1、早期乳腺癌輔助化療進展 乳腺癌多學(xué)科中的化療病理手術(shù)化療靶向藥物治療放射治療內(nèi)分泌乳腺癌綜合治療化療乳腺癌輔助化療藥物的進展 19701985CMF 方案口服/靜脈給藥6 月/1年+/- 強的松198697蒽環(huán)類方案阿霉素/表阿霉素低劑量/高劑量+/- 5FU1998紫杉類方案紫杉類輔助化療降低乳腺癌死亡率EBCTCG薈萃分析 2005-0610051005100510500403020死亡率 (%/年: 無復(fù)發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類25.9%+ SE10年獲益 5.1% (SE 1.6)Lorank 2p 0.0000115.312.8年10年獲益 4.3

2、% (SE 1.0)Lorank 2p 0.0000310年獲益4.3% (SE 1.0)Lorank 2p 蒽環(huán)類 CMF 無化療Peto R代表早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言ICCG開啟表柔比星的研究FASG01FASG05FASG05研究設(shè)計多西他賽75 mg/m2 多柔比星50 mg/m2環(huán)磷酰胺500 mg/m25-氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2環(huán)磷酰胺500 mg/m2僅在出現(xiàn)一次粒缺性發(fā)熱或感染事件后使用環(huán)丙沙星預(yù)防和治療FACTACR每周期化療前1天給予地塞米松, 8 mg bid, 連續(xù)3 天預(yù)先給予環(huán)丙

3、沙星500mg bid, 每周期的第5-14天每3周6個周期淋巴結(jié)陽性 乳腺癌患者 N=14801997.6-1999.6N Engl J Med. 2005 Jun2;352(22):2302-13主要終點：無病生存期(DFS)次級終點：總生存期(OS)、毒性治療中出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱或感染，立即給予G-CSF（來格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天）， 并在之后的每個周期的第411天預(yù)防使用激素受體陽性患者在化療結(jié)束后使用他莫昔芬治療5年OS at a Median 10-year Follow-up (ITT)429 deaths: 188 TAC; 241 FAC Numb

4、er at RiskTAC745742732718704693677661650645635622612603594584571563547524495FAC746740731724704684657642625608591581573557546532517501482460443Overall survival probability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC: 87%FAC: 81%HR=0.7095%CI: 0.530.91Log-rank P=0.008HR=0.749

5、5%CI: 0.610.90Log-rank P=0.002Survival time (months)BCIRG 001 結(jié)果Lancet Oncol. 2013;14: 72-80PACS01GEICAM9906TAC ？AC - TBCIRG005：多西他賽序貫化療 vs. 聯(lián)合化療可手術(shù)切除、淋巴結(jié)陽性的HER2陰性乳腺癌患者（N=3298）RTAC輔助化療多柔比星50 mg/m2 環(huán)磷酰胺500 mg/m2 每3周6個周期多西他賽75 mg/m2（n=1649）ACT輔助化療多柔比星60 mg/m2環(huán)磷酰胺600 mg/m2多西他賽100 mg/m2 每3周4個周期（n=1649）每

6、3周4個周期分層：中心； 腋窩淋巴結(jié)數(shù)目（13 vs. 4）；激素受體狀態(tài)（ER和/或PR陽性vs.陰性）。主要終點：DFS；次要終點：OS、安全性Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-posit

7、ive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比，DFS獲益相似無病生存期(月)無病生存率Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal

8、growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比，OS獲益相似總生存率總生存期(月)Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant tre

9、atment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱等血液學(xué)毒性發(fā)生率更低7.717.42.02.91.32.5P0.0001P=0.07P=0.01AC TTAC發(fā)生率(%)Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III stu

10、dy of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84. 常規(guī)3周間隙 縮為2周 增加劑量 Norton-simon劑量密集學(xué)說：與“正常”給藥周期

11、相比，劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細(xì)胞11021041061081010101210765432時間(月)腫瘤細(xì)胞數(shù)劑量密集假說：通過縮短傳統(tǒng)化療間隔時間，給藥的時間更頻繁，而給藥的劑量不變，以達到更大程度的細(xì)胞殺傷作用。利用這種方法有兩個好處：由于縮短化療間隔時間，這樣在化療間歇期可使更少的腫瘤細(xì)胞重新進入再生長，也可減少對化療藥耐藥的惡性細(xì)胞的出現(xiàn)。通過縮短給藥間隔時間，可以使腫瘤細(xì)胞更頻繁地曝露在細(xì)胞毒藥物中，使細(xì)胞內(nèi)的生長信號受到更大程度的影響，促進細(xì)胞凋亡和抗血管生成，從而達到最大程度的細(xì)胞殺傷作用。陳強,楊建偉.劑量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用. 藥品評價. 2005; 2(4

12、):251-254.Monica Fornier and Larry Norton. Dose-dense adjuvant chemotherapy for primary breast cancer. Breast Cancer Research .2005;7():64-69.CALGB 9741：紫杉醇劑量密集化療方案較常規(guī)3周方案顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險達26%Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequen

13、tial Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-143900.20.40.60.8101234無病生存期(年)無病生存率q 2 wks （n=988）q 3 wks （n=985）RR：0

14、.74; P=0.010復(fù)發(fā)風(fēng)險中位隨訪36個月CALGB 9741：紫杉醇劑量密集化療方案較常規(guī)3周方案顯著降低死亡風(fēng)險達31%Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Ca

15、ncer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439q 2 wks （n=988）q 3 wks （n=985）RR：0.69; P =0.01300.20.40.60.8101234總生存期(年)總生存率死亡風(fēng)險中位隨訪36個月CALGB 9741：紫杉醇劑量密集方案的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更低Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial

16、 of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-14396%33%發(fā)生率(

17、%)4級中性粒細(xì)胞減少P0.0001AGO III期試驗：iddEPC vs. ECP方案用于4個淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者4個淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者（N=1284）San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8, 2012R分層：中心； 陽性淋巴結(jié)數(shù)(49 vs. 10)； 絕經(jīng)前vs.絕經(jīng)后環(huán)磷酰胺2500mg/m2q2w 3EC(90/600mg/m2，q3w 4)P(175mg/m2，q3w 4)+ TA

18、M+ TAME：表柔比星P：紫杉醇C：環(huán)磷酰胺TAM：他莫昔芬主要終點：RFS；次要終點：OS、毒性、生活質(zhì)量劑量密集方案給予G-CSF（非格司亭）-紅細(xì)胞生成素紫杉醇225mg/m2q2w 3表柔比星150mg/m2q2w 3AGO III期試驗10年隨訪結(jié)果：對于高危乳腺癌患者，iddEPC方案可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險達26%San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8, 2012無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存期(月）復(fù)發(fā)風(fēng)險2

19、6%EPCPPEPCEPCEC PAGO III期試驗10年隨訪結(jié)果：對于高危乳腺癌患者，iddEPC方案可顯著降低死亡風(fēng)險達28%San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8, 2012總生存率總生存期(月）死亡風(fēng)險28%EPCPPEPCEPCEC P總生存率總生存期(月）死亡風(fēng)險23%San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Ce

20、nter at UT Health Science Center December 4-8, 2012AGO III期試驗10年隨訪結(jié)果亞組分析：對于49個淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，iddEPC方案可降低死亡風(fēng)險達23%EPCEC PEPCEPCPPAGO III期試驗10年隨訪結(jié)果亞組分析：對于 10個淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，iddEPC方案可顯著降低死亡風(fēng)險達34%總生存率總生存期(月）死亡風(fēng)險34%EPCEC PEPCEPCPP 紫杉醇、多西他賽哪個更佳？ 紫杉醇密集和TAC方案比較 兩種紫杉類藥物三周及每周方案比較ECOG1199：研究設(shè)計Sparano JA, Wang M, Mart

21、ino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.接受手術(shù)后的腋窩淋巴結(jié)陽性或高危的腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者(n=4950)AC方案多柔比星 ：60mg/m2環(huán)磷酰胺 ：600mg/m2q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 i.v 3h q3w 4紫杉醇 80 mg/m2 i.v 1h qw 12多西他賽100 mg/m2 i.v 1h q3w 4多西他賽35 mg/m2 i.v 1h ; qw 12R主要終點：DFSEC

22、OG1199：DFSSparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.無病生存率 (%)無病生存期 (月)多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案5年無病生存率ECOG1199：DFSSparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of B

23、reast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.ECOG1199：OSSparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.總生存率(%)總生存期(月)5年總生存率多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案ECOG1199：OSSparano JA, Wang M, Martino S, et al. Week

24、ly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.NSABP B-38：研究設(shè)計可手術(shù)的腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者（N=4894)RDD ACP輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2紫杉醇175 mg/m2 每2周4（n=1634）每2周4DD ACPG輔助化療多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2紫杉醇175 mg/m2 吉西他濱2000 mg/m2 （n=1630）每2周4每2周4TAC輔助化療多西他賽75mg/m2多柔比星50mg/

25、m2 每3周6環(huán)磷酰胺500mg/m2（n=1630）Swain SM, Tang G, Geyer CE, et al. NSABP B-38: Definitive analysis of a randomized adjuvant trial comparing dose-dense (DD) ACpaclitaxel (P) plus gemcitabine (G) with DD ACP and with docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide (TAC) in women with operable, node-positive breast cancer. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA1000).主要終點：DFS；次要終點：OS、毒性。TITLENSABP B-38：TAC方案的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱等嚴(yán)重毒性和治療相關(guān)性死亡發(fā)生率最高發(fā)生率(%)0.8%0.3%0.4%P=0.2發(fā)生率(%)9%4%4%8%2%2%P0.001P 血小板紅細(xì)胞中性粒細(xì)胞(乏力，免疫力下降，感染發(fā)生率升高。預(yù)防性升白，化療周