乙肝肝硬化患者的抗病毒治療主要內(nèi)容簡(jiǎn)介肝硬化抗病毒治療的長(zhǎng)期循證醫(yī)學(xué)證據(jù)肝硬化患者聯(lián)合治療策略乙肝病毒感染現(xiàn)狀20億

乙肝病毒感染患者3.5億乙肝病毒攜帶者75%的患者來(lái)自亞洲25-40%的CHB患者進(jìn)展至

LC或HCCHBsAg

檢出率高

(≥8%)中等(2%to8%)低

(<2%)MastEE,etal.MMWRRecommRep.2006;55:1-33.

CusterB,etal.JClin

Gastroenterol.2004;38(10suppl):S158-S168.HBsAg陽(yáng)性率%Taiwan10.0-13.8Vietnam5.7-10.0China5.3-12.0Africa5.0-19.0Philippines5.0-16.0Thailand4.6-8.0Japan4.4-13.0Indonesia4.0SouthKorea2.6-5.1India2.4-4.7Russia1.4-8.0US0.2-0.5HBV的發(fā)病率:全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代償）>30%的慢性乙肝患者2>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

-

822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8HBV感染自然史肝硬化組織學(xué)改變駱抗先,肝臟,2007,12(1):54-551例慢性乙型肝炎間歇性炎癥活動(dòng)后急性發(fā)作。初檢時(shí)僅G1S0（A）,4年半后已時(shí)前期肝硬化（B）病變活躍進(jìn)展的活動(dòng)性肝硬化終末期肝硬化活動(dòng)性肝硬化的早期發(fā)生肝組織由小結(jié)節(jié)組成，纖維間隔中由大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；融合性壞死區(qū)殘留許多肝細(xì)胞形成的花結(jié)；大量膽小管反應(yīng)廣范圍的融合性壞死，殘留的肝細(xì)胞嗜酸性，纖維塌陷和纖維化。肝細(xì)胞形成膽管花結(jié)，箭頭可見肝細(xì)胞移行終末期肝病的精確生存率2項(xiàng)關(guān)于終末期肝病精確生存率的臨床研究美國(guó)研究：慢性乙肝病毒感染的患者1N=379;n=130例肝硬化患者

評(píng)估了肝硬化患者的5年生存率,55%vs86%與慢性活動(dòng)性肝炎相比歐洲研究：

HBsAg-陽(yáng)性的肝硬化患者2N=98;n=21例患者為失代償性肝硬化評(píng)估了失代償性肝硬化患者的5年生存率,14%vs84%與代償性肝硬化相比Weissbergetal.AnnInternMed.1984;101:613.DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.84%vs14%DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.HBV相關(guān)性肝硬化生存率與肝功能代償與否的相關(guān)性生存率（%）代償性（n=77）失代償性（n=21）年乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求中國(guó)乙型肝炎防治指南2005年抗病毒治療

抑制HBV病毒復(fù)制減少肝細(xì)胞壞死性炎癥改善或維持現(xiàn)有肝功能HBV相關(guān)性肝硬化的管理ALT干擾素1991抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)展血清學(xué)HBVDNA(PCR)HBVDNA(雜交法)聚乙二醇干擾素2005替比夫定

2006拉米夫定

1998阿德福韋2002恩替卡韋2005實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的發(fā)展HBVDNA

(實(shí)時(shí)

PCR)替諾福韋2008口服抗病毒治療的“新時(shí)代”現(xiàn)有的口服抗病毒藥物L(fēng)VDETCLdTClevudineADVTDFETV環(huán)戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物肝硬化抗病毒治療的長(zhǎng)期循證醫(yī)學(xué)證據(jù)生存率（%）

13245020406010080肝硬化1失代償性肝硬化214%55%79%年P(guān)errillo

etal65%Villeneuveetal01Weissberg

etal,2DeJonghetal拉米夫定治療失代償性肝硬化患者:

治療后累計(jì)生存率顯著提高4006試驗(yàn)證實(shí)拉米夫定可延緩肝硬化進(jìn)展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％

LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.

