重癥患者侵襲性真菌感染

診斷和藥物選用

主要內(nèi)容侵襲性真菌感染（IFI）流行病學(xué)IFI定義IFI診斷IFI治療

流行病學(xué)ICU患者侵襲性真菌感染（IFI）的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。以念珠菌為主，其中白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)。但近年來非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐漸增加。ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液病和腫瘤患者。侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%，而念珠菌血癥的病死率甚至高達(dá)40%～75%，其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念珠菌等其它念珠菌。

重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）

2012年湖北省念珠菌數(shù)據(jù)近平滑念珠菌在血液及導(dǎo)管/流液中分離率高居首位研究中期結(jié)果：導(dǎo)管/引流液分離的菌株分布2009-2010年全國多中心酵母菌流行病學(xué)及藥敏監(jiān)測研究藥敏測定方法：CLSIM44-A紙片擴散法僅收集血液、無菌體液等與感染相關(guān)的菌株，上呼吸道標(biāo)本不予收集，排除定植部位菌株CHIFNET研究2010研究結(jié)果：血液中分離的菌株分布(N=347)對于無法拔出導(dǎo)管的患者應(yīng)接受棘白菌素或兩性霉素B治療

2012ESCMID指南三、IFI診斷危險因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診臨床診斷擬診

IFI的診斷方法

—危險因素（1）無免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者，經(jīng)抗生素治療72-96h仍有發(fā)熱等感染征象，并滿足下列條件之一的屬于高危人群。①患者因素②治療相關(guān)性因素：②治療相關(guān)性因素a、各種侵入性操作：機械通氣>48小時、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。b、藥物治療：使用3種抗生素/廣譜抗生素、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的激素治療等。c、高危腹部外科手術(shù)：包括下列情況：消化道穿孔>24小時、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。

（2）存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者（如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細(xì)胞移植、存在移植物抗宿主病等），當(dāng)出現(xiàn)體溫>38或<36℃，滿足下列條件之一的屬于高危人群。①存在免疫功能抑制的證據(jù)，指有以下情況之一：

②高危的實體器官移植受者a、中性粒細(xì)胞缺乏（<0.5×109/L）且持續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超過10天；c、之前30天內(nèi)接受過或正在接受免疫抑制治療或放療（口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個療程）d、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當(dāng)于強的松0.5mg/kg/d以上>2周）。IFI的診斷方法—臨床特征臨床特征指標(biāo)主要臨床特征侵襲性肺曲霉?。焊腥驹缙谛夭縓線和CT檢查可見胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)影，病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征；發(fā)病l0—15d后，肺實變區(qū)液化、壞死，胸部X線和CT檢查可見空腔陰影或新月征肺孢子菌肺炎：胸部CT檢查可見毛玻璃樣肺間質(zhì)浸潤，伴有低氧血癥次要臨床特征滿足可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征、至少一項支持感染的實驗室證據(jù)（常規(guī)或生化檢查）三項中的兩項：具有肺部感染的癥狀及體征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困難及肺部啰音或胸膜摩擦音等體征影像學(xué)檢查可見除主要臨床特征之外的、新的非特異性肺部浸潤影臨床特征ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無典型的影像學(xué)表現(xiàn)IFI的診斷方法—微生物學(xué)（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；（2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；（3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105/ml）；

所有標(biāo)本應(yīng)為新鮮、合格標(biāo)本。包括：IFI的診斷方法

—微生物學(xué)（5）氣道分泌物直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（6）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（7）經(jīng)腦室引流管留取的標(biāo)本直接鏡檢/細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性。（8）血液標(biāo)本半乳甘露聚糖抗原（GM）或1，3-β-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性。指標(biāo)G試驗GM試驗適用真菌類型除隱球菌和接合菌之外的各種侵襲性真菌病僅適用于侵襲性曲霉病敏感性/特異性敏感性：67-100%特異性：84-100%敏感性：30-100%(惡性血液病患者為50-93%)特異性：84-100%(惡性血液病患者為94-99%)最早出現(xiàn)陽性時間起病后數(shù)天發(fā)病前5-8天（一）IFI的預(yù)防性治療對于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進行預(yù)防治療。(A級)實體器官移植接受化療的粒缺患者干細(xì)胞移植患者對于ICU中無免疫抑制的患者一般不進行預(yù)防治療。(C級)（一）IFI的預(yù)防性治療

-藥物選用氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能夠起到有益的作用，氟康唑靜脈使用劑量成人為

