時間藥理學及臨床合理用藥李芹副教授10/28/20221時間藥理學及臨床合理用藥李芹副教授10/22/2022嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，療效可持續(xù)15～17h，而19：00時給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效有密切關(guān)系。2嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最度冷丁早晨6：00時肌注，比晚上18：00時～23：00時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00時～23:00時肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。3度冷丁藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。3消炎痛19：00時服藥的達峰時間比7：00時服藥的達峰時間延長40％。糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，比其他時用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。

4消炎痛19：00時服藥的達峰時間比7：00時服藥的達峰時間延第1節(jié)時間藥理學的研究對象與內(nèi)容時間藥理學（chronopharmacology，時辰藥理學）生物周期性（bioperiodicity

）近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性幾個概念5第1節(jié)時間藥理學的研究對象與內(nèi)容時間藥理學（chronop口服藥物→藥物臨床效果：6口服藥物→藥物臨床效果：6有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收入血，分布到作用部位的過程(藥動學相)。到達作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學相)。7有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學相研究藥物動態(tài)周期變化的領(lǐng)域稱為時間藥動學。研究機體對藥物反應性的周期變化稱為時間藥效學。應用時間藥理學知識設計最佳給藥方案就不能局限于籠統(tǒng)的“劑量反應關(guān)系”，應將“劑量反應關(guān)系”分解為“劑量濃度關(guān)系”和“濃度反應關(guān)系”來討論。8研究藥物動態(tài)周期變化的領(lǐng)域稱為時間藥動學。8機體節(jié)律性對藥代動力學的影響9機體節(jié)律性對藥代動力學的影響9機體節(jié)律性對藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化。

茶堿：9點用藥比21點用藥，血中茶堿濃度的Tmax明顯縮短，Cmax明顯升高。但t1/2和AUC無變化。10機體節(jié)律性對藥物吸收的影響一些藥物的吸收、生物利用度隨著給機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響

血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。11機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響血漿中蛋白具有晝夜機體節(jié)律性對藥物代謝的影響動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(依維本)引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段(明期)最長，酶活性最高時間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結(jié)果相一致。此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大概與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關(guān)聯(lián)。12機體節(jié)律性對藥物代謝的影響動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。13某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響

尿的pH有晝夜節(jié)律性。水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素99%以上從尿中排泄，也存在晝夜節(jié)律。14機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿的pH有晝夜節(jié)律性。14機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。例：丙戊酸鈉15機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響一次給藥時機體節(jié)律性對第2節(jié)機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響他汀類降脂藥：晚飯后用藥。因為膽固醇的合成受機體節(jié)律性影響，夜間合成增加，所以晚間用藥降低血清膽固醇作用強。16第2節(jié)機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面第3節(jié)時間藥理學的實際應用在實際藥物治療中應用時間藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法稱為時間治療，這個研究領(lǐng)域叫時間治療學。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。17第3節(jié)時間藥理學的實際應用在實際藥物治療中應用時間藥理學心血管藥物

硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對于6-12時發(fā)生的心絞痛作用強于下午21-24時阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響明顯抑制6-9時心梗的發(fā)作高峰抗高血壓藥對血壓晝夜節(jié)律的影響拉貝洛爾早晨6時給藥，可見血壓、心率的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。18心血管藥物硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響18心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。19心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午9一10時，下午16-19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2-3h達峰。高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應。20人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午抗哮喘藥物β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。21抗哮喘藥物β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(早晨7～8時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(早晨7～8時)一次給22糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素23糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血糖作用較下午強。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的程度較胰島素更大。24胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細胞的DNA合成在8-20時最多，0一4時最少。人的直腸上皮細胞DNA合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物25正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性?？鼓[瘤藥物25不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。26不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某抗結(jié)核藥結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物,應以上午一次頓服為佳,此即“沖擊療法”。

