1、第三章 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)123【學(xué)習(xí)目標】 識別藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄基本概念 描述影響藥物過程的因素 領(lǐng)會基本藥動學(xué)參數(shù)及其意義藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics簡稱藥動學(xué)）是研究藥物的體內(nèi)過程，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律，簡稱ADME系統(tǒng)。藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運；代謝變化過程也稱為生物轉(zhuǎn)化；藥物的代謝和排泄合稱消除 藥物體內(nèi)過程（ADME系統(tǒng)） 吸收(absorption) 分布(distribution) 代謝(metabolism) 排泄(excretion) 體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學(xué)規(guī)律（一）單

2、純擴散概念：脂溶性小分子物質(zhì)由膜的高濃度一側(cè)到低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運的物質(zhì)：氧氣、二氧化碳、脂類等決定擴散速度的因素：濃度差；膜的通透性一、被動轉(zhuǎn)運（二）易化擴散概念：非脂溶性或脂溶性小的小分子、離子 物質(zhì)在膜蛋白的幫助下，由高濃度一 側(cè)向低濃度一側(cè)移動通過細胞膜的方式轉(zhuǎn)運的物質(zhì)：葡萄糖；氨基酸；無機鹽易化擴散通道擴散：無機鹽載體擴散：葡萄糖和氨基酸二、主動轉(zhuǎn)運特點 需要消耗能量,能量由分解ATP來提供； 依靠特殊膜蛋白質(zhì)(泵)的“幫助”； 是逆電-化學(xué)梯度進行的概念 指小分子物質(zhì)逆濃度梯度或電位梯度的轉(zhuǎn)運過程。泵轉(zhuǎn)運Na+-K+泵 Na+-K+泵又稱Na+-K+-ATP酶，簡稱鈉泵。 當膜內(nèi)鈉離子濃

3、度 或膜外鉀離子濃度時，都被激活，分解ATP產(chǎn)生能量，將胞內(nèi)3個Na+移至胞外和將胞外2個K+移入胞內(nèi)。第二節(jié) 藥物體內(nèi)過程一、藥物的吸收 （一）消化道給藥 1.口服給藥 2.舌下或直腸給藥 （二）肌內(nèi)注射及皮下注射給藥 （三）呼吸道給藥 （四）皮膚給藥 常用的給藥途徑：消化道給藥影響因素：（一）藥物方面1. 藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等?？诜o藥4. 首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。 2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑 。 3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F

4、等。舌下給藥 由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。直腸給藥 經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進入門靜脈到達肝臟。四、注射給藥 特點是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油 ）。 但有些藥物注射后因為注射部位發(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。吸入給藥 氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用

5、的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。 經(jīng)皮吸收 僅脂溶性極強的有機溶劑和有機磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。 藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達到局部或全身療效。 二、藥物的分布 （一）藥物與血漿蛋白的結(jié)合 （二）藥物的理化性質(zhì)和體液的pH （三）局部器官血流量 （四）組織的親和力 （五）特殊屏障 1.血-腦脊液屏障 2.胎盤屏障第二節(jié) 藥物體內(nèi)過程 定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運至組織器官的過程。 藥物作用快慢和強弱取決藥物分布進入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。

6、由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：當藥物結(jié)合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強；同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強。如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時，前者可被后者置換。 當血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒。 研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。體液的pH和藥物pKa 藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在

7、細胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進行解毒。其他因素 (1)組織器官的血流量 吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力三、藥物的代謝 （一）藥物代謝的意義 （二） 藥物代謝的方式 （三）藥物代謝的酶(藥酶) （四）酶的誘導(dǎo)與抑制 1.藥酶誘導(dǎo)劑 2.藥酶抑制劑 第二節(jié) 藥物體內(nèi)過程定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺。藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟 第一步： 藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合 第二步：藥物

8、或代謝物 結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）代謝的結(jié)果： 1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物； （滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象） 2、少數(shù)藥物仍有藥理活性； （活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。 ） 3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。 2、肝藥酶（非專一性酶） 是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。 特點： 選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化。 變異性大。易受遺傳、年齡、疾

9、病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個體差異。 易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑 CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。 藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。 藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。四、藥物的排泄 （一） 腎排泄 （二） 膽汁排泄 （三） 乳汁排泄 （四） 其他第二節(jié) 藥物體內(nèi)過程排泄 排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺

10、、唾液腺、淚腺也可排泄。 排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。 經(jīng)腎臟排泄 （1）腎小球濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過。（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH 值，則可影響藥物的解離度。 （3） 腎小管主動分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。 腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān)。經(jīng)膽汁排泄 肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，

11、稱之。 洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。2. 其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。第三節(jié) 藥動學(xué)基本概念，參數(shù)及意義藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，它與藥物作用起始的快慢、維持時間的長短、藥物的治療作用或毒副反應(yīng)密切相關(guān)。因此，研究血藥濃度隨著時間變化的動態(tài)規(guī)律及測定一些藥動學(xué)重要參數(shù)，對指導(dǎo)臨床合理用藥有重要的意義。一、血藥濃度變化的時間過程 （一）時量曲線 血藥濃度隨時間的變化而發(fā)生變化的規(guī)律 （二）時量曲線的意義 第三節(jié) 藥動學(xué)基本概念，參數(shù)及意義 血管外單

12、次用藥的時間-藥物濃度曲線圖 二、常用藥動學(xué)參數(shù)及其意義（一）生物利用度 F=A/D100%（二）表觀分布容積（三）半衰期(tl/2)（四）清除率（五）穩(wěn)態(tài)血藥濃度第三節(jié) 藥動學(xué)基本概念，參數(shù)及意義生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）藥物吸收進入體循環(huán)的速度和程度。(1）絕對生物利用度： F=口服制劑AUC/靜注制劑AUC100%(2）相對生物利用度： F=被試制劑AUC/參比制劑AUC100%半衰期血漿藥物濃度下降一半所需的時間。 t1/2=0.693/k k為消除速率常數(shù) 反映藥物從體內(nèi)消除快慢的指標,是制定給藥方案的重要依據(jù)。一次給藥后經(jīng)過3.32個t1/2體內(nèi)剩10%，經(jīng)過6.64 t1/2各體內(nèi)剩1%。清除率單位時間從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。CL=k*Vd穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）：鎮(zhèn)痛藥、催眠藥通常只給一次劑量，但多數(shù)藥物都是重復(fù)多次才能帶到期望的濃度，然后維持在有效濃度范圍內(nèi)。多次給藥時制