1、慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展概述CLL是形態(tài)上成熟的淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓及淋巴結(jié)、脾臟等淋巴組織不斷積累造成的一種腫瘤性疾病。是西方特別是北歐成年人最常見(jiàn)的白血病類(lèi)型，大約占白血病的1/4，發(fā)病率高達(dá)35/10萬(wàn)。在我國(guó)以及其他東方國(guó)家比較少見(jiàn)。本病異質(zhì)性強(qiáng)，病程和預(yù)后變化大，中位生存10年，有的患者終身無(wú)需治療，有的進(jìn)展快，1/4的病人診斷后需要立即治療。2慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL診斷WHO分類(lèi)中CLL和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤歸為同一疾病類(lèi)型，CLL/SLL。WHO分類(lèi)中CLL只是指B細(xì)胞慢淋，以往認(rèn)為較少見(jiàn)的T細(xì)胞慢淋，因預(yù)后差，劃歸為T(mén)幼淋巴細(xì)胞白血病。2008年國(guó)際慢性淋巴細(xì)

2、胞白血病工作組重新修訂了1996年的CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)：把原來(lái)外周血淋巴細(xì)胞大于5x109/L改為外周血B淋巴細(xì)胞大于5x109/L。強(qiáng)調(diào)免疫表型：B淋巴細(xì)胞標(biāo)志CD19、23陽(yáng)性，CD20和smIg弱陽(yáng)性，而CD5陽(yáng)性。3慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL鑒別診斷CLL主要與下列疾病鑒別：良性疾病：結(jié)核、傳單、瘧疾等細(xì)菌、病毒、原蟲(chóng)感染。惡性疾?。河琢馨图?xì)胞白血?。˙、T細(xì)胞）、毛細(xì)胞白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥以及其他非霍奇金淋巴瘤的白血病期（套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、伴有循環(huán)絨毛細(xì)胞的脾淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等）。4慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展淋巴增殖性疾病免疫表型鑒別5慢性淋巴細(xì)胞白血病診

3、療治療進(jìn)展單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(monoclonal B-cell lymphocytosis,MBL)B淋巴細(xì)胞小于5x109/L，免疫表型顯示B細(xì)胞克隆性，一般無(wú)臨床癥狀，淋巴結(jié)、肝脾不大，無(wú)自身免疫異常和感染等診斷MBL.一般人群中占3.5%, 70歲以上者達(dá)7%，每年有1-2%的病人發(fā)展為CLL。根據(jù)新的CLL診斷標(biāo)準(zhǔn)，以前診斷的CLL特別是Rai 0期病人不少是MBL。MBL和CLL的關(guān)系是否似MDS與AML以及MGUS和MM的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。6慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL Rai分期 分期 特征 預(yù)后 中位存活期 0 淋巴細(xì)胞增多 低危 10年 0期伴淋巴結(jié)腫大 中危

4、 9年 0-期伴脾/肝或二者均腫大 中危 7年 0-期伴Hb110g/L或Hct33% 高危 5年 0-期伴血小板10年 B 3個(gè)或3個(gè)以上受累區(qū)域 7年 C 伴有貧血和/或血小板減少 5年Binet J, et al. Cancer,1977,40:8558慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展預(yù)后因素-細(xì)胞遺傳學(xué)遺傳學(xué)改變發(fā)生率預(yù)后生存期del13q1450 %較好133個(gè)月+1216 %較好114個(gè)月del11q2218%中等79個(gè)月del17p137%最差32個(gè)月9慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展新的預(yù)后指標(biāo)CD38表達(dá)：與CLL預(yù)后呈負(fù)相關(guān) ZAP-70: 高表達(dá)者生存期明顯縮短IgVH基因突

5、變：有基因突變者存活期較長(zhǎng)p53突變：陽(yáng)性者治療反應(yīng)差，生存期短HLA-G、微小殘留病灶（MRD）等10慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL治療治療指征：CLL異質(zhì)性很大，有些不需要治療有些則需要積極治療。2007和2008NCCN治療指征如下： 其中臨床試驗(yàn)是指不具備 其他不良指征而有新的不 良預(yù)后因素者（無(wú)IGVH突 變、ZAP-70陽(yáng)性、不良 染色體核型等），對(duì)于該 類(lèi)患者應(yīng)積極開(kāi)展臨床試驗(yàn) 進(jìn)行早期治療。 符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)自身免疫性血細(xì)胞減少反復(fù)感染有癥狀終末器官功能受損血細(xì)胞減少癥巨塊型病變持續(xù)進(jìn)展患者有意愿組織學(xué)轉(zhuǎn)化11慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展2008NCCN推薦治療方案化療

