循證醫(yī)學(xué)第六講治療Treatment南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系姜紅英有關(guān)治療EMB步驟提出臨床問題（PICO模式）找出最恰當(dāng)?shù)难芯课恼略u(píng)價(jià)研究文章的科學(xué)性將臨床研究結(jié)果應(yīng)用于自己的病人找出最恰當(dāng)?shù)难芯课恼碌谝还?jié)

系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)判斷系統(tǒng)綜述結(jié)果正確性的指導(dǎo)原則：1、是隨機(jī)化試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述嗎？2、該系統(tǒng)綜述是否說(shuō)明了：檢索了所有相關(guān)文獻(xiàn)每一篇文獻(xiàn)有真實(shí)性的評(píng)價(jià)3、每一項(xiàng)研究結(jié)果之間是否有內(nèi)在聯(lián)系？4、分析時(shí)是否包括了所有患者的數(shù)據(jù)（或者說(shuō)是利用了所有資料）？第二節(jié)

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(RCT)

對(duì)治療性研究如何評(píng)價(jià)真實(shí)性重要性可用性復(fù)習(xí)：臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RandomizedControlledTrial,RCT)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RandomizedClinicalTrial,RCT)常用于對(duì)某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢驗(yàn)。其設(shè)計(jì)模式為藥物從研發(fā)到上市，大型結(jié)局試驗(yàn)臨床前研究 臨床試驗(yàn)藥化學(xué) IND* I期 II期 III期 NDA**IV期尋找 毒理學(xué) 國(guó)家 健康 病人 比較 注冊(cè) 大型新的化 療效研究 福利部門的 志愿者中 研究 研究 評(píng)價(jià) 結(jié)局（發(fā)合物 臨床前 評(píng)價(jià) 的療效 -小規(guī)模 -大型

生率/死亡 FDA,EMEA

研究 率）試驗(yàn)

20-50例 50-100例 500-5000例

*研究性新藥= **新藥申請(qǐng)=

應(yīng)用于人類 新藥上市場(chǎng)

的一種新 申辦

化合物

知識(shí)水平2-4年2-6月3-6年1-3年RCT基本原則隨機(jī)化對(duì)比盲法隨機(jī)化方法

包括：隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組、實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)

隱匿措施是否采??？簡(jiǎn)單隨機(jī)化隨機(jī)區(qū)組法分層隨機(jī)化最小分配法設(shè)立對(duì)照必要性

(1)不能預(yù)知的結(jié)局(2)向均數(shù)回歸

(3)霍桑效應(yīng)(4)安慰劑效應(yīng)

(5)潛在的未知因素的影響對(duì)照的種類

(1)空白對(duì)照(2)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照(有效對(duì)照)(3)自身對(duì)照(4)交叉對(duì)照

(5)安慰劑對(duì)照

不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）：若疾病的臨床病程非常容易預(yù)測(cè)，那么另設(shè)對(duì)照組就不太重要。但是，大部分治療決策所面對(duì)的臨床結(jié)局都不那么容易預(yù)測(cè)。

向均數(shù)回歸（regressiontothemean）：臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。例如血壓水平處于特別高的5%的人，即使不治療，過(guò)一段時(shí)間再測(cè)量血壓時(shí)，可能會(huì)降低一些。

霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）：在實(shí)驗(yàn)研究(干預(yù)研究)中，被研究者由于知道了自己成為了特殊被關(guān)注的對(duì)象后，所出現(xiàn)的改變自己行為或狀態(tài)的現(xiàn)象。安慰劑效應(yīng)（placeboeffects）：某些疾病的患者，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀癥狀的改善情況作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。安慰劑(placebo)是一種無(wú)論在外觀、顏色、味覺、嗅覺上均與積極治療的藥品無(wú)從辨別的物品，但沒有特定已知的治療成分。常用的安慰劑有甜藥片或注射生理鹽水等。舉例止癢藥的臨床試驗(yàn)安慰劑效應(yīng)對(duì)研究者與醫(yī)師有不同的意義。許多臨床干預(yù)都有特異和非特異的效果。對(duì)醫(yī)師和病人而言，排除了不經(jīng)治療而出現(xiàn)的效果之后的總的干預(yù)效果才是最重要的。然而，當(dāng)只有很少一部分的效果歸因于特異作用時(shí)，如果能知道整體效果中哪些是特異的，哪些是不特異的，就可避免采用危險(xiǎn)的、不適的或昂貴的干預(yù)。潛在的未知因素的影響(X因子)：我們的知識(shí)總是有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認(rèn)識(shí)。

