醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

MedicalGenetics

多基因病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

MedicalGenetics

多基多基因病

Polygeneticdisorders前言精神分裂癥糖尿病原發(fā)性高血壓神經(jīng)退行性疾病多基因病

Polygeneticdis前言

許多常見病或多發(fā)畸形的發(fā)病率為0.1%～1%，有家族聚集現(xiàn)象，但系譜分析又不符合一般的常染色體顯性、隱性或性連鎖遺傳方式，即同胞中的患病率遠(yuǎn)低于1/2或1/4，大約只有1％～10％。同時，發(fā)病還受到環(huán)境因素的重要影響。這些有一定遺傳基礎(chǔ)的復(fù)雜疾病，稱為多基因病。前言許多常見病或多發(fā)畸形的發(fā)病率為0醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：多基因病

多基因病是一類發(fā)病率較高、病情復(fù)雜的疾病。無論是病因及致病機(jī)制的研究，還是疾病再發(fā)風(fēng)險的評估，既要考慮遺傳（多基因）的因素，也要考慮環(huán)境因素。多基因疾病不遵循單基因病孟德爾遺傳的一般規(guī)律，難以用一般的家系遺傳連鎖分析取得突破，需要在人群和遺傳標(biāo)記的選擇、模式動物的建立、數(shù)學(xué)模型的建立、統(tǒng)計方法的改進(jìn)等方面進(jìn)行艱苦的努力。總體來看，目前對多基因遺傳病的研究進(jìn)展不大，更奢談分子診斷和基因治療。

多基因病是一類發(fā)病率較高、病情復(fù)雜的疾病。無論是病因及致病第一節(jié)精神分裂癥（schizophrenia,SZ）精神分裂癥（OMIM#181500）是一種較為常見的病因不明的精神障礙性疾病。其終生發(fā)生率為1％，社會負(fù)擔(dān)居各類疾病的第四位（據(jù)WHO資料，世界精神衛(wèi)生日是每年的10月10日）。城鄉(xiāng)之間發(fā)病率有差異，城市居民發(fā)病率（7.11％）明顯高于農(nóng)村（4.26％）。經(jīng)濟(jì)收入高低不同有差異，收入水平低的發(fā)生率（10.16％）高于經(jīng)濟(jì)收入水平的居民（4.75％）。女性發(fā)生率高于男性（比例為1.6︰1）。第一節(jié)精神分裂癥（schizophrenia,SZ）精神醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：多基因病精神分裂癥的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜。多起病于青壯年，具有特征性的思維、情緒和行為互不協(xié)調(diào)、聯(lián)想散漫、情感淡漠、言行怪異、脫離現(xiàn)實(shí)等多方面的障礙，一般無意識及智力障礙，病程多遷延。臨床特征表現(xiàn)在以下幾方面。精神分裂癥的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜。一、精神分裂癥的臨床特征聯(lián)想障礙情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)意志活動減退或缺乏幻覺、妄想和緊張癥癥候群