27抗結(jié)核藥結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非抗貧血藥富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑,于晚8時服用最佳,因此時的吸收率比早晨8時要高一倍左右,且可延長療效達3～4倍。28抗貧血藥富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑,于晚8時服用最第4節(jié)藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(12～16時)最大。毒毛旋花子苷K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時最大。書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mg／b)，只有在11時進行才是正確的，而偏離此時間用藥，毒性都較大。29第4節(jié)藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響E600（對氧磷）的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半數(shù)致死量測定時，應注明何年何月何日何時所作，不同的數(shù)值可能毒性相同，相同的數(shù)值可能毒性并不相同。30晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響30時間藥理學與新藥研發(fā)脈沖給藥及脈沖控釋制劑用自動微量脈沖輸液泵(如GrasebyMS16泵)進行定時定量給藥脈沖控釋制劑定時塞脈沖膠囊智能給藥系統(tǒng)血糖敏感給藥系統(tǒng)pH敏感給藥系統(tǒng)電敏給藥系統(tǒng)31時間藥理學與新藥研發(fā)脈沖給藥及脈沖控釋制劑31總結(jié)生物周期性如同神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌系統(tǒng)一樣，對機體有著客觀的、廣泛的影響。生物周期性在藥理學方面、對藥物療效的評定，機制的闡明，特別是合理應用(提高療效卻降低毒性)有重大意義。應將用藥的時間分配與用藥的劑量看成是同樣重要的因素。32總結(jié)生物周期性如同神經(jīng)、循環(huán)、內(nèi)分泌系統(tǒng)一樣，對機體有著謝謝！33謝謝！33時間藥理學及臨床合理用藥李芹副教授10/28/202234時間藥理學及臨床合理用藥李芹副教授10/22/2022嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，療效可持續(xù)15～17h，而19：00時給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效有密切關(guān)系。35嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最度冷丁早晨6：00時肌注，比晚上18：00時～23：00時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00時肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00時～23:00時肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。36度冷丁藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。3消炎痛19：00時服藥的達峰時間比7：00時服藥的達峰時間延長40％。糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效。心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，比其他時用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。

37消炎痛19：00時服藥的達峰時間比7：00時服藥的達峰時間延第1節(jié)時間藥理學的研究對象與內(nèi)容時間藥理學（chronopharmacology，時辰藥理學）生物周期性（bioperiodicity

）近日節(jié)律性（晝夜節(jié)律）、近年節(jié)律性幾個概念38第1節(jié)時間藥理學的研究對象與內(nèi)容時間藥理學（chronop口服藥物→藥物臨床效果：39口服藥物→藥物臨床效果：6有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學相)。成為溶液狀態(tài)的藥物吸收入血，分布到作用部位的過程(藥動學相)。到達作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學相)。藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學相)。40有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程(藥劑學相研究藥物動態(tài)周期變化的領(lǐng)域稱為時間藥動學。研究機體對藥物反應性的周期變化稱為時間藥效學。應用時間藥理學知識設計最佳給藥方案就不能局限于籠統(tǒng)的“劑量反應關(guān)系”，應將“劑量反應關(guān)系”分解為“劑量濃度關(guān)系”和“濃度反應關(guān)系”來討論。41研究藥物動態(tài)周期變化的領(lǐng)域稱為時間藥動學。8機體節(jié)律性對藥代動力學的影響42機體節(jié)律性對藥代動力學的影響9機體節(jié)律性對藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化。

茶堿：9點用藥比21點用藥，血中茶堿濃度的Tmax明顯縮短，Cmax明顯升高。但t1/2和AUC無變化。43機體節(jié)律性對藥物吸收的影響一些藥物的吸收、生物利用度隨著給機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響

血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。44機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響血漿中蛋白具有晝夜機體節(jié)律性對藥物代謝的影響動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。環(huán)己巴比妥(依維本)引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段(明期)最長，酶活性最高時間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結(jié)果相一致。此外，此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性大概與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關(guān)聯(lián)。45機體節(jié)律性對藥物代謝的影響動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。46某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響

尿的pH有晝夜節(jié)律性。水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素99%以上從尿中排泄，也存在晝夜節(jié)律。47機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響尿的pH有晝夜節(jié)律性。14機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。例：丙戊酸鈉48機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響一次給藥時機體節(jié)律性對第2節(jié)機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響他汀類降脂藥：晚飯后用藥。因為膽固醇的合成受機體節(jié)律性影響，夜間合成增加，所以晚間用藥降低血清膽固醇作用強。49第2節(jié)機體節(jié)律性對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面第3節(jié)時間藥理學的實際應用在實際藥物治療中應用時間藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法稱為時間治療，這個研究領(lǐng)域叫時間治療學。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。50第3節(jié)時間藥理學的實際應用在實際藥物治療中應用時間藥理學心血管藥物

硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對于6-12時發(fā)生的心絞痛作用強于下午21-24時阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響明顯抑制6-9時心梗的發(fā)作高峰抗高血壓藥對血壓晝夜節(jié)律的影響拉貝洛爾早晨6時給藥，可見血壓、心率的晝夜節(jié)律曲線變得平坦。51心血管藥物硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響18心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。52心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午9一10時，下午16-19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2-3h達峰。高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應。53人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午抗哮喘藥物β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。54抗哮喘藥物β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(早晨7～8時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(早晨7～8時)一次給55糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素56糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血糖作用較下午強。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的程度較胰島素更大。57胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細胞的DNA合成在8-20時最多，0一4時最少。人的直腸上皮細胞DNA合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物58正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性?？鼓[瘤藥物25不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的