200-400mg/d。棘白菌素類，例如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防是有效而安全的，通?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂舻膭┝繛?0mgivqd。侵襲性念珠菌病治療首選備選備注疑似念珠菌病(經(jīng)驗性抗真菌治療)非粒缺患者氟康唑首日負(fù)荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)；或棘白菌素卡泊芬凈：首劑70mg,維持50mg每日；米卡芬凈：100mg每日兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日；或兩性霉素B0.5-1mg/kg/日氟康唑推薦用于感染程度較輕的患者以及近期未使用過三唑類藥物的患者（A-III）。棘白菌素適應(yīng)于中重度至重度和/或曾使用過三唑類藥物患者。粒缺患者兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日；卡泊芬凈首日70mg，隨后換為50mg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治療2次后換為200mg(3mg/kg)bid氟康唑首日負(fù)荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)；或伊曲康唑200mg(3mg/kg)bid多數(shù)粒缺患者抗生素治療4天后仍持續(xù)發(fā)熱者需要經(jīng)驗性抗真菌治療（二）IFI經(jīng)驗性抗真菌治療三、IFI搶先性抗真菌治療侵襲性念珠菌非中性粒細(xì)胞缺乏中性粒細(xì)胞缺乏（N<0.5×10^9/L時稱粒細(xì)胞缺乏癥）氟康唑（首劑負(fù)荷劑量800mg[12mg/kg]）,維持400mg[6mg/kg]每日，或棘白菌素類（卡泊芬凈：首劑70mg,維持50mg每日）A-III）

棘白菌素類（卡泊芬凈：負(fù)荷劑量70mg,維持50mg每日。（B-III）光滑念珠菌推薦使用棘白菌素類治療（B-III）。對于初始接受氟康唑或伏立康唑的患者，如癥狀改善，患者隨后的培養(yǎng)結(jié)果陰性，繼續(xù)使用三唑類藥物結(jié)束治療是合理的（B-III）。推薦使用棘白菌素類藥物（B-III）。近平滑念珠菌推薦使用氟康唑治療。（B-III）氟康唑和脂質(zhì)體兩性霉素B推薦作為初始治療的選擇（B-III）?？巳崮钪榫⒖颠蚴讋?00mg(6mg/kg)一日兩次，以后維持200mg(3mg/kg)一日兩次（B-III）棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B或者伏立康唑推薦用于治療療程推薦無轉(zhuǎn)移病灶念珠菌血癥的治療療程是，初次血培養(yǎng)陰性，相關(guān)癥狀體征消失后繼續(xù)治療14天（A-III）推薦療程是除外持續(xù)性的真菌血癥及轉(zhuǎn)移性病灶，血培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，相關(guān)癥狀體征消失，中性粒細(xì)胞恢復(fù)后繼續(xù)治療14天（A-III）非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌血癥患者強烈推薦拔除靜脈導(dǎo)管（A-II）?？煽紤]拔除靜脈內(nèi)導(dǎo)管（B-III）。各類抗真菌藥的PK/PD參數(shù)藥物名稱念珠菌屬

曲霉菌

白色念珠菌杜氏念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌新型隱球菌煙曲霉黃曲霉土曲霉氟康唑++++++±++++++-+++++++---伊曲康唑++++++±++++++++++++++++++伏立康唑++++++++++++++++++++++++++++++++棘白菌素：米卡芬凈、卡泊芬凈+++++++++++++++++++++-++++++多烯類：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體+++++++++++++++++++++++++--常見抗真菌藥物抗菌譜比較1、-無活性；±可能有活性；+有活性，三線治療（至少臨床有效）；++有活性，二線用藥（臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）；2、棘白菌素類、伏立康唑、多烯類尿中濃度很低；摘自于第43版桑福德抗微生物治療指南卡泊芬凈新對新型隱球菌天然耐藥四、重癥患者IFI的治療氟康唑80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。伏立康唑其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐清除率<50ml/min時，不推薦靜脈給藥?？诜苿┥锢枚冗_(dá)95%以上，若患者腸道吸收功能尚可，可考慮改為口服用藥[5]?？ú捶覂糁饕诟闻K代謝，腎功能障礙患者無需調(diào)整劑量。（2）腎功能障礙或衰竭時藥物的選擇和劑量調(diào)整通用名不良反應(yīng)肝功能指標(biāo)增加概率肝腎血液靜脈滴注后電解質(zhì)紊亂常見不良反應(yīng)兩性霉素B膽紅素11.1-18.1%；ALT14.6%；AST12.8%；ALP7.1-22%++++++++++++寒顫、高熱；幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害。本品靜滴時易發(fā)生血栓性靜脈炎。兩性霉素B脂質(zhì)體膽紅素11.1-18.1%；ALT14.6%；AST12.8%；ALP7.1-22%+++++++++不良反應(yīng)與兩性霉素B類似，但發(fā)生率較低伏立康唑膽紅素4.3-19.4%；ALT10-18.9%；AST11.7-20.3%；ALP10.2-16%；+-/-+皮疹，一過性視力模糊，肝酶升高，惡心、腹瀉氟康唑AST/ALP：1%+-/--消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉伊曲康唑膽紅素4-6%；ALT2-3%；AST1-2%；ALP1-2%；+-/-+充血性心力衰竭，肝酶升高，胃腸道反應(yīng)卡泊芬凈ALT10.8-13%;+-+++肝酶升高；靜脈炎/血栓性靜脈炎；皮疹、瘙癢癥米卡芬凈AST10.5-10.8%;+-++/肝臟和腎功能改變，皮疹、騷癢、面部腫脹、血管擴張和注射部位反應(yīng)特比奈芬AST/ALT4%未查詢到相關(guān)數(shù)據(jù)胃腸道癥狀(脹滿感，食欲降低，消化不良，惡心