缺乏自知力一、精神分裂癥的臨床特征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：多基因病（－）聯(lián)想障礙聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性是精神分裂癥的特征性癥狀。其特點(diǎn)表現(xiàn)在言談或書寫文章時出現(xiàn)詞不達(dá)意，言語支離破碎，思維松馳或思維活躍但不規(guī)律，這些都是精神分裂癥病人思維聯(lián)想過程帶有特征性的癥狀。（－）聯(lián)想障礙醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：多基因?。ǘ┣楦械?、情感不協(xié)調(diào)精神分裂癥病人病情較輕時，僅表現(xiàn)對周圍的任何人欠關(guān)心和體貼。當(dāng)病情重時，病人則表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍，對生活和學(xué)習(xí)興趣減小。病情再繼續(xù)發(fā)展病人情感日益淡漠，甚至對失去親人極大悲哀的事，也表現(xiàn)很淡。最后病人喪失對周圍環(huán)境的情感聯(lián)系。但在情感淡漠時，病人會出現(xiàn)情感倒錯。如病人可因瑣事而勃然暴怒，有時或含笑談自已不幸的遭遇。（二）情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)（三）意志活動減退或缺乏病人活動減少，缺乏主動性，行為變得孤僻、被動、退縮等意志減退癥狀。如無故曠課或曠工、不注意清潔衛(wèi)生（長期不洗澡、不理發(fā)）、終日無所事事。有時會出現(xiàn)意向倒錯，如吃一些不能吃的東西（如肥皂、污水），或自傷身體某部位等。（三）意志活動減退或缺乏（四）幻覺、妄想和緊張癥癥候群幻覺、妄想和緊張癥癥候群并不是所有的精神分裂癥病人均具備。精神分裂癥的幻覺和妄想內(nèi)容較荒謬和脫離現(xiàn)實(shí)。如幻聽一些使病人不愉快內(nèi)容，有命令性幻聽、評論性幻聽或思維鳴響（聽到分析自己思想或?qū)⒆约核季S廣播與眾）。有時病人沉醉在幻聽中而自語、自笑，有時出現(xiàn)幻味、幻觸和幻嗅，甚至有的病人出現(xiàn)人格解體的幻覺（如腦袋離體、自我分成2個或3個等）。妄想也見于其他精神疾病，不是精神分裂癥特征性癥狀。（四）幻覺、妄想和緊張癥癥候群畫家梵高為精神分裂癥患者畫家梵高為精神分裂癥患者（五）缺乏自知力絕大多數(shù)精神分裂癥病人并不認(rèn)為自己病態(tài)是由于自身患病所致，而堅(jiān)持認(rèn)為是由于某些人的惡意加害自己，精神分裂癥病人不承認(rèn)自己有病，也不愿意接受治療，這是精神分裂癥的特點(diǎn)。以上均為精神分裂癥自知力受損害所致。（五）缺乏自知力本病尚無實(shí)驗(yàn)診斷方法，僅靠臨床癥狀診斷，故出現(xiàn)許多漏診或誤診。精神分裂癥是所有重大精神疾病綜合征中最難被定義和描述的。雖然遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)病中起著重要的作用，但迄今為止，沒有發(fā)現(xiàn)某一個基因可以完全解釋精神分裂癥的發(fā)生。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：多基因病二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素精神分裂癥的遺傳模式具有很高的遺傳異質(zhì)性，所有的易感基因可能僅有較低的相對危險性，或者基因的致病風(fēng)險是由于大量的單核苷酸多態(tài)性(SNP)變異所引起。易感基因（susceptiblegene）是指和特定疾病具有陽性關(guān)聯(lián)的基因或等位基因，也就是說在相同的環(huán)境條件下，一些人比一般人更容易患上某種疾病，那么這些人所攜帶的該疾病的相關(guān)基因就稱為易感基因。二、精神分裂癥發(fā)生的遺傳因素精神分裂癥的遺傳模式具有很高的遺（一）精神分裂癥發(fā)生與遺傳關(guān)系概述大量的家系研究、雙生子及寄養(yǎng)子研究顯示，遺傳因素在SZ的發(fā)病過程中起著非常重要的作用，且有遺傳異質(zhì)性的特點(diǎn)。SZ遺傳方式有顯性、隱性及多基因遺傳方式，大多認(rèn)為SZ是一組多基因遺傳病，其遺傳率約為70%~85%。但有一定的環(huán)境因素誘導(dǎo)，如妊娠期間病毒感染、出生時并發(fā)窒息以及社會環(huán)境等。（一）精神分裂癥發(fā)生與遺傳關(guān)系概述（二）染色體畸變與精神分裂癥（二）染色體畸變與精神分裂癥（三）與精神分裂癥發(fā)生的有關(guān)的易感基因帶有易感基因的個體不一定會發(fā)病，因?yàn)橥庠谝蛩厥菑?fù)雜疾病發(fā)生的誘因，外因通過內(nèi)因起作用，只有易感基因而無外在風(fēng)險因素，則個體發(fā)病風(fēng)險很小。（三）與精神分裂癥發(fā)生的有關(guān)的易感基因SZ的主要易感基因：