LiawYF,SungJJY,Chow

WC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡4006試驗(yàn)3年數(shù)據(jù)證實(shí)：拉米夫定顯著降低肝癌發(fā)生率3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率降低了51％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,Chow

WC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%4006試驗(yàn)隨訪10年數(shù)據(jù)證實(shí)：

組織學(xué)明顯改善，顯著延緩疾病進(jìn)展所有患者入選時(shí)肝組織學(xué)顯示，Ishak纖維化評(píng)分≥4隨訪結(jié)束時(shí)，16例患者接受了第二次肝組織學(xué)檢查12例（75%）達(dá)到組織學(xué)改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)基線

(n=16)隨訪末(n=16)P

值HAI肝臟炎癥活動(dòng)指數(shù)7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak

纖維化評(píng)分5.3±0.73.6±2.20.011謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20093例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)治療前隨訪末謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.2010HE染色網(wǎng)狀纖維染色I(xiàn)shak

評(píng)分:5分到0分長(zhǎng)的纖維間隔炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),重度界面性肝炎正常肝組織無(wú)纖維組織增生400610年隨訪血清轉(zhuǎn)換率結(jié)果隨訪10年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清轉(zhuǎn)換2/27,7%HBVDNA均小于300copies/mlHBeAg陽(yáng)性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清轉(zhuǎn)換9/23,39%謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.2009發(fā)生耐藥后的挽救治療患者

依然獲得很好的臨床益處27例患者中，共有11例（40.7%）發(fā)生病毒學(xué)突破或檢測(cè)到LAM相關(guān)變異5例加用ADV；5例換用ADV；1例換用ETV與無(wú)變異患者相比，臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)顯著差異無(wú)變異組（n=16）有病毒學(xué)突破或變異組（n=11）P值HBsAg陰轉(zhuǎn)3,19%00.247HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換*5/12,42%4/11,36%0.099HBVDNA檢測(cè)不到11/16,69%10/11,91%0.349肝臟組織學(xué)改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病進(jìn)展1/16,6%4/11,36%0.125*僅針對(duì)基線HBeAg陽(yáng)性者；#僅針對(duì)接受2次肝組織學(xué)檢查者謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20094006研究10年隨訪數(shù)據(jù)小結(jié)400627例10年隨訪研究數(shù)據(jù)證實(shí)拉米夫定長(zhǎng)期治療明顯改善組織學(xué)拉米夫定長(zhǎng)期治療血清轉(zhuǎn)換率高拉米夫定10年單藥治療的耐藥率為40％左右，即使發(fā)生耐藥，在挽救治療后依然獲得很好的臨床轉(zhuǎn)歸4006研究10年隨訪數(shù)據(jù)的啟示

基于拉米夫定的長(zhǎng)期治療（長(zhǎng)達(dá)10年）可延緩疾病進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)組織學(xué)改變，并獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答基于拉米夫定的長(zhǎng)期治療（長(zhǎng)達(dá)10年）的安全性是可靠的為設(shè)計(jì)進(jìn)一步的干預(yù)策略（如早期加藥，長(zhǎng)期穩(wěn)定控制HBVDNA)以獲得更佳預(yù)后奠定基礎(chǔ)阿德福韋酯治療的組織學(xué)改變：

第4和第5年vs

基線Hadziyannisetal.AASLD2005ADV治療后，與基線相比，第4和第5年壞死性纖維化Knodell評(píng)分中位值分別降低了4.5分和5.0分;Ishak

纖維化評(píng)分中位值均降低了1.0.改善不變惡化020406080100Year4(n=22)纖維化炎性壞死Year5(n=24)患者比例(%)Year4(n=22)Year5(n=24)>50%的患者橋樣纖維化和肝硬化的情況在第5年得到改善4年和5年隊(duì)列研究中Ishak

纖維化評(píng)分Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.020406080012345ADV治療年數(shù)Ishak

纖維化評(píng)分下降

≥1分病人的比例5年隊(duì)列4年隊(duì)列患者,%17/24(71%)P=.005*12/22(55%)?*Cochran-Armitage精確檢驗(yàn)對(duì)5年隊(duì)列研究隨時(shí)間變化趨勢(shì)

?1名病人同時(shí)接受拉米夫定治療.ETV治療的患者肝活檢顯示纖維化得到改善ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.

Photomicrograph(Patient51135)reproducedwiththekindpermissionofZachGoodman,AFIP,USA.Massontrichome染色:藍(lán)色

=瘢痕組織Stage6Stage6Stage2基線第48周

第268周肝硬化患者聯(lián)合治療策略2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe

指南10APASL11Keeffe

指南8Keeffe

指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterol

Hepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol

2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology

2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.Clin

Gastroenterol

Hepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.14.中華肝臟病雜志》2000年第8卷第6期.15.中華傳染病雜志2005.25中國(guó)指南15西安方案1410年來(lái)乙肝治療共識(shí)發(fā)展歷程乙肝肝硬化抗病毒治療指征的共識(shí)與分歧代償性肝硬化失代償性肝硬化APASL2008HBVDNA>2000IU/mLHBVDNA可檢出EASL2009只要可檢出HBVDNA就應(yīng)該治療即使HBVDNA很低，也要治療AASLD2009HBVDNA>2000IU/mLorHBVDNA<2000IU/mL,ALTHBVDNA可檢出

Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,Vol.50,No.3,2009:1-36EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16

Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement肝硬化抗病毒治療的策略長(zhǎng)期治療1快速、強(qiáng)效抑制病毒1預(yù)防耐藥發(fā)生1安全性好，患者耐受21EASL2APASL4006研究結(jié)果支持對(duì)肝硬化患者

采取更加積極的抗病毒策略第一階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后換藥第二階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療或者初始聯(lián)合治療耐藥后聯(lián)合HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.肝硬化患者數(shù)：106例（73%）(1)中位隨訪時(shí)間：42個(gè)月（范圍12-76）(2)TaqManreal-timePCR法，LLQ:1.5logcopies/ml(3)HBVDNA較治療期間最低值升高>1log，每3個(gè)月檢測(cè)一次(4)INNOLiPAV2檢測(cè)rtN236T和rtA181V變異(5)與rtA181A混合的病毒群治療年

(1)病毒學(xué)應(yīng)答

1 2 3

45

(n=145) (n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<35copies/ml

(2)

86(61%) 94(70%) 100(79%) 96(88%)64(89%)ADV基因型耐藥

(4)

00000病毒學(xué)突破

(3)

0 0 0 0

0rtA181T(5)

1(0.7%)1(0.9%)1(1.3%)00LAM耐藥患者加用阿德福韋治療5年：

耐藥率為0%,89%患者能重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

Lampertico,AASLD2008abstract90686%HBeAg(-),73%肝硬化聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移（HBeAg

陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率）020406080100LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥20-30%LAMmonoResponderstoLAM+ADV100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure67%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.N=12402040608010019%5年累計(jì)失代償發(fā)生率

%N=350N=28p<0.001聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg

陰性乙肝肝硬化患者5年累計(jì)失代償發(fā)生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治療時(shí)間（月）

完全應(yīng)答率*（%）LAM+ADV組ETV組初始聯(lián)合治療的完全應(yīng)答率可能更高15549119299415完全應(yīng)答率定義為:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV聯(lián)合治療組和ETV組中分別有34%、37%的肝硬化患者入選病例數(shù)19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.肝硬化患者中，LAM+ADV初始聯(lián)合治療較LAM單藥治療效果更加明顯YangYD，APSAL2010HBVDNALAM耐藥率HBVDNALAM耐藥率2年生存率轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率治療12月治療24月患者比例（%）治療24個(gè)月LAM單藥治療n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療n=30Child-Pugh評(píng)分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)選擇Santantonioetal,2002積極主動(dòng)PCRhybridizationALTHBVDNA病毒學(xué)突破臨床耐藥突破病毒學(xué)生化學(xué)612monthsALT耐藥管理模式優(yōu)化治療模式初始聯(lián)合模式被動(dòng)處理國(guó)際指南對(duì)聯(lián)合治療的推薦EASL，2009對(duì)于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時(shí)，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋AASLD,2009失代償肝硬化患者，初始治療時(shí)可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用以減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)和快速抑制病毒EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16聯(lián)合治療方案的選擇策略探討普通慢乙肝優(yōu)化治療方案失代償性肝硬化初始聯(lián)合治療方案代償性肝硬化優(yōu)化治療方案初始聯(lián)合治療方案根據(jù)病情程度選擇治療方案臨床診斷？LAM+ADV聯(lián)合治療安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果LAM+ADV初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個(gè)月血清肌酐或腎小球?yàn)V過(guò)率二者無(wú)差異耐藥變異無(wú)LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個(gè)月不良反應(yīng)無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴(yán)重不良事件無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個(gè)月中位血清肌酐與基線無(wú)差異1.Carey