6、-單藥和聯(lián)合化療：以下治療以字母順序排列：一線(xiàn)治療：伴17P突變的老年患者應(yīng)用阿倫單抗苯達(dá)莫司?。˙endamustin）苯丁酸氮芥（+-強(qiáng)的松+-利妥昔單抗2B）環(huán)磷酰胺（+-長(zhǎng)春新堿+-強(qiáng)的松+-利妥昔單抗）CHOP+-利妥昔單抗對(duì)不能耐受氟達(dá)拉賓者。嘌呤類(lèi)似物（優(yōu)先）：FC+-利妥昔單抗F+-利妥昔單抗PCR（噴司他丁+CR）二線(xiàn)治療:阿倫單抗化療+-R or A13慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL治療嘌呤類(lèi)似物嘌呤類(lèi)似物：氟達(dá)拉賓、克拉瑞濱（Cladribin）、噴司他?。╬entostatin）等嘌呤類(lèi)似物的應(yīng)用是近10年CLL治療上的重大進(jìn)展。2008NCCN指南把這類(lèi)藥物作為

7、優(yōu)先一線(xiàn)治療，而且把噴托他丁聯(lián)合方案（PCR）從2007的二線(xiàn)方案改為一線(xiàn)方案。氟達(dá)拉賓單藥用于初治CLL的CR率明顯優(yōu)于瘤可寧和CHOP方案。氟達(dá)拉賓有口服和靜脈制劑，25mg/m2，每28天連用5天。FC（F30mg/m2，CTX250mg/m2 每28天連用3天）進(jìn)一步提高了CR和OR率以及反應(yīng)維持時(shí)間。FCR（FC+美羅華）聯(lián)合顯示了更好的治療效果，MD Anderson應(yīng)用FCR方案治療224例初治CLL，CR達(dá)70%，nPR和PR分別為10%和15%，OR達(dá)95%，這是目前報(bào)道的CLL最佳的早期治療效果?？死馂I治療初治CLL的療效明顯優(yōu)于瘤可寧，與環(huán)磷酰胺組成的CC方案與FC方案

8、療效相當(dāng)。14慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展氟達(dá)拉濱可能存在的問(wèn)題1、可能會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，尤其與強(qiáng)的松合用時(shí)，因此目前二者一般不聯(lián)合應(yīng)用。2、可能會(huì)增加AIHA的發(fā)生率，有時(shí)這種AIHA是致命的，因此不適用于合并AIHA者或者容易有合并癥的老年病人。3、 對(duì)有17p-（或p53突變）者效果差。4、應(yīng)用氟達(dá)拉賓后病人如果輸血?jiǎng)t需要輻照，因?yàn)閺?qiáng)烈免疫抑制后容易出現(xiàn)輸血相關(guān)GVHD。雖然嘌呤類(lèi)似物已經(jīng)取得了令人鼓舞的短期療效和明顯延長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存率，但是目前尚無(wú)研究顯示可以延長(zhǎng)患者的總體生存率，這可能與治療隨訪(fǎng)時(shí)間太短而CLL本身生存期較長(zhǎng)有關(guān)。我們分別應(yīng)用FC和FCR治療CLL各一例，均

9、取得CR。15慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展單克隆抗體治療CLL1、阿倫單抗（Alemtuzumab):是CD52 單克隆抗體，CD52表達(dá)于B、T、NK細(xì)胞以及單核、巨噬細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞。廣泛的表達(dá)使得阿倫單抗可用于多種淋巴瘤的治療，同時(shí)也決定了其較強(qiáng)的免疫抑制作用。該藥被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療CLL，目前一般用于氟達(dá)拉賓耐藥的二線(xiàn)治療，由于該藥對(duì)17P-（或p53突變）患者同樣有效，因此是該類(lèi)患者一線(xiàn)治療的首選。該藥是目前FDA批準(zhǔn)可以單藥用于CLL的唯一單抗。單藥治療CLL的CR是24%，OR是83%， 明顯高于單用瘤可寧。顯著的副作用如機(jī)會(huì)感染的增多等限制了該藥的應(yīng)用。16慢性淋巴細(xì)胞

10、白血病診療治療進(jìn)展利妥昔單抗利妥昔單抗：美羅華是CD20抗體，由于CLL的CD20抗原弱表達(dá)以及血漿中存在游離的CD20可以中和抗體，單用美羅華的療效并不優(yōu)于瘤可寧或者氟達(dá)拉賓，因此NCCN并不推薦美羅華單藥治療CLL。美羅華與FC或者PC方案聯(lián)合顯示了很好的優(yōu)越性，可能是目前最優(yōu)秀的組合。17慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL治療-烷化劑苯丁酸氮芥：瘤可寧是傳統(tǒng)治療CLL的一線(xiàn)藥物，雖然CR率不足3%，但是有效率達(dá)45%86%,療效確切，服用方便，副作用少，應(yīng)用安全等，目前仍然作為NCCN2008指南中的一線(xiàn)方案，特別適用于不能耐受F治療的老年人或有合并癥者。苯達(dá)莫司汀（Bendamust

