姓名學號沈倩2111523016細菌耐藥性機制及抗菌藥物合理使用目錄1234簡介細菌的耐藥機制抗菌藥物的合理使用討論1簡介123

細菌是一種古老的生物，是世界上分布最廣的有機體。人類感染部分細菌會導致人體出現(xiàn)炎癥，臨床主要采用抗生素治療。近年來，因為濫用抗生素和細菌為了適應環(huán)境進化而產(chǎn)生了細菌耐藥性，一些細菌還產(chǎn)生了更高的毒性。而且耐藥超級細菌已常見于新聞媒體的報道，例如《人民日報》海外版于2011年5月6日便有題為“抗生素濫用當止”的健康關注報道。2細菌的耐藥機制細菌耐藥的分類細菌耐藥的機理細菌耐藥的遺傳學機制細菌耐藥的生物化學機制2.1細菌耐藥的分類12天然耐藥性又稱固有耐藥性，由細菌染色體基因決定，可以代代相傳，是不會改變的，具有遺傳性。如：腸道G-桿菌對青霉素天然耐藥。獲得性耐藥是在細菌與抗生素長期作用過程中產(chǎn)生的，可通過不再接觸抗生素而消失，但若耐藥基因轉(zhuǎn)移到染色體上后，就會轉(zhuǎn)變?yōu)樘烊荒退?，具有遺傳性。如：金黃色葡萄球菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥。分類12342.2.1細菌耐藥的遺傳學機制染色體介導的耐藥質(zhì)粒介導的耐藥轉(zhuǎn)座子介導的耐藥細菌整合子系統(tǒng)2.2.1細菌耐藥的遺傳學機制染色體介導的耐藥

指細菌本身所固有的耐藥性或通過染色體突變產(chǎn)生的耐藥性。細菌細胞在分裂過程中，其染色體基因可能會發(fā)生自發(fā)突變，這些突變常常涉及作用靶位的基因，使靶位蛋白的空間構象改變，理化性質(zhì)也隨之改變，降低藥物和靶位間的結(jié)合力，從而產(chǎn)生耐藥性。染色體介導的耐藥性涉及到基因的突變，自然界發(fā)生的較少。2.2.1細菌耐藥的遺傳學機制轉(zhuǎn)座子介導的耐藥轉(zhuǎn)座子(Transposon)又名跳躍基因，是一種比質(zhì)粒更小的DNA片段。能夠在基因組中通過轉(zhuǎn)錄和逆轉(zhuǎn)錄，或在內(nèi)切酶的作用下，在其他基因座上出現(xiàn)，使結(jié)構基因的產(chǎn)物大量增加，從而使宿主細胞對抗生素的敏感性大大降低，產(chǎn)生耐藥性。2.2.1細菌耐藥的遺傳學機制細菌整合子系統(tǒng)整合子(integron)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種運動性DNA分子，可捕獲和整合外源性基因，并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位（即一個含有位點特異重組系統(tǒng)和基因盒的天然克隆和表達系統(tǒng)），以增強細菌生存的適應性。整合子在許多細菌中均存在，可通過轉(zhuǎn)座子或接合性質(zhì)粒，使多重耐藥基因在細菌中進行水平傳播。整合子在介導和傳播細菌耐藥性以及細菌基因組進化方面發(fā)揮著重要作用。分類與臨床細菌耐藥性密切相關的整合子主要為I類II類和III類。I類整合子在轉(zhuǎn)座子(如Tn21)質(zhì)粒以及細菌染色體上均有被發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構類似于缺陷型轉(zhuǎn)座子或轉(zhuǎn)座子的殘基。在臨床革蘭陰性菌株中的流行最為廣泛。II類整合子位于轉(zhuǎn)座子Tn7及其衍生物上，其整合酶基因intI2是缺陷型的intI1。II類整合子3‘保守區(qū)含有5個tns

基因可協(xié)助轉(zhuǎn)座子的移動。僅幾種基因盒存在于該類整合子上。III類整合子可能是轉(zhuǎn)座子的一部分，與轉(zhuǎn)座子Tn402密切相關，其整合酶基因intI3與intI1有59%的同源性。III類整合子的特征是其兩側(cè)為一對反向重復序列。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)基因盒的轉(zhuǎn)錄基因盒只有在整合子中才能被轉(zhuǎn)錄。絕大多數(shù)基因盒都不含啟動子，所以基因盒的轉(zhuǎn)錄應該是從整合子的啟動子開始的?；蚝械谋磉_水平不僅依賴于啟動子的強弱，而且與啟動子的距離有關。在質(zhì)粒上的整合子的表達，與質(zhì)粒的拷貝數(shù)有關。但當基因盒整合在非特異位點時，由于沒有啟動子的存在，基因盒內(nèi)的基因?qū)⒊聊槐槐磉_。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)整合子在耐藥菌中的分布大量研究表明整合子在多種臨床耐藥菌中廣泛存在，其攜帶的基因盒編碼的耐藥基因產(chǎn)物幾乎能耐受目前臨床上所有的抗菌藥物。整合子多位于轉(zhuǎn)座子和質(zhì)粒等可移動基因元件上，加快耐藥基因在細菌中的播散。革蘭陰性菌：在革蘭陰性桿菌臨床分離株中，僅13%的菌株攜帶有整合子，在臨床分離的革蘭陰性耐藥菌株中整合子的出現(xiàn)頻率可高于50%，且有多種整合子同時共存的現(xiàn)象。革蘭陽性菌：存在整合子，且同一血清型細菌中可同時存在多種整合子。有研究分析整合子陽性菌株對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、單酰胺菌素和喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率，比整合子陰性菌株的耐藥率更高。2.2.1.1細菌整合子系統(tǒng)2.2.2細菌耐藥的生物化學機制12酶的滅活作用改變細胞膜的滲透性34細菌的主動外輸機制改變作用靶位細菌代謝狀態(tài)的改變52.2.2細菌耐藥的生物化學機制1酶的滅活作用