DRD基因

5-HTRA2HLAKCNN3

SZ的主要易感基因：（一）DRD（dopaminereceptor，多巴胺受體

）基因多巴胺是一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對調(diào)節(jié)人體的精神-神經(jīng)活動具有重要作用。多巴胺過量一直被為認(rèn)是導(dǎo)致精神分裂癥的主要原因，故多巴胺受體基因亦被認(rèn)為是精神分裂癥的重要候選基因。鑒于臨床上的許多精神分裂癥的治療藥物均為多巴胺D2受體（dopamineD2receptor，DRD2）的阻斷劑，DRD2受體基因也因此成為精神分裂癥易感基因的候選對象。（一）DRD（dopaminereceptor，多巴胺受體①DRD3基因（OMIM：126451），位于3q13.31，在第1外顯子的第9個密碼子存在由Ser/Gly替代形成的BalⅡ限制性片段長度多態(tài)性位點(diǎn)。DRD3主要在端腦、伏隔核、Callegia島以及其他邊緣系統(tǒng)（如嗅體、海馬和乳頭體）進(jìn)行特異表達(dá)。與思維、情感等功能有關(guān)。研究表明DRD3的Ser/GlyBalⅡ限制性片段多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)生存在相關(guān)。因此，DRD3基因成為精神分裂癥重要的候選基因。①DRD3基因（OMIM：126451），位于3q13.3②

DRD4基因（OMIM：126452），位于11p15.5，與DRD2和DRD3都有明顯的同源性，DRD4第521位C→T多態(tài)性以及第3外顯子48bp重要片段的多態(tài)性顯示與精神分裂癥的微弱關(guān)聯(lián)。②DRD4基因（OMIM：126452），位于11p15.

③

DRD1基因（OMIM：126449），大多數(shù)資料顯示DRD1與精神分裂癥的易感性無關(guān)。但日本患者的DRD1基因第141位C堿基缺失頻率顯著降低，而英國白人患者的第141位C缺失顯著升高。④迄今為止，尚無證據(jù)證明DRD2和DRD5兩個基因與精神分裂癥相關(guān)。③DRD1基因（OMIM：126449），大多數(shù)資料顯示（二）5-HTR2A（5-羥色胺受體2A，5-hyhdroxytryptaminetype2a-receptor，5-HTR2A）基因神經(jīng)遞質(zhì)中另一種重要成分是5-羥色胺。它是通過受體介導(dǎo)來調(diào)節(jié)人的神經(jīng)活動。在人體中5-HTR由多種類型蛋白質(zhì)組成一個蛋白家族。其中5-HTR2A基因定位于13q14，其基因產(chǎn)物是由471個氨基酸組成的G蛋白偶聯(lián)受體，特異的分布在帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)Ⅰ和Ⅴ層、梨狀皮質(zhì)和嗅前體。（二）5-HTR2A（5-羥色胺受體2A，5-hyhdrox研究發(fā)現(xiàn)5-HTR2A基因的第102位T→C的限制性片段長度多態(tài)性位點(diǎn)是理想的遺傳標(biāo)記。目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產(chǎn)生藥效的，這些研究提示，故5-HTR2A基因可能與精神分裂癥的病理變化有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)5-HTR2A基因的第102位T→C的限制性片段長度（三）HLA（6p21.31）基因某些SZ患者存在自身免疫現(xiàn)象，推測HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程；研究證實(shí)HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂癥呈正相關(guān)；HLA-DR4、DQB1與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)。（三）HLA（6p21.31）基因（四）KCNN3基因（鈣離子激活的鉀離子通道）人腦和小鼠腦中存在編碼一種較小的鈣激活鉀離子通道蛋白的cDNA家族，分別為KCNN1、KCNN2和KCNN3。（四）KCNN3基因人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個氨基酸長度的多肽鏈，在基因內(nèi)靠近5′端的區(qū)域含有兩個CAG三核苷酸重復(fù)序列，第2個CAG重復(fù)序列的多態(tài)性最常見。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者中較長CAG重復(fù)等位片段的頻率顯著高于正常人，KCNN3基因較長的CAG重復(fù)片段與精神分裂癥之間可能存在中等強(qiáng)度的相關(guān)。人KCNN3基因（1q21.3）編碼731個氨基酸長度的多肽其他的SZ易感基因有MTHFR等30多個SZ亞型的遺傳表型和基因座有SCZD1等10多個患者子女患病機(jī)率為35%-68%，正常人群僅為0.86％-1％。同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍。其他的SZ易感基因有MTHFR等30多個第二節(jié)糖尿病糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是一種常見多發(fā)的與遺傳因素有關(guān)的復(fù)雜性疾病。其患病人數(shù)正隨著人民生活水平提高、人口老化、生活方式改變以及診斷技術(shù)的進(jìn)步而迅速增加。我國DM患病率已上升到11%（2017），每年死于DM病及并發(fā)癥達(dá)150萬。。在發(fā)達(dá)國家DM是繼心血管疾病和腫癌的第三大非傳染性疾病。DM已成為世界上第五位死亡主因（糖尿病日是11月14日），成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。第二節(jié)糖尿病糖尿?。╠iabetesmellitus，一、糖尿病的臨床特征及分類（一）糖尿病的臨床特征糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是一組因胰島素缺乏或機(jī)體對胰島素抵抗，所引發(fā)的糖及脂質(zhì)為主的代謝紊亂綜合征。以血糖升高為基本特征。表現(xiàn)為多飲、多尿、多食以及消瘦等癥狀，若不有效的治療，極有可能產(chǎn)生一系列的并發(fā)癥，如心腦血管動脈硬化，視網(wǎng)膜微血管病變，神經(jīng)病變和下肢壞疽等。一、糖尿病的臨床特征及分類（一）糖尿病的臨床特征（二）糖尿病的分類按照世界衛(wèi)生組織（WHO）及國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）專家組的建議，糖尿病可分為1型糖尿?。╠iabetesmellitustypeⅠ）（占5%）、2型糖尿病（占90%）、妊娠糖尿病（gestational