11、ine）:20世紀(jì)60年代開(kāi)發(fā)的雙功能抗癌藥物，具有烷化基團(tuán)和潛在抗代謝的咪唑環(huán)。隨機(jī)對(duì)照研究表明苯達(dá)莫司汀的CR率和OR率分別為29%和68%，明顯高于苯丁酸氮芥的不足1%和39%。因此美國(guó)FDA2008年三月批準(zhǔn)該藥用于CLL的治療。NCCN2008把該藥推薦為治療CLL的一線(xiàn)用藥。由于療效不及F為基礎(chǔ)的FC 或FCR方案，因此對(duì)F組成方案反應(yīng)不佳的患者可能是應(yīng)用苯達(dá)司汀的合適人選。環(huán)磷酰胺是瘤可寧的替代，主要用于不耐受瘤可寧的患者，療效相似。COP、CHOP等聯(lián)合方案的療效并不優(yōu)于瘤可寧單用。18慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植是CLL的一個(gè)選擇，對(duì)于一線(xiàn)治療未

12、緩解或疾病進(jìn)展者NCCN推薦清髓異基因移植移植，不推薦自體移植，用FC等預(yù)處理方案進(jìn)行的非清髓移植的地位尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。 19慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL的并發(fā)癥免疫缺陷及感染：主要免疫缺陷包括：B細(xì)胞：低丙種球蛋白血癥、對(duì)疫苗反應(yīng)差等。T細(xì)胞：數(shù)量增加，CD4/CD8 比例下降，功能改變。NK細(xì)胞：顆粒缺失，殺傷力下降。中性粒細(xì)胞：遷移和趨化功能異常，吞噬和殺滅能力下降。單核/吞噬細(xì)胞：細(xì)胞毒性下降。次要免疫缺陷：疾病進(jìn)展導(dǎo)致骨髓衰竭；治療毒性。20慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL的并發(fā)癥易發(fā)感染：細(xì)菌感染和病毒感染較常見(jiàn)，未治療患者真菌和機(jī)會(huì)性感染較少見(jiàn)。注意：CLL病人接種

13、活疫苗具有潛在危險(xiǎn)。對(duì)于顯著低丙種球蛋白和嚴(yán)重反復(fù)細(xì)菌感染患者每46周應(yīng)用IVIG可能有一定療效，對(duì)于無(wú)感染的低Ig水平患者并不推薦常規(guī)應(yīng)用IVIG。21慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL的并發(fā)癥自身免疫性疾?。篊LL并發(fā)自身免疫性疾病發(fā)生率約占10%15%。血液系統(tǒng)以AIHA最常見(jiàn)，免疫相關(guān)性血小板減少紫癜、純紅細(xì)胞再障和免疫相關(guān)性中性粒細(xì)胞減少較為少見(jiàn)。自身免疫性溶血性貧血（AIHA）：國(guó)外資料表明CLL可能是AIHA最常見(jiàn)的原因，有些病例發(fā)生在CLL確診之前的低外周血細(xì)胞時(shí)期，應(yīng)當(dāng)特別注意。研究表明單用氟達(dá)拉賓或瘤可寧發(fā)生AIHA的幾率明顯高于FC聯(lián)合，因此可能存在治療相關(guān)AIHA。C

14、LL合并AIHA的治療首選強(qiáng)的松或者強(qiáng)的松龍，無(wú)效或者效果差者可以選擇才CsA或MMF，美羅華也是選擇之一，難治者可選擇脾臟切除、脾栓塞或脾照射。免疫相關(guān)性血小板減少的一線(xiàn)治療類(lèi)固醇激素或IVIg有效率50%-60%，脾切除對(duì)70%的患者長(zhǎng)期有效。美羅華具有良好療效。22慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL非血液系統(tǒng)自身免疫性并發(fā)癥CLL非血液系統(tǒng)自身免疫性并發(fā)癥包括：血管性水腫大皰性類(lèi)天皰瘡/副腫瘤性天皰瘡變應(yīng)性肉芽腫性血管炎免疫性甲狀腺炎腎病綜合癥多發(fā)性神經(jīng)病干燥綜合癥SLE等等研究發(fā)現(xiàn)41%的CLL患者血清中至少有一種免疫標(biāo)志為陽(yáng)性，如ANA或RF等。23慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL的治療進(jìn)展19801990烷化劑19901997嘌呤類(lèi)似物抗體治療1997免疫化療2005治愈24慢性淋巴細(xì)胞白血病診療治療進(jìn)展CLL治療的新藥正在臨床試驗(yàn)治療CLL的藥物 Lumiliximab（人源化C