多糖復(fù)合物(藻酸鹽) 阻止/妨礙抗生素滲入生物被膜,致細菌周圍藥物濃度較低,達不到有效殺菌濃度含有較高濃度,使抗生素?zé)o法作用于菌體的降解酶免受抗菌藥物破壞,成為亞休眠狀態(tài),導(dǎo)致反復(fù)感染,難以治愈在BF的保護下易開啟突變耐藥基因,成為難以治療的多重耐藥菌株生物被膜銅綠假單胞菌李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-1

12、92.Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s.Davey ME et al. Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867.銅綠假單胞菌通過蹭行運動聚集，形成生物被膜3鞭毛和型菌毛可形成蹭行運動，有助于細菌黏附于宿主細胞并形成集落2大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時機也是重要因素。臨床治療的不足：治療時機早期經(jīng)驗覆蓋銅綠假單胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan-Meier 死亡率(%)Chamot et al. Antimicrob Agents C

13、hemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經(jīng)驗性抗菌藥物治療與目標(biāo)性抗菌藥物治療的差異16/11529/98經(jīng)驗性抗銅綠假單胞菌治療目標(biāo)性抗銅綠假單胞菌治療延遲治療銅綠假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升 確診后72小時開始治療的患者死亡率高達44%Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%) 72小時 臨床治療的過度：療程過長單藥治療，療效不佳，延長療程，容易產(chǎn)生耐藥菌；療效判斷過分依賴非定

14、量細菌培養(yǎng)結(jié)果。由于綠膿桿菌是呼吸道定植菌，建議定量培養(yǎng)；臨床癥狀 痰量、顏色變化； 發(fā)熱與否； 一般情況是否改善； 需作為療效判斷的重要指標(biāo)。綠膿桿菌是常見的呼吸道定植菌?；加新约膊〉睦夏耆?，綠膿桿菌常規(guī)定植。因此，判斷是否綠膿桿菌肺部感染需根據(jù)半定量或者定量培養(yǎng)及臨床癥狀判斷感染與定植；臨床治療的過度：感染、定植混淆內(nèi) 容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題 銅綠假單胞菌 不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法 兩步點滴法ATS2005: 不動桿菌HAP的常規(guī)治療方案最有效的藥物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素鮑曼不動桿菌治療選擇舒巴坦（頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦

15、）碳青霉烯類氨基糖苷類氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）甘氨酰環(huán)素（替加環(huán)素）多粘菌素、粘菌素抗假單胞菌青霉素類抗假單胞菌頭孢菌素類耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的聯(lián)合治療AAC, 2007，51美平+氨芐西林-舒巴坦美平+氨芐西林-舒巴坦碳青霉烯+舒巴坦：治療耐碳青霉烯鮑曼不動感染多項研究報告體外有協(xié)同作用有治療成功的臨床病例報告對于感染多藥耐藥鮑曼不動桿菌的重癥病人，使用碳青霉烯-舒巴坦的聯(lián)合治療 Pharmacotherapy. 2007 Nov; 27(11): 1506-11.美羅培南舒巴坦聯(lián)合對碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌有協(xié)同效應(yīng)Diagn Microbiol

16、 Infect Dis. 2005: 52 :3173222008年最新推薦：基于耐藥的抗生素選擇Nicasio,AM et al. pharmacother 2008; 28: 235-49 耐藥時代，美平已是臨床的一線選擇內(nèi) 容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題 銅綠假單胞菌 不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法 兩步點滴法404050%, 60%更好Cmax/MIC 8-10 AUC/MIC 2563(GPC) 100125(GNB)減少耐藥性產(chǎn)生 Cmax/MIC 10 AUC/MIC 100(GNB) 30(GPC)抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC

17、）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 倍MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時間依賴性抗生素42A. 增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量 (g)2倍劑量(g)通過增加每次給藥量可增加%TMIC效果費用比上-不是首先推薦的方法。-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC增加有限。 43MICB. 增加每天給藥次數(shù)以PK/PD理論為指導(dǎo)的碳青霉烯的最佳給藥方案，即以獲得較大Time ab

18、ove MIC比值為目標(biāo)，推薦分3次進行給藥MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2003.5vol.45No 8 森田邦彥增加每日給藥次數(shù)是使%TMIC最大化的更高效率的方法Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.延長點滴時間或持續(xù)給藥MIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid

19、 Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Meropenem 500 mg Administered as a 0.5-Hour or 3-Hour InfusionMICMIC對VAP3h ivg+的藥效學(xué) 使用2g q8h，點滴3小時的給藥方案治療中等耐藥的致病菌所致感染，血清藥物濃度超過MIC16mg/L的時間可以到60%,即TMIC%=60%Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者

20、MIC=16mg/L%TMIC2g, q8h,點滴3h 57.89% 24.26%, 改變給藥方法-克服細菌耐藥的限制不同抗菌藥物采用延長輸注的方法對多重耐藥的銅綠假單胞菌的效果抗菌藥用法累積有效（殺菌）指數(shù)(%) 清除率 (%)30分鐘輸注延長輸注*頭孢吡肟 1g q8h67.171.2+ 4.1頭孢吡肟 2g q8h74.479.2+ 4.8亞胺培南 1g q8h69.372.0+ 2.7美羅培南 1g q8h77.183.8+6.7美羅培南 2g q8h84.188.1+ 4.0哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h56.480.7+ 24.3哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h72.48

21、1.3+ 8.9亞胺培南及美羅培南輸注3小時，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦輸注4小時，殺菌目標(biāo)，碳青霉烯= 40% fTMIC ，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦= 50% fTMIC 5000 個Monte Carlo 模型與180 例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438 時間依賴性抗生素的最新用法 兩步點滴法時間依賴性抗生素在重癥感染患者的使用方法：每6-8小時用藥一次；每次用藥時首先將一半的劑量在半小時內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時內(nèi)以輸液泵勻速泵入。J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8美平第1步一部分按常速給藥(0.5h)減緩點滴的速度第2步剩下的部分緩慢給藥不同劑量和輸注方法的藥時曲線在MIC=2，4，8 g/ml 時，分別應(yīng)用美平0.5g Q8h、1g Q8h、2g Q8h治療綠膿桿菌感染， OTIT 比TIT 和 PIT更有可能達成%TMIC 、Cmax和縮短TmaxJ Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8OTIT：兩步點滴法 PIT： 延長輸注法 TIT ：傳統(tǒng)輸注法 不同劑量和輸注方法的PK/PD參數(shù)J Infect