1、間質(zhì)性肺疾病 （interstitial lung disease，ILD） 蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸病科 1概 述ILD是一組主要累及肺間質(zhì)、肺泡和（或）細(xì)支氣管的肺部彌漫性疾病。 ILD是一組具有相似臨床，呼吸病理生理、X線改變及肺功能損害的異質(zhì)性疾病的總稱。肺纖維化(pulmonary fibrosis )改變是幾乎所有ILD的共同病理特點(diǎn)。2肺間質(zhì)的概念肺實(shí)質(zhì)：各級(jí)支氣管和肺泡結(jié)構(gòu)肺間質(zhì)：肺泡間、終末氣道上皮以外的支持組織，包括血管及淋巴組織。肺間質(zhì)主要成分：（1）細(xì)胞成分：占75，其中3040是葉間細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管周細(xì)胞）；其余是炎癥細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞（A-M占90%

2、，LC占10%，少量肥大細(xì)胞）。3（2）細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)： 基質(zhì)：主要是基底膜，由糖蛋白、層連蛋白、纖維連接蛋白等組成； 纖維：主要是膠原纖維（70），其次是彈力纖維。在組織學(xué)上，相鄰肺泡之間的空隙稱作間質(zhì)腔，其內(nèi)有毛細(xì)血管及淋巴管分布（圖2101）45發(fā)病機(jī)制不同ILD發(fā)病機(jī)制顯著不同，肺纖維化機(jī)制未明。共同規(guī)律：肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管或末梢氣道都存在不同程度的炎癥，在炎癥損傷和修復(fù)過程中導(dǎo)致肺纖維化的形成。炎癥按免疫效應(yīng)細(xì)胞的比例不同分為：PMN型肺泡炎（如IPF、石棉肺、CT病伴纖維化）LC型肺泡炎（如肺結(jié)節(jié)病、過敏性肺泡炎、鈹肺）炎癥C、免疫C、肺泡上皮C和成纖維C及其分泌的介質(zhì)和

3、細(xì)胞因子，在肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病上起重要作用。6分類按發(fā)病的急緩：急性、亞急性、慢性。按病因明確與否：病因已明、病因未明 如表210178 目前分類尚無統(tǒng)一意見。近年來人們從臨床角度將ILD分為五大類： 1、結(jié)締組織病的肺部表現(xiàn)； 2、各種藥物及治療所致肺部病變； 3、職業(yè)與環(huán)境因素所致肺部病變； 4、伴有原發(fā)病的肺部病變（腫瘤，AIDS等）； 5、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（IPF）。 其中IPF是ILD的代表性疾病。9診斷病史：職業(yè)接觸史、用藥史、發(fā)病經(jīng)過、伴隨癥狀都可能是重要的診斷線索。如粉塵；風(fēng)濕病胸部影像學(xué)：雙側(cè)彌漫分布、磨玻璃狀、結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，多發(fā)片狀或大片狀，可混合存在，多伴有

4、肺容積縮小。隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)多發(fā)性囊狀透光影（蜂窩肺）。10肺功能： 限制性通氣功能障礙（中至重度） 表現(xiàn)為TLC 、 FRC、 RV下降， FEV1/FVC正?；蛟黾?。 彌散障礙 表現(xiàn)為DLco降低、V/Q失調(diào) PaO2 、 PaCO2下降11支氣管肺泡灌洗（Bronchoalvoelar lavage BAL）： 通過BAL，可直接獲取肺內(nèi)炎癥免疫細(xì)胞，根據(jù) BALF中炎癥免疫細(xì)胞的比例，可將ILD分類為： （1）LC增多型（結(jié)節(jié)病，過敏性肺炎，藥物性肺病，鈹肺） （2）PMN增多型（IPF，ARDS，石棉肺）12肺活檢：通過 TBLB; VATS; SLB獲取肺組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，是診

5、斷ILD的重要手段。全身系統(tǒng)檢查：ILD可以是全身疾病的肺部表現(xiàn)，如結(jié)締組織病的血清學(xué)異常和其他器官表現(xiàn)。Wegener肉芽腫的鼻腔和鼻竇表現(xiàn)是重要的診斷依據(jù)13 特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的，以彌漫性肺泡炎，肺泡結(jié)構(gòu)紊亂和最終導(dǎo)致纖維化為特征的進(jìn)行性下呼吸道疾病，病變局限于肺部。14 IPF是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）中最常見的一種，約占總IIP的4771%。 男性多于女性，多為中年人，通常發(fā)病在40-70歲之間，發(fā)病率隨年齡增加。 近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。15一 病因和發(fā)病機(jī)制 可能與接觸粉塵或金屬、自身免疫、慢性反復(fù)

6、的微量胃內(nèi)胃內(nèi)物吸入、病毒感染和吸煙等有關(guān)。 遺傳因素對(duì)發(fā)病過程可能有一定的影響，如第14對(duì)染色體上的特異基因可能是IPF的高危因素。16發(fā)病過程三個(gè)環(huán)節(jié)： 1.肺泡炎： 致病因素激活A(yù)M釋放多種因子，如PMN趨化因子、間質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子、毒性氧化物等。 2.肺損傷：彌漫性肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥和造成廣泛肺損傷（肺泡上皮細(xì)胞，基底膜）是IPF發(fā)病中的重要環(huán)節(jié)。 3.受損肺泡修復(fù)和纖維化：修復(fù)過程與肺損傷同時(shí)進(jìn)行，包括間質(zhì)細(xì)胞的增多，膠原代謝異常，肺纖維化過程持續(xù)和過度進(jìn)展，以蜂窩肺告終。17IPF的起始靶位是在肺泡腔內(nèi)形成的。 肺泡炎癥，細(xì)胞浸潤(rùn)及肺泡上皮壞死，肺泡上皮基膜裸露、斷裂，使激活的成纖維細(xì)

7、胞進(jìn)入肺泡腔內(nèi)，在肺泡腔內(nèi)增殖，產(chǎn)生纖連蛋白（FN）、蛋白聚糖和膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），肺泡腔內(nèi)纖維化繼續(xù)發(fā)展，可使上皮基膜埋沒在纖維化中，最終形成肺泡與間質(zhì)一體化的纖維化，即間質(zhì)纖維化。18 二 IPF的組織病理學(xué)分類及變遷 隨著對(duì)IPF研究的不斷深入，IPF的病理分類也發(fā)生了相應(yīng)的變化 1、1970年Liebow分類： 普通型間質(zhì)性肺炎(UIP) 脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP) 閉塞性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺炎(BIP) 淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP) 巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(GIP)19 2、1998年Katzenstein： (1) 普通型間質(zhì)性肺炎(UIP) (2) 脫屑型間質(zhì)性肺炎/呼

8、吸性細(xì)支氣管炎 間質(zhì)性肺病(DIP/RBILD) (3) 急性間質(zhì)性肺炎(AIP) (4) 非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)203組織病理學(xué)類型（ATS/ERS,2002） (1) 普通型間質(zhì)性肺炎(UIP) (2) 非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP) (3)機(jī)化性肺炎(OP) (4)彌漫性肺泡損傷(DAD) (5) 呼吸性細(xì)支氣管炎(RB) (6)脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP) (7)淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)21臨床放射學(xué)病理學(xué)（ATS/ERS,2002） (1) 特發(fā)性肺纖維化（IPF）/隱源性致纖維化性肺泡炎(CFA) (2) 非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP) (3) 隱源性機(jī)化性肺炎(OP)

9、 (4) 急性間質(zhì)性肺炎(AIP) (5)呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺病(RBILD) (6)脫屑型間質(zhì)性肺炎(DIP) (7)淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)22對(duì)IPF定義和分類的新認(rèn)識(shí)： 普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）是IPF的組織病理學(xué)表現(xiàn)。而DIP、RBILD、NSIP、LIP、AIP和BOOP均為獨(dú)立的疾病，不屬于IPF的范疇。23 病理主要特點(diǎn)：肺組織內(nèi)出現(xiàn)片狀、分布不均一多變的間質(zhì)改變?yōu)樘卣?，包括間質(zhì)纖維化、炎癥及蜂窩樣變與正常肺組織間呈灶狀分布。以下肺和胸膜下區(qū)域病變明顯。 病變輕重不一，新老并存是診斷UIP的重要依據(jù)，也是與其他IPF相區(qū)別的關(guān)鍵鑒別點(diǎn)。24三、臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡多為中

10、年以上，男女之比為2 ：1，兒童罕見。 1. 主要癥狀：起病隱襲、表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性氣短、活動(dòng)時(shí)更明顯。 2. 體檢：50%病人有杵狀指（趾），80可聞及Velcro羅音。25四、輔助檢查1、X線胸片： 95可發(fā)現(xiàn)異常，表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫分布、相對(duì)對(duì)稱、多位于基底部、周邊部、或胸膜下區(qū)的網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，多伴有肺容積縮小。隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)多發(fā)性囊狀透光影（蜂窩肺）。262、HRCT: 有利于發(fā)現(xiàn)早期病變，如肺內(nèi)不規(guī)則線條網(wǎng)格樣改變，伴有囊性小氣腔形成，較早在胸膜下出現(xiàn)，小氣腔互相連接形成胸膜下線。 磨玻璃樣影、不規(guī)則線狀或網(wǎng)格狀影、斑片狀實(shí)變影、小結(jié)節(jié)影、蜂窩樣影。27282930 3、肺功能：

11、 中至重度限制性通氣功能障礙及彌散障礙 表現(xiàn)為TLC 、 FRC、 RV下降，F(xiàn)EV1/FVC正?；蛟黾?。 DLco降低，V/Q失調(diào)，PaO2 、 PaCO2下降。31 4、支氣管肺泡灌洗（Bronchoalvoelar lavage BAL）:通過支氣管肺泡灌洗液（BALF），可直接獲取肺內(nèi)炎癥免疫細(xì)胞， BALF中細(xì)胞種數(shù)增加伴中性粒細(xì)胞百分比增加。32 5、 肺活檢檢查（ TBLB; VATS; SLB）開胸或經(jīng)胸腔鏡肺活檢被認(rèn)為是診斷IPF的金標(biāo)準(zhǔn)。病理改變：出現(xiàn)片狀、不均一、分布多變的間質(zhì)改變?yōu)樘卣?，包括間質(zhì)纖維化、炎癥及蜂窩變與正常肺組織間呈灶狀分布。33五 .診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診標(biāo)準(zhǔn)一

12、） SLB顯示組織學(xué)符合UIP改變并同時(shí)具備下列條件： 除外已知病因所致的ILD：如藥物，職業(yè)，環(huán)境和結(jié)締組織病等所致。 肺功能異常：限制性通氣障礙和彌散障礙： 胸片及HRCT：顯示兩肺基底部，周邊部網(wǎng)狀陰影或伴蜂窩肺，可伴少量磨玻璃樣陰影。34無肺活檢資料：必須符合所有主要指標(biāo)和至少3/4的次要指標(biāo)。主要指標(biāo)：1）除外已知原因的ILD；2）肺功能異常；3）胸片及HRCT：顯示兩肺基底部，周邊部網(wǎng)狀陰影。 4）TBLB或BAL不支持已知原因的ILD的診斷。五 .診斷標(biāo)準(zhǔn)（確診標(biāo)準(zhǔn)二）35 次要指標(biāo)： 1）年齡大于50歲 2）隱襲發(fā)生的不明原因的活動(dòng)后氣促 3）病程3個(gè)月 4）兩肺基底部吸氣期爆

13、裂音36 六. 治 療 目前，對(duì)IPF治療尚無確切、有效的方法。治療策略抑制炎癥為目的。 肺間質(zhì)纖維化的治療應(yīng)針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)，阻斷多個(gè)環(huán)節(jié)。目前尚沒有1種藥物能滿足這一要求。 37 1、糖皮質(zhì)激素：首選。；然后，po 8w;繼之減量至。 、環(huán)磷酰胺(CTX)： 2mg/Kg/d,開始劑量為25-50mg/d po，每7-14d增加25mg，直至最大量150mg/d. 、硫唑嘌呤:2-3mg/ Kg/d 、秋水仙堿 、D-青霉胺 38 6、細(xì)胞因子拮抗劑： IFN-是一種抗纖維化的細(xì)胞因子，能抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1），抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成。 7、抗 氧化劑： N乙酰半胱氨酸（NAC）是一種還原劑。 8、正在研究的藥物： 吡非尼酮； 維甲酸； 紅霉素； 中醫(yī)藥：丹參等。39療程 一般治療3個(gè)月后觀察療效，如患者耐受好，沒有并發(fā)癥和治療副作用，可繼續(xù)治療至少6個(gè)月以上治療6個(gè)月以上者，若病情惡化，應(yīng)停止治療或改用、合用其他藥物；若病情穩(wěn)定或改善，應(yīng)維持原有治療已治療12個(gè)月以上者，若病情惡化，應(yīng)停止治療或改用、合用其他藥物治療；若病情穩(wěn)定或改善，也應(yīng)維持原有治療治療滿18個(gè)月以上的患者，繼續(xù)治療應(yīng)個(gè)體化40療效判定反應(yīng)良好或改善 癥狀減輕，活動(dòng)能力增強(qiáng) 胸片或HRCT異常影象減少 肺