盲法的應(yīng)用單盲(Singleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)開放試驗(yàn)(opentrial)在臨床試驗(yàn)中，盲法至少分為四個(gè)層次。A．負(fù)責(zé)分配病人到治療組的人不知道病人接受什么治療，才不會(huì)依照自己的意愿而是按順序?qū)⒉∪诉x入試驗(yàn)；B．病人本身也不應(yīng)該知道自己接受什么治療，才不會(huì)改變自己的依從性或?qū)ΠY狀的報(bào)告；C．在研究中照顧病人的醫(yī)師也不知道每個(gè)病人接受什么治療，才不會(huì)對(duì)他們（可能是潛意識(shí)地）作不同的處理；D．最后，研究者在評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)無(wú)法區(qū)別誰(shuí)是治療組，這樣才不會(huì)影響測(cè)量。盲法有許多重要的臨床問題（如手術(shù)、放療、飲食）幾乎不可能對(duì)病人和進(jìn)行處理的醫(yī)師用盲法。有些治療可以用盲法，但由于藥物的生理效應(yīng)（如使用β受體阻斷劑會(huì)使心率減慢、癌癥的化療會(huì)造成骨髓抑制）是其經(jīng)常出現(xiàn)的特征，導(dǎo)致解盲。原則：在可能的情況下，盡量使用盲法。在評(píng)估結(jié)果是由主觀判定時(shí)，盲法的采用尤其重要。資料的收集排除(exclusions)：隨機(jī)分組前研究對(duì)象被排除

造成的問題：標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)格，代表性越差。入選的病人類型會(huì)決定結(jié)論的外推程度。退出(withdrawal)：隨機(jī)分組后研究對(duì)象離組

(1)不合格(ineligibility)：入選后剔除(2)不依從(nonconpliance)：自行退出(3)失訪(losstofollowup)：搬遷、死亡造成的問題：偏倚退出的處理原則不合格：保留在原組分析，ITT原則。

不依從：不能剔除,應(yīng)在原組采用ITT分析。應(yīng)調(diào)查不依從的原因與程度并詳細(xì)記錄。不依從率的高低與不依從的原因是資料分析的重要內(nèi)容之一。失訪：調(diào)查失訪的原因，詳細(xì)記錄失訪發(fā)生的時(shí)間。資料分析時(shí)須對(duì)失訪者的特征進(jìn)行分析?？刹捎蒙娣治龅姆椒ǎ浞掷觅Y料。RCT分組框架圖比較①+②和③+④ITT比較

②和③依從者分析比較②+④中轉(zhuǎn)組者和③+①中轉(zhuǎn)組者接受治療分析三種分析方法意向治療分析（Intentiontotreatanalysis，ITT)

又叫項(xiàng)目效應(yīng)分析，指所有病人被隨機(jī)分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成試驗(yàn)，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進(jìn)行結(jié)果分析，即比較①+②組和③+④組。效力分析：即依從者分析，比較②組和③組，而忽略①組和④組。接受治療分析：比較（①中轉(zhuǎn)組者）+③組和②+（④中轉(zhuǎn)組者）組。在評(píng)價(jià)項(xiàng)目的真實(shí)性時(shí)，ITT是最有效的方法

在一項(xiàng)冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)的兩年隨訪研究中，將手術(shù)治療看作新方法，內(nèi)科治療作為對(duì)照。表1顯示的是兩年臨床轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)

表2三種分析方法結(jié)果

（死亡率）

三種分析方法比較ITT分析反映了兩種治療實(shí)際臨床應(yīng)用后的效果；但在評(píng)價(jià)治療方法的真正療效方面，如果試驗(yàn)方法確實(shí)有效，應(yīng)用ITT分析會(huì)低估該試驗(yàn)的治療效果。依從者分析未完全遵循最初的隨機(jī)分組。手術(shù)轉(zhuǎn)為內(nèi)科治療的26人中死亡6人，死亡率為23％，而內(nèi)科轉(zhuǎn)向手術(shù)治療者死亡率僅為4％。這種不依從在兩組間是不均衡的。因此在用依從者分析時(shí)，會(huì)高估手術(shù)治療的效果。用治療者分析時(shí)也高估了手術(shù)治療的效果。

確定評(píng)價(jià)指標(biāo)治療效果考核（臨床常用觀察指標(biāo)是癥狀的改善、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等中間指標(biāo)，循證醫(yī)學(xué)常用終點(diǎn)指標(biāo)，這些指標(biāo)更客觀可靠。）有效率=治療有效例數(shù)/治療總例數(shù)×100%

治愈率=治愈人數(shù)/治療人數(shù)×100％病死率=因某病死亡人數(shù)/患某病人數(shù)×100％

N年生存率=n年存活病例數(shù)/隨訪滿n年的病例數(shù)×100％傳統(tǒng)的定量評(píng)價(jià)療效指標(biāo)率：有效率，治愈率，病死率，N年生存率效應(yīng)指標(biāo)：相對(duì)效應(yīng)評(píng)價(jià)：相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,RR)比值比（oddsratio,OR）相對(duì)危險(xiǎn)度減少值(relativeriskreduction，RRR)又叫保護(hù)率絕對(duì)效應(yīng)評(píng)價(jià)：絕對(duì)危險(xiǎn)度減少值(absoluteriskreduction，ARR)需治療人數(shù)

（numberneededtotreat,NNT）1988年Laupacis等人提出了NNT的概念，將其用于療效評(píng)價(jià)。NNT被定義為絕對(duì)危險(xiǎn)度減少值的倒數(shù)，其含義是，為預(yù)防1例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用某一療法需治療的病人數(shù)。NNH

(numberneededtoharm)NNH是NNT為負(fù)數(shù)的情況，即與對(duì)照相比，用某方法治療多少例可能會(huì)多產(chǎn)生1例被不良反應(yīng)危害的病人?？梢杂脕?lái)表示治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)的大小。其計(jì)算方法同NNT。NNH值越小，說(shuō)明治療的副作用越大。各指標(biāo)計(jì)算公式設(shè)治療組事件發(fā)生率（experimentaleventrate）為EER，對(duì)照組事件發(fā)生率（controleventrate）為CER

相對(duì)危險(xiǎn)度

RR＝EER/CER

公式1

效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

IE=CER/EER

公式2相對(duì)危險(xiǎn)度減少值，

RRR=(CER－EER)/CER

公式3各指標(biāo)計(jì)算公式絕對(duì)危險(xiǎn)度減少值

ARR＝CER－EER

公式4NNT等于絕對(duì)危險(xiǎn)度減少值的倒數(shù)，即

NNT＝1/ARR

公式5練習(xí)：高血壓病人降壓療效分析

計(jì)算RR、RRR（即RBI）、ARR（即ABI）

、NNT？

答案：NNT的95％可信區(qū)間等于ARR的95％可信區(qū)間的倒數(shù)。例如，某藥物的ARR及95％可信區(qū)間為10％（5％15％），則NNT＝10，95％可信區(qū)間為6.720。但當(dāng)治療無(wú)效時(shí)，如ARR仍為10％，而95％可信區(qū)間較寬且包含0，為－5％25％，依此計(jì)算出來(lái)的NNT＝10（－204）。1998年Altman提出了解決上述矛盾的辦法。

當(dāng)NNT為負(fù)數(shù)時(shí)，意指治療措施產(chǎn)生有害效應(yīng)，因此可以將NNT分解為NNT（H）：可用來(lái)表示副作用的大小NNT（B）上述可信區(qū)間可以描述為（NNTB4

NNTH20）。

NNT的擴(kuò)展1996年shulzer和manicini提出完全成功1例的NNT（有效且無(wú)副作用）（NNTforunqualifiedsuccess,NNTUS）完全失敗1例的NNT（不僅無(wú)效且發(fā)生副作用）(NNHforunmitigatedfailure,NNHUF)綜合評(píng)價(jià)治療效果和治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，這使得NNT對(duì)治療的評(píng)價(jià)更全面NNT的局限性是點(diǎn)值估計(jì)不同疾病間比較NNT是不恰當(dāng)?shù)?。NNT與治療、基線危險(xiǎn)度有關(guān)，文獻(xiàn)中的NNT必須根據(jù)自己病人的基線危險(xiǎn)度加以調(diào)整。NNT是特定時(shí)間的研究結(jié)果，只有當(dāng)治療結(jié)果相同、在同一時(shí)間內(nèi)，才能比較治療作用精確性估計(jì)RRR的可信區(qū)間下限大于0，說(shuō)明治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組；上限小于0，說(shuō)明治療組的措施是有害的樣本越大，可信區(qū)間越窄，結(jié)果越精確（復(fù)習(xí)結(jié)束）一、如何判斷是否來(lái)自真正的RCT？即：真實(shí)性評(píng)價(jià)（一）隨機(jī)分組1、隨機(jī)化：3層含義2、隱匿隨機(jī)分組（concealedrandomallocation)3、隨機(jī)化方法簡(jiǎn)單隨機(jī)化隨機(jī)區(qū)組法（可避免兩組間人數(shù)的差異過(guò)大）

分層隨機(jī)化（減少重要因素在兩組分布不均勻）4、注意問題：基線可比性隨機(jī)化方法的詳細(xì)報(bào)道盲法安慰劑及雙盲雙模擬技術(shù)（二）除干預(yù)因素外，兩組治療的一致性干擾（co-intervention)：治療組額外接受了有利的治療，夸大了此治療措施的療效。沾染（contamination)：對(duì)照組額外接受了有利的治療，夸大了對(duì)照組療法的療效。（三）隨訪的完整性失訪的原因：不良反應(yīng)、好轉(zhuǎn)、搬遷、拒絕創(chuàng)傷性檢查解決方法：陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，將治療組失訪算作無(wú)效，對(duì)照組陽(yáng)性結(jié)果算作有效，重新計(jì)算療效指標(biāo)或者》20%不發(fā)表隨訪的時(shí)間長(zhǎng)度足夠（四）ITT分析失訪越少，PP與ITT分析結(jié)果越接近。亞組分析是否恰當(dāng)？重要但不可靠，不能過(guò)分強(qiáng)調(diào)（五）結(jié)果指標(biāo)的評(píng)定癥狀改善指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室中間指標(biāo)終點(diǎn)指標(biāo)：重要事件臨床發(fā)生率、病死率、致死率、生存質(zhì)量等，如不孕中的終點(diǎn)指標(biāo)以病人為中心（當(dāng)今世界潮流）、解決病人的問題采用與病人密切相關(guān)的指標(biāo)

（六）RCT報(bào)告的書寫CONSORT包括4階段23個(gè)項(xiàng)目（參考附件）RCT的快速評(píng)估RAM模式：R（randomization)-----分組是否隨機(jī)、是否隨機(jī)分配隱匿、有無(wú)代表性、干預(yù)外其它治療是否相等A（ascertainment)-----確定已追蹤病人的依從性，是否ITT分析、是否包括全部病人M（measurement)-----是否盲法、測(cè)量方法是否標(biāo)準(zhǔn)化、指標(biāo)是否客觀二、臨床試驗(yàn)重要性評(píng)價(jià)（一）、療效有多大？？？真實(shí)的證據(jù)中首選RR、RRR、ARR高和NNT小的證據(jù)須要考慮經(jīng)濟(jì)因素注意不良反應(yīng)大小NNT的局