許多耐藥菌在與抗生素接觸過程中，可以產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶等，對進入細胞內(nèi)的抗生素進行修飾和破壞，產(chǎn)生耐藥性。細菌產(chǎn)生的酶主要有β-內(nèi)酰胺酶、金屬酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。例：β-內(nèi)酰胺酶，這是革蘭陰性細菌耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥機制，它們水解破壞進入菌體內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類的β-內(nèi)酰胺環(huán)氮-碳鍵，目前已報道500種以上的β-內(nèi)酰胺酶。金屬酶，碳青霉烯酶(MP-1)為Bush的B類酶,能水解亞胺培南、美羅培南以及大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類藥物。但對氧哌嗪、青霉素、氨曲南影響較小。該酶不被克拉維酸和他唑巴坦所抑制。2改變細胞膜的滲透性2.2.2細菌耐藥的生物化學機制該機理適用于有細胞外膜的革蘭陰性菌，其膜通透能力變化較大。細菌與抗生素作用時，由于膜孔蛋白缺陷、特異性通道的改變和脂質(zhì)雙層改變等使細菌細胞外膜通透性降低，阻礙抗生素進入內(nèi)膜靶位，從而產(chǎn)生耐藥。特別受影響的是：β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、甲氧嘧啶和氯霉素等。3細菌的主動外輸機制2.2.2細菌耐藥的生物化學機制是靠一種位于細胞膜上的功能性膜轉(zhuǎn)運蛋白，即藥物外輸泵的作用來完成的。當細胞內(nèi)藥物濃度累積到一定程度，與該泵相關的mRNA的表達增加，使細胞膜上該泵的數(shù)量增加，細胞內(nèi)的藥物被泵出，產(chǎn)生耐藥性。如：革蘭陰性桿菌對喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性。4改變作用靶位2.2.2細菌耐藥的生物化學機制細菌上有許多可以與抗生素結(jié)合的靶位，當這些靶位發(fā)生突變或者被細菌所產(chǎn)生的酶修飾后，細菌對抗生素的敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性。如：革蘭陽性菌耐藥的主要機制是青霉素結(jié)合蛋白的改變。細菌代謝狀態(tài)的改變5休眠狀態(tài)或營養(yǎng)缺陷的細菌細胞可呈現(xiàn)出對多種抗生素耐藥。3抗菌藥物的合理使用

細菌耐藥機制復雜，尤其是多種耐藥菌的產(chǎn)生，對臨床上抗感染的治療造成諸多困擾。而抗生素的長期應用和不合理使用是導致細菌產(chǎn)生耐藥性的主要原因，所以合理使用抗生素對臨床治療是極其重要的?？股睾侠響玫脑瓌t選擇最佳的抗生素和治療方案減緩細菌耐藥性的產(chǎn)生4嚴格執(zhí)行消毒隔離措施5加快新藥研發(fā)3抗菌藥物的合理使用1.對常見的致病菌進行耐藥性檢測，建立細菌耐藥性檢測網(wǎng)，為臨床上抗生素的選擇提供參考;2.對抗菌藥物進行分級應用，嚴格掌握抗生素的預防用藥、局部用藥和聯(lián)合用藥;3.用藥時嚴格控制抗生素的劑量和療程，既要避免因劑量太少或療程太短而造成病情加重蔓延和反復發(fā)作，從而產(chǎn)生耐藥性，又要防止因劑量過大或療程太長產(chǎn)生的毒性和浪費;減緩細菌耐藥性的產(chǎn)生4.一般僅用一種抗生素能解決的就不用多種抗生素，僅用窄譜抗生素能解決的就不用廣譜抗生素，但對大環(huán)內(nèi)酯類細菌易產(chǎn)生耐藥的抗生素，使用時要聯(lián)合用藥，以較少耐藥性的發(fā)生。5.根據(jù)抗生素在體內(nèi)的代謝特點，選擇合適的給藥時機。如：對具有時間依賴性的β-內(nèi)酰胺類抗生素，可確定具體的給藥間隔，以獲得最大血藥濃度;6.循環(huán)使用抗生素，使細菌與一部分抗生素在一定時間內(nèi)脫離接觸，避免敏感菌轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?抗菌藥物的合理使用4討論細菌的耐藥機制極其復雜，其與抗生素之間的生化作用亦很龐雜，同時細菌在不斷的進化繁衍，會不停的有新的耐藥機