diabetes

mellitus）（占4%）及其他特殊類型糖尿?。ㄕ?%，如線粒體糖尿?。┧念悾竟?jié)主要從遺傳角度介紹前2種類型DM。（二）糖尿病的分類在臨床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學(xué)也有很大差異。1型DM和2型DM主要特征比較特征1型DM2型DM發(fā)病年齡胰島素分泌胰島素抵抗自身免疫肥胖單卵雙生一致性同胞再發(fā)風(fēng)險通常小于40歲無不有不常見0.35～0.501%～6%通常大于40歲部分有有無常見0.9015%~40%在臨床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學(xué)1型DM屬于自身免疫性疾病。也稱為幼年型糖尿?。╦uvenile-onsetdiabetes）（占5%）。這類患者由于胰島β細(xì)胞膜上HLA-Ⅱ類基因異常表達(dá)，使得β細(xì)胞成為抗原遞呈細(xì)胞，在環(huán)境因素（病毒感染等）作用下，免疫反應(yīng)被激活，產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致胰島細(xì)胞炎癥，演變而成為DM。1型DM屬于自身免疫性疾病。也稱為幼年型糖尿?。╦uveni2型DM的發(fā)病多為植物神經(jīng)類型，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力增加，交感神經(jīng)張力減弱導(dǎo)致低血糖傾向及多吃、肥胖。2型DM患者隨年齡增長，出現(xiàn)胰島β細(xì)胞數(shù)目減少，胰島素分泌缺陷或終末器宮對胰島素產(chǎn)生抗性，導(dǎo)致糖尿病。老化過程中胰島素原合成減少16%～39%。2型DM的發(fā)病率占DM的90%～95%。2型DM的發(fā)病多為植物神經(jīng)類型，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力增加，交二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素95%以上的DM呈多基因遺傳，環(huán)境因素對發(fā)病的影響很大，但卻出現(xiàn)很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性。在臨床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遺傳學(xué)有很大差異。二、糖尿病發(fā)生的遺傳因素95%以上的DM呈多基因遺傳，環(huán)境因5%糖尿病與以下基因有關(guān)：⑴胰島素基因定位于11p15，3個外顯子、2個內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5個位點(diǎn)的突變與糖尿病發(fā)生有關(guān)。⑵胰島素受體基因定位于19p13，22個外顯子和21個內(nèi)含子，突變后受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結(jié)合。⑶葡萄糖激酶（GCK）基因定位于7p，10個外顯子，多發(fā)生錯義突變，GCK結(jié)構(gòu)改變，酶活性降低。GCK的突變可導(dǎo)致一種青少年起病的成年型糖尿病。5%糖尿病與以下基因有關(guān)：（一）1型DM發(fā)生的遺傳因素1.HLA是最重要的易感基因各種HLA等位基因本身并不一定直接導(dǎo)致糖尿病，但可能協(xié)同糖尿病的易感基因發(fā)揮作用。2.非HLA的其他易感基因達(dá)20多個。（一）1型DM發(fā)生的遺傳因素（二）2型DM發(fā)生的遺傳因素胰島素分泌及其相關(guān)基因葡萄糖代謝及其相關(guān)基因脂肪代謝及其相關(guān)基因其他與2型DM相關(guān)的基因（二）2型DM發(fā)生的遺傳因素（三）幾種代表性DM致病（易感）基因簡介ABCC8基因的變異體有29種GCK基因的變異體有16種PPP1R3A基因的

