1、生物信息學(xué)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比較吳凌云中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院目錄結(jié)構(gòu)比較結(jié)構(gòu)相似性結(jié)構(gòu)比對方法結(jié)構(gòu)比較方法為什么做結(jié)構(gòu)比較？蛋白的結(jié)構(gòu)決定了功能進化上蛋白結(jié)構(gòu)比序列要保守得多結(jié)構(gòu)比較在建立遠距離的進化關(guān)系時非常有用，因為這些關(guān)系是無法通過序列方法發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)比較的用途度量結(jié)構(gòu)的相似性發(fā)現(xiàn)遠距離進化關(guān)系預(yù)測蛋白功能分析蛋白家族中的結(jié)構(gòu)差異分析ligand結(jié)合時蛋白構(gòu)象的變化識別蛋白功能位點（結(jié)構(gòu)保守區(qū)域）識別常見結(jié)構(gòu)motif構(gòu)象變化當(dāng)?shù)鞍着cligand或者substrate結(jié)合時，會產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上的變化使得結(jié)合位點上的催化反應(yīng)變得容易促進其他位點上的substrates的結(jié)合通過比較結(jié)合了ligan

2、d的結(jié)構(gòu)和未結(jié)合時的結(jié)構(gòu)可以幫助我們了解ligand結(jié)合的過程輔助藥物設(shè)計結(jié)構(gòu)保守性在某些蛋白家族中，結(jié)構(gòu)變化對蛋白功能的影響較小而在另一些家族中，結(jié)構(gòu)變化對功能的影響非常明顯通過對同一家族蛋白的多結(jié)構(gòu)比對可以幫助我們識別結(jié)構(gòu)中保守（重要）的部分這些結(jié)構(gòu)保守區(qū)域與功能的關(guān)系密切結(jié)構(gòu)motif進化上沒有關(guān)系的蛋白也可能有結(jié)構(gòu)相似沒有明顯進化關(guān)系，但結(jié)構(gòu)相似的蛋白，我們稱為類似（analogs）這種結(jié)構(gòu)相似可能是二級結(jié)構(gòu)折疊的限制二級結(jié)構(gòu)的最優(yōu)折疊方式是有限的超二級結(jié)構(gòu)（supersecondary structures）Divergent 和 ConvergentDivergent Evolut

3、ion （趨異進化）兩種以上型態(tài)或分子具有共同起源，但在進化過程中逐漸分化，具有不同的功能或構(gòu)造Convergent Evolution （趨同進化）兩種以上型態(tài)或分子具有相同功能或構(gòu)造，但卻源自不同起源結(jié)構(gòu)比對和序列比對蛋白質(zhì)序列是由20個字母組成的字符串給定一個評分系統(tǒng)，可以通過動態(tài)規(guī)劃(DP)得到序列之間最佳的匹配方式蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)是一個三維的形狀希望找到類似DP的算法，得到兩個三維形狀之間的最佳匹配方式全局比對局部比對Example: CalmodulinTwo forms ofcalcium-boundCalmodulin(鈣調(diào)蛋白):Ligand freeComplexed withT

4、rifluoperazine(三氟拉嗪)Example: CalmodulinGlobal alignment: RMSD =15 /143 residuesLocal alignment: RMSD = 0.9 / 62 residues目錄結(jié)構(gòu)比較結(jié)構(gòu)相似性結(jié)構(gòu)比對方法結(jié)構(gòu)比較方法如何度量結(jié)構(gòu)的相似性視覺比較二面角距離矩陣RMSD (root mean square distance)Is the resulting distance (similarity measure) D a metric?D(A,B) D(A,C) + D(C,B)二面角二面角優(yōu)點局部的結(jié)構(gòu)信息對于蛋白質(zhì)分子的旋

5、轉(zhuǎn)和平移保持不變簡潔（長度為n的蛋白質(zhì)只有O(n)個二面角）二面角缺點Add 1 degreeTo all f, y距離矩陣12341234103.86.08.123.803.85.936.03.803.848.15.93.80距離矩陣優(yōu)點對于旋轉(zhuǎn)和平移保持不變可以用于比較蛋白質(zhì)缺點長度為n的蛋白質(zhì)的距離矩陣大小為O(n2)比較兩個距離矩陣是一個困難的問題對手性(chirality)不敏感RMSD蛋白質(zhì)的空間坐標(biāo)表示定義氨基酸（原子）對應(yīng)關(guān)系：計算RMSD：RMSD is not a MetriccRMS = 2.8 cRMS = 2.85 Superposition簡化問題：已知對應(yīng)關(guān)系，求

6、最佳的剛體變換T使得RMSD最小目標(biāo)函數(shù)：老問題：Statistics, Robotics, Medical Image Analysis, Superposition剛體變換 (rigid-body transformation) 由旋轉(zhuǎn) (rotation) R和平移 (translation) t組成：求解優(yōu)化問題：平移如果A和B都以原點為中心，則t=0協(xié)方差矩陣x=3x33xNNx3barycenterscovariance matrix旋轉(zhuǎn)Singular Value Decomposition定義Superposition算法O(N) in time!目錄結(jié)構(gòu)比較結(jié)構(gòu)相似性結(jié)構(gòu)比對

7、方法結(jié)構(gòu)比較方法結(jié)構(gòu)比對問題3維空間中的兩個點集 A=(A1, A2, , An) 和 B=(B1, B2, Bm)找到最優(yōu)的子集 A(P) 和 B(Q) 滿足 |A(P)|=|B(Q)|同時找到最優(yōu)的剛體變換 Topt 使得 A(P) 和 B(Q) 之間的距離 D 最小A(P) 和 B(Q) 定義了一個 “比對”L = |A(P)|=|B(Q)| 稱為比對長度關(guān)鍵子問題找對應(yīng)的子集和對應(yīng)關(guān)系（alignment）找最佳空間變換（superposition）軟件DALI (Holm and Sander, 1993)SSAP (Orengo and Taylor, 1989)STRUCTAL

8、(Levitt et al, 1993)VAST Gibrat et al., 1996LOCK Singh and Brutlag, 1996CE Shindyalov and Bourne, 1998SSM Krissinel and Henrik, 2004結(jié)構(gòu)比對方法分類Distance-matrix-based MethodsCoordinate-based MethodsSecondary-structure-based MethodsDistance-matrix-based MethodsDALI Holm and Sander, 1993CE Shindyalov and B

9、ourne, 1998FATCAT Ye and Godzik, 2003SSAP Orengo and Taylor, 1989Coordinate-based MethodsSTRUCTAL Levitt et al, 1993SAMO Chen et al, 2006TM-align Zhang and Skolnick, 2005ProSup Lackner et al, 2000Secondary-structure-based MethodsVAST Gibrat et al., 1996SSM Krissinel and Henrik, 2004LOCK Singh and Br

10、utlag, 1997DALIDALI (Distance ALIgnement)Web Server:Databases and resources: :/ekhidna.biocenter.helsinki.fi/software#daliDaliLite (standalone version, pairewise comparison)距離矩陣0 3.8 0 3.8 0StructureDistance matrixEuclidiandistanceDistancegeometry優(yōu)缺點優(yōu)點不需要找最佳空間變換缺點對手性不敏感比較兩個距離矩陣是一個困難的問題DALI算法找到所有相匹配的

11、hexapeptites使用模擬退火方法將匹配的hexapeptides拼接起來STRUCTAL基于空間坐標(biāo)迭代循環(huán)算法給定一個初始的比對C計算最佳的空間變換T，并將其作用到蛋白質(zhì)A上根據(jù)變換后的蛋白質(zhì)A和B的坐標(biāo)，更新比對C如果比對C更新了，則返回第二步，否則終止初始比對STRUCTAL使用了五種初始比對首端對齊，沒有間隙尾端對齊，沒有間隙中點對齊，沒有間隙最佳序列比對結(jié)果（使用單位矩陣為分數(shù)矩陣）二面角相似性更新比對1iN1jM動態(tài)規(guī)劃(DP)分數(shù)矩陣多項式時間近似算法(1)如果給定一個空間變換，最優(yōu)的比對可以在多項式時間內(nèi)找到需要考慮的空間變換數(shù)目是多項式有界的則存在蛋白質(zhì)比對的多項式時

12、間算法多項式時間近似算法(2)R. Kolodny and N. Linial, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 101, 12201-12206 (2004). Approximate Protein Structural Alignment in Polynomial Time.復(fù)雜性：SAMOStructure Alignment by Multi-objective OptimizationBMC Structural Biology (2006), vol. 6, 18SAMOBMC Structural Biology (2006), vol. 6, 1

13、8Epsilon MethodBMC Structural Biology (2006), vol. 6, 18SAMO AlgorithmBMC Structural Biology (2006), vol. 6, 18SAMO EnhancementSAMO with WeightsSAMO EnhancementPossible weightsAmino acid similaritySecondary structure similarityLocal structure similarityProblemsInfluence to solutionBiological meaning

14、MatAlignMatAlignMatAlignMatAlignMatAlignMatAlignSpecial Exampleadcefghijb1435678910211Special Exampleadcefghijb14356789102111234567-891011abcdef-ghij-Special Exampleadcefghijb143567891021112345-67891011-abcdefghijSpecial Exampleabcdefghij17566554322247767544323447876553342557446544537577465446554368

15、7554723223755538111321455792232221796102122111176111111121113Special Example1234567-891011abcdef-ghij-123456-7891011abcdefg-hij-1 - a9 - i1-2345-6789-1011-abcd-efgh-ij-7 - g1234-56-7891011-abc-defghij-8 - hSpecial Exampleabcdefghij175665543222477675443234478765533425574465445375774654465543687554723

16、2237555381113214557922322217961021221111761111111211138 - j6 - f2 - bSpecial Example1234567-891011abcdef-ghij-1 - a1234567-891011abcdef-ghij-1234567-891011abcdef-ghij-1234567-891011abcdefghij-SANAStructure Alignment by Neighborhood AlignmentConstruct graphDetect clustersAmino Acids, 2010.目錄結(jié)構(gòu)比較結(jié)構(gòu)相似性結(jié)構(gòu)比對方法結(jié)構(gòu)比較方法蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比較geometric properties vectorssimilarity score曲率(Curvature)R(x,y,z)Global radius of cur