2-bpdelPPARG基因的1985AG、3-bpdel/1-bpins、nt553變異體的雙雜合子PAX4基因的Arg121Trp變異體可導(dǎo)致2型DMHNF1B基因的Ser465Arg可導(dǎo)致2型DMAKT2基因的Arg274His可導(dǎo)致2型DM（三）幾種代表性DM致病（易感）基因簡介第三節(jié)原發(fā)性高血壓高血壓(hypertension)是一類以動脈壓升高為主要特征，可并發(fā)心、腦、腎和視網(wǎng)膜等靶器官損傷及代謝改變的臨床綜合征。2005年5月14日是世界第一個高血壓日。高血壓可分為原發(fā)性高血壓(essentialhypertension,EH)(OMIM:145500)和繼發(fā)性高血壓，90%~95%的患者為原發(fā)性高血壓。第三節(jié)原發(fā)性高血壓高血壓(hypertension)是一、原發(fā)性高血壓的臨床特征原發(fā)性高血壓的不同類型和病情發(fā)展的不同階段，可有輕重不一、錯綜復(fù)雜的各種臨床表現(xiàn)?；疾≡缙诘呐R床癥狀往往不很明顯，在體檢時才被發(fā)現(xiàn)高血壓。臨床上常見的癥狀有頭痛、頭暈、頭脹、耳鳴、眼花、健忘、失眠、乏力和心悸等一系列神經(jīng)功能失調(diào)的表現(xiàn)。癥狀的輕重和血壓的高低不成比例。一、原發(fā)性高血壓的臨床特征原發(fā)性高血壓的不同類型和病情發(fā)展的晚期累及腦、心和腎等器官后，可出現(xiàn)頭痛，暫時性失語、肢體運(yùn)動不便、以至嘔吐、偏癱、昏迷和大小便失禁等腦組織損害表現(xiàn)。血壓長期升高致左心室出現(xiàn)代償性肥厚和擴(kuò)大，出現(xiàn)氣促，以至急性肺水腫等;以及多尿、夜尿、蛋自尿和水腫，甚至尿毒癥等腎功能不全表現(xiàn)。眼底早期可見眼底視網(wǎng)膜細(xì)小動脈痙攣或輕中度硬化，到晚期可見有出血及滲出物和視神經(jīng)乳頭水腫。晚期累及腦、心和腎等器官后，可出現(xiàn)頭痛，暫時性失語、肢體運(yùn)動二、原發(fā)性高血壓發(fā)生的遺傳因素原發(fā)性高血壓是多基因、多因素引起的具有很強(qiáng)遺傳異質(zhì)性的疾病。遺傳因素在EH發(fā)病中起重要作用。個體間血壓水平的變異30%~70%歸因于遺傳因素。EH發(fā)病具有明顯家族聚集性，而不同種族或民族群體間EH患病率差異很大。據(jù)報道，EH某些生化特征的遺傳率為65%~80%。高血壓的遺傳研究可以分為兩部分，一是單基因遺傳性高血壓；二是涉及原發(fā)性高血壓的相關(guān)基因研究。以前者少見，后者多見。二、原發(fā)性高血壓發(fā)生的遺傳因素原發(fā)性高血壓是多基因、多因素引采用基因組掃描研究候選基因等策略對家系或同胞對進(jìn)行研究，已篩選出150多個基因編碼的蛋自質(zhì)，通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、G蛋自信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、去甲腎上腺、離子通道和免疫-炎癥系統(tǒng)，分別可從血壓生理、生化、代謝等途徑參血壓調(diào)節(jié)機(jī)制，為目前被廣泛研究的EH的候選基因，這些基因幾乎分布在所有染色體的不同區(qū)域。采用基因組掃描研究候選基因等策略對家系或同胞對進(jìn)行研究，已篩EH常涉及多個基因突變，每種基因變異部位幾乎遍布各個內(nèi)含子、外顯子和調(diào)控序列。以下為一些主要的EH候選基因。①腎素-血管緊張素系統(tǒng)的基因：AGT、AGTR1、REN(1q32)、ACE(17q23)和AGTR2(Xq23)等。②水鹽代謝基因：ADD1、GNB3、SCNN1B（16p12.2)、SLC9A3(5p15.33)、HSD11B2(16q22)、NPPA(1p36)、NPR1（1q21-q22)和NPRCf(2q24-qter)等。EH常涉及多個基因突變，每種基因變異部位幾乎遍布各個內(nèi)含子、③兒茶酚胺-腎上腺素能系統(tǒng)的基因：PNMT、ADRB2(5q32)、ADRB(8p12-p11.2)、DBH(9q34)和TH(11p15.5)等。④影響糖、脂蛋白代謝的基因：LPL(8p22)、APOB(2p24.1)和lNSR(19p31.2)等。⑤調(diào)節(jié)血管功能的基因：NOS2A、NOS3和KLK1(19q13.33)等。⑥其他高血壓相關(guān)基因：EDN1(6p24.1)、GSTM3(1p13.3)、PTPN1(20q13-13.2)、GCCR(5q31.3)、LEPR(1p31)、GALCA（11p15.2-p15.1)、GALCB(11p15.2-p15.1)和線粒體tRNAIle4263A-G點(diǎn)突變等。③兒茶酚胺-腎上腺素能系統(tǒng)的基因：PNMT、ADRB2(5環(huán)境因素：飲食、飲酒、吸煙社會心理應(yīng)激因素，如工作壓力大的職業(yè)人群噪音、大氣壓、氧分壓等其他因素：肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征等環(huán)境因素：第四節(jié)神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病（Neurodegenerativedisease）又稱神經(jīng)退行性變性疾病是一類慢性進(jìn)行性大腦和脊髓的神經(jīng)元和/或其髓鞘退行性變性、丟失而產(chǎn)生的疾病總稱。疾病包括阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓?。℉D）、肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）、不同類型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SCA）、Pick病等。第四節(jié)神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾?。∟eurodegen一、帕金森病帕金森病(PD)又名震顫麻痹，是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。主要病變在黑質(zhì)和紋狀體。震顫、肌強(qiáng)直及運(yùn)動減少是本病的主要臨床特征。一、帕金森病帕金森病(PD)又名震顫麻痹，是一種常見的中老年（一）帕金森病的臨床特征帕金森病起病隱襲，進(jìn)展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動笨拙，進(jìn)而累及對側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙。近年來人們越來越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動癥狀也是帕金森病患者常見的主訴，它們對患者生活質(zhì)量的影響甚至超過運(yùn)動癥狀。（一）帕金森病的臨床特征（二）帕金森病發(fā)生的遺傳因素遺傳因素在PD的發(fā)病中起著極為重要的作用。目前已發(fā)現(xiàn)23個基因連鎖位點(diǎn)與家族性帕金森病的發(fā)病相關(guān)，PARKIN、PINK1、DJ1、PLA2G6、FBXO7、DNAJC6、SYNJ1等基因突變與常染色體隱性的家族性PD有關(guān)，而SNCA、UCHL1、LRRK2、GIGYF2、HTRA2、VPS35、EIF4G1等與常染色體顯性遺傳的家族性PD有關(guān)。線粒體MTND5的12397A-G突變和mtRNAlysA8344G的突變可引起線粒體遺傳的帕金森病。（二）帕金森病發(fā)生的遺傳因素1.家族性帕金森病的遺傳因素1.家族性帕金森病的遺傳因素醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：多基因病2.遲發(fā)型帕金森病的遺傳因素遲發(fā)型帕金森?。∣MIM#168600）的易感基因有8個：分別是GBA基因的Leu444Pro、Asn370Ser和Asp443Asn突變體；ADH1C基因的Gly78Ter突變體；TBP基因的(CAG)n擴(kuò)增突變體；ATXN2基因和ATXN3基因的

(CAG)n長擴(kuò)增；ATXN8OS基因的

(CTG)n擴(kuò)增突變體；GLUD2基因的Ser445Ala突變體；MAPT基因的Asn296del和Pro301Leu等14種變異體引起伴有癡呆的帕金森綜合征（Parkinsonism）。PD相關(guān)基因的突變可能導(dǎo)致線粒體功能障礙、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）功能障礙、氧化應(yīng)激的發(fā)生等。2.遲發(fā)型帕金森病的遺傳因素二、阿爾茨海默阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisea