化學(xué)藥物注射劑特殊毒性研究的考慮要點(diǎn)和常見問題分析主講人：李真講習(xí)班成員：王慶利、文宇、張杰康彩練、黃芳華藥品審評(píng)中心2004.61化學(xué)藥物注射劑特殊毒性研究的考慮要點(diǎn)和常見問題分析主講人：李一、前言二、基本原則★三、關(guān)注的幾個(gè)要素★四、要求五、結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用★六、常見問題及分析★七、總結(jié)主要內(nèi)容2一、前言主要內(nèi)容2前言定義產(chǎn)生原因研究內(nèi)容研究目的本講目標(biāo)

3前言3定義刺激性是指注射劑給藥后對(duì)注射部位產(chǎn)生的可逆性炎癥改變過敏性（變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)）是指機(jī)體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)，常分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型溶血性是指注射劑引起的血管外或血管內(nèi)溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)，常分為免疫性溶血與非免疫性溶血4定義刺激性是指注射劑給藥后對(duì)注射部位產(chǎn)生的可逆性炎癥改變4產(chǎn)生原因

藥物活性成分本身、體內(nèi)代謝物制劑所用輔料（如助溶劑、抗菌防腐劑，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、滲透張度調(diào)節(jié)劑和疏松劑等）

有關(guān)物質(zhì)（中間體、異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物、降解物、聚合體）或它們與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成的復(fù)合物制劑的pH值、滲透壓、粒徑藥物的相互作用等

5產(chǎn)生原因

藥物活性成分本身、體內(nèi)代謝物5研究內(nèi)容刺激性研究包括單次、多次注射給藥刺激性研究和皮膚光毒性研究等過敏性研究包括反映Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的過敏研究（如主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)和被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)等）、反映Ⅱ和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的過敏研究、反映Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的過敏研究（如豚鼠最大化試驗(yàn)和皮膚光過敏性試驗(yàn)等）溶血性研究包括反映免疫性溶血反應(yīng)的研究、反映非免疫性溶血反應(yīng)的研究（如體外試管法等）

6研究內(nèi)容6研究目的之一幫助判斷處方和制備工藝的合理性比較不同處方和制備工藝所得注射劑的毒性比較制劑和原料藥的毒性比較研制產(chǎn)品和已上市注射劑的毒性優(yōu)選出最佳處方和工藝條件盡量減少由處方和制劑工藝所帶來的新的安全性擔(dān)憂（如新的特殊毒性反應(yīng)或已有毒性反應(yīng)程度的加?。?/p>

7研究目的之一幫助判斷處方和制備工藝的合理性7研究目的之二將毒性暴露結(jié)果向臨床過渡預(yù)測臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)預(yù)測用藥的安全范圍提示臨床研究的監(jiān)測指標(biāo)提示臨床解毒或解救措施8研究目的之二將毒性暴露結(jié)果向臨床過渡8本講目標(biāo)

引導(dǎo)大家重視特殊毒性研究深刻理解特殊毒性研究與藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究的關(guān)聯(lián)性保證注射劑特殊毒性研究的科學(xué)性和規(guī)范性使特殊毒性研究在保證注射劑質(zhì)量和用藥的安全有效性方面發(fā)揮應(yīng)有的作用9本講目標(biāo)

引導(dǎo)大家重視特殊毒性研究9注射劑特殊毒性研究的基本原則應(yīng)體現(xiàn)整體性和綜合性的原則注重具體情況具體分析的原則注重比較性研究10注射劑特殊毒性研究的基本原則10原則之一應(yīng)體現(xiàn)整體性和綜合性的原則注射劑的特殊毒性由藥物制劑本身引起不同注射劑的特殊毒性研究基礎(chǔ)可能不同已有上市基礎(chǔ)的注射劑會(huì)出現(xiàn)何種特殊毒性反應(yīng)在臨床應(yīng)用時(shí)已有充分的暴露不同適應(yīng)癥的注射劑出現(xiàn)特殊毒性反應(yīng)的可接受程度不同根據(jù)藥物自身特點(diǎn)，以注射劑本身為基礎(chǔ)，通過結(jié)合藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究工作來判斷進(jìn)行何種特殊毒性研究和如何進(jìn)行特殊毒性研究和評(píng)價(jià)11原則之一應(yīng)體現(xiàn)整體性和綜合性的原則11原則之二具體情況具體分析的原則物質(zhì)基礎(chǔ)不同毒性認(rèn)知基礎(chǔ)不同毒性作用各具特色現(xiàn)階段某些試驗(yàn)研究方法具有一定的局限性以注射劑的物質(zhì)和已有的特殊毒性認(rèn)識(shí)為基礎(chǔ)，采取不同的手段和方法，進(jìn)行特殊毒性研究12原則之二具體情況具體分析的原則12原則之三注重比較性研究以毒性反應(yīng)為指標(biāo)進(jìn)行處方工藝的篩選與已上市同品種進(jìn)行對(duì)比研究13原則之三注重比較性研究13注射劑特殊毒性研究時(shí)關(guān)注的幾個(gè)要素藥物★毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義藥物的臨床應(yīng)用★試驗(yàn)方法試驗(yàn)動(dòng)物的選擇觀察指標(biāo)結(jié)論★14注射劑特殊毒性研究時(shí)關(guān)注的幾個(gè)要素14要素之一

藥物劑型不同劑型的注射劑產(chǎn)生特殊毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度的差異，從而使得特殊毒性研究方法和內(nèi)容亦有所不同

15要素之一

藥物15要素之一

藥物原料原料藥為已上市的供注射用原料藥，可參照已上市同品種的特殊毒性反應(yīng)來考慮（復(fù)方制劑和制劑過程控制對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響，尚應(yīng)考慮是否會(huì)發(fā)生特殊毒性質(zhì)與量的變化）原料藥不是已上市的供注射用原料藥，包括口服原料藥精制成注射用原料、自行合成或從動(dòng)植物提取或發(fā)酵的原料藥等結(jié)合長期毒性研究結(jié)果比較與已上市注射劑在來源和工藝方面的異同必要時(shí)采取多種研究手段、延長給藥周期、加大給藥劑量和增加觀察指標(biāo)等16要素之一

藥物16要素之一

藥物輔料考慮輔料的種類和用量☆重點(diǎn)考慮輔料的應(yīng)用史使用沒有擬給藥途徑使用史、非常規(guī)注射用或超出常規(guī)用量輔料的注射劑應(yīng)進(jìn)行充分的特殊毒性研究使用有擬給藥途徑使用史但有報(bào)道有可能發(fā)生刺激、過敏和溶血反應(yīng)的輔料的注射劑，需慎重分析相關(guān)資料，進(jìn)行特殊毒性研究時(shí)應(yīng)考慮輔料的毒性反應(yīng)特點(diǎn)17要素之一

藥物17要素之一

藥物工藝制劑工藝的變化對(duì)可引起特殊毒性產(chǎn)生的藥物因素（如有關(guān)物質(zhì)、微粒的數(shù)目和粒徑等）可能有明顯影響時(shí)，進(jìn)行特殊毒性研究時(shí)尚應(yīng)結(jié)合制劑工藝來考慮18要素之一

藥物18要素之一

藥物質(zhì)量研究

關(guān)注注射劑質(zhì)量控制中能引起特殊毒性產(chǎn)生的關(guān)鍵指標(biāo)（如滲透壓、pH值、微粒的粒徑和數(shù)目及有關(guān)物質(zhì)等），結(jié)合質(zhì)量研究結(jié)果進(jìn)行特殊毒性研究，必要時(shí)延長給藥周期、增加觀察指標(biāo)等19要素之一

藥物19要素之一

藥物穩(wěn)定性某些降解產(chǎn)物和聚合物等可引起特殊毒性反應(yīng)發(fā)生，因此進(jìn)行注射劑特殊毒性研究時(shí)應(yīng)考慮藥物的穩(wěn)定性，如使用加速試驗(yàn)樣品進(jìn)行特殊毒性研究等20要素之一

藥物20要素之二毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義任一毒性作用都有其特定的發(fā)生機(jī)制、病理生理過程及臨床相關(guān)性，因此進(jìn)行特殊毒性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須結(jié)合擬考察毒性作用的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義來進(jìn)行21要素之二毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義21要素之三藥物的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用中觀察到的不良反應(yīng)結(jié)合已上市注射劑臨床應(yīng)用中觀察到的與特殊毒性相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，分析和明確該不良反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)合注射劑的自身特點(diǎn)進(jìn)行特殊毒性研究22要素之三藥物的臨床應(yīng)用22要素之三藥物的臨床應(yīng)用注射劑的臨床應(yīng)用方法應(yīng)結(jié)合注射劑臨床給藥的劑量、濃度、次數(shù)、方案、途徑、部位，甚至是可能的誤用部位進(jìn)行特殊毒性研究23要素之三藥物的臨床應(yīng)用23要素之四試驗(yàn)方法根據(jù)藥物的自身特點(diǎn)、擬考察的毒性反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及藥物的臨床應(yīng)用來確定24要素之四24要素之五

試驗(yàn)動(dòng)物依據(jù)擬采用的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?、給藥途徑和觀察指標(biāo)等選擇25要素之五

試驗(yàn)動(dòng)物25要素之六觀察指標(biāo)根據(jù)所采用的試驗(yàn)方法確定觀察指標(biāo)，注意指標(biāo)的代表性和靈敏性26要素之六26要素之七

結(jié)論分析對(duì)觀察現(xiàn)象進(jìn)行分析權(quán)衡藥物效益風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)處方和制備工藝是否具有合理性，藥物是否能臨床應(yīng)用及臨床應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)進(jìn)行提示

27要素之七

結(jié)論分析27注射劑特殊毒性研究的要求一般要求刺激性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題過敏性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題溶血性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題對(duì)于不同研究基礎(chǔ)的注射劑的要求28注射劑特殊毒性研究的要求一般要求28要求之一

一般要求研究設(shè)計(jì)動(dòng)物試驗(yàn)用藥物給藥方式觀察部位其他毒性研究結(jié)果的借鑒比較性研究統(tǒng)計(jì)方法試驗(yàn)報(bào)告29要求之一

一般要求29要求之一

研究設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素、臨床意義和藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥和給藥方法等來考慮

動(dòng)物種屬的選擇應(yīng)依據(jù)擬采用的試驗(yàn)方法和觀察的指標(biāo)。動(dòng)物的性別、年齡和生理狀態(tài)應(yīng)符合擬采用試驗(yàn)方法的要求30要求之一

研究設(shè)計(jì)30要求之一

試驗(yàn)用藥物應(yīng)與用于人體的制劑一致，并注明受試物的名稱、來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢報(bào)告。所用輔料、溶劑等應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗(yàn)要求給藥方式（包括劑量、途徑和方案）應(yīng)根據(jù)所采用的試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蛿M定臨床應(yīng)用的情況來決定31要求之一

試驗(yàn)用藥物31要求之一

觀察部位給藥部位周圍組織或可能暴露于受試藥物的部位其他毒性研究結(jié)果的借鑒能充分反映的可以替代有所提示的進(jìn)行進(jìn)一步的研究32要求之一

觀察部位32要求之一

比較性研究有相同給藥途徑上市注射劑毒性應(yīng)相當(dāng)或更小樣本例數(shù)的確定應(yīng)遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本原理統(tǒng)計(jì)方法根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃驮囼?yàn)方法選擇試驗(yàn)報(bào)告實(shí)驗(yàn)方法、受試物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)步驟、觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果評(píng)價(jià)33要求之一

比較性研究33要求之二刺激性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥的頻率與期限可逆性觀察受試物對(duì)照組劑量給藥方式同一動(dòng)物進(jìn)行多種研究34要求之二刺激性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題34要求之二實(shí)驗(yàn)動(dòng)物依據(jù)觀察指標(biāo)和擬采用試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵话闶走x家兔給藥的頻率與期限依據(jù)擬定臨床應(yīng)用的情況重復(fù)給藥試驗(yàn)，一般每天給藥一次，給藥期限最長不超過7天，特殊情況下增加給藥周期偶爾給藥的受試物可采用單次給藥可逆性觀察停藥后恢復(fù)期的觀察可逆性評(píng)價(jià)應(yīng)包括局部及相關(guān)部位的反應(yīng)35要求之二實(shí)驗(yàn)動(dòng)物35要求之二受試物與用于人體的制劑一致對(duì)照組溶媒和/或賦形劑已上市相同給藥途徑注射劑劑量受試物濃度和總劑量一般采用與臨床制劑相同濃度可以通過改變給藥頻率進(jìn)行劑量的調(diào)整必要時(shí)進(jìn)行不同濃度的刺激性試驗(yàn)36要求之二受試物36要求之二給藥方式給藥方案應(yīng)盡量與臨床用藥方案一致給藥途徑和給藥部位應(yīng)與臨床用藥一致設(shè)計(jì)給藥容積，給藥速率和給藥頻率時(shí)，應(yīng)考慮所選用動(dòng)物模型給藥部位的解剖和生理特點(diǎn)同一動(dòng)物進(jìn)行多種研究可在同一動(dòng)物身上進(jìn)行不同給藥途徑的刺激性試驗(yàn)研究，并可在對(duì)側(cè)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)37要求之二給藥方式37要求之三過敏性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題過敏性研究種類的確定試驗(yàn)方法劑量設(shè)計(jì)對(duì)照38要求之三過敏性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題38要求之三過敏性研究種類的確定藥物自身特點(diǎn)（如化學(xué)結(jié)構(gòu)等）其他藥理毒理（長期毒性）的試驗(yàn)結(jié)果臨床適應(yīng)癥及給藥方式試驗(yàn)方法給藥途徑需考察的過敏性可能的發(fā)生機(jī)制39要求之三39要求之三劑量設(shè)計(jì)建議進(jìn)行劑量探索，以找到過敏和無過敏反應(yīng)的劑量，避免假陰性和假陽性結(jié)果的出現(xiàn)對(duì)照應(yīng)設(shè)立陽性和陰性對(duì)照組已上市相同給藥途徑注射劑40要求之三劑量設(shè)計(jì)40要求之四溶血性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題試驗(yàn)方法未有相同給藥途徑上市注射劑在長期毒性研究中兼顧考察注射劑的溶血性，如提示出現(xiàn)溶血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究已有相同給藥途徑上市注射劑常規(guī)體外試管法與已上市注射劑進(jìn)行比較性研究必要時(shí)進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)41要求之四溶血性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題41要求之五對(duì)于不同研究基礎(chǔ)的注射劑的要求創(chuàng)新注射劑重點(diǎn)關(guān)注藥物本身固有的毒性結(jié)合長期毒性研究結(jié)果進(jìn)行研究結(jié)合藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)有相同給藥途徑上市注射劑重點(diǎn)關(guān)注原輔料來源及處方工藝的不同可能引起的新的毒性或已有毒性反應(yīng)程度的加劇通過與已上市注射劑進(jìn)行比較來進(jìn)行研究和評(píng)價(jià)42要求之五對(duì)于不同研究基礎(chǔ)的注射劑的要求42研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用結(jié)果的評(píng)價(jià)結(jié)合藥學(xué)、藥理、毒理及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)明確注射劑能否進(jìn)行臨床應(yīng)用及臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)關(guān)注的問題等43研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用結(jié)果的評(píng)價(jià)43研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用陽性結(jié)果的評(píng)價(jià)創(chuàng)新注射劑結(jié)合藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果來分析和判斷是否一定要采用注射給藥途徑結(jié)合注射劑的臨床治療地位權(quán)衡該注射劑臨床應(yīng)用的利益風(fēng)險(xiǎn)比盡可能分析特殊毒性產(chǎn)生的原因，考慮是否可以通過改變處方和工藝來盡量減少特殊毒性的發(fā)生分析現(xiàn)有研究是否充分暴露毒性反應(yīng)的時(shí)效和量效關(guān)系，是否能指導(dǎo)臨床合理用藥44研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用陽性結(jié)果的評(píng)價(jià)44研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用陽性結(jié)果的評(píng)價(jià)有相同給藥途徑上市注射劑一般而言毒性應(yīng)與已上市注射劑相當(dāng)或更小比已上市注射劑的毒性強(qiáng)，建議重新進(jìn)行藥學(xué)研究工作45研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用陽性結(jié)果的評(píng)價(jià)45研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用結(jié)果的應(yīng)用控制產(chǎn)品的質(zhì)量明確注射劑的用法用量、注意事項(xiàng)、禁忌等46研究結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用結(jié)果的應(yīng)用46常見問題及分析受試物不能代表臨床所用藥物試驗(yàn)研究未結(jié)合藥物的自身特點(diǎn)來考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)未結(jié)合毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素、臨床意義和藥物的臨床應(yīng)用來考慮檢測方法和觀察指標(biāo)的靈敏度不夠未正確評(píng)價(jià)研究結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)論以偏蓋全忽視與其它研究的關(guān)聯(lián)性47常見問題及分析47問題之一受試物不能代表臨床所用藥物藥物內(nèi)在質(zhì)量不同改變處方、工藝48問題之一48問題之二試驗(yàn)研究未結(jié)合藥物的自身特點(diǎn)來考慮原輔料質(zhì)量49問題之二試驗(yàn)研究未結(jié)合藥物的自身特點(diǎn)來考慮49問題之三試驗(yàn)設(shè)計(jì)未結(jié)合毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素、臨床意義和藥物的臨床應(yīng)用來考慮過敏性溶血性血管刺激性50問題之三試驗(yàn)設(shè)計(jì)未結(jié)合毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素、臨床意義和藥問題之四檢測方法和觀察指標(biāo)的靈敏度不夠體外試管法進(jìn)行溶血性研究血管刺激性研究結(jié)果的觀察51問題之四檢測方法和觀察指標(biāo)的靈敏度不夠51問題之五未正確評(píng)價(jià)研究結(jié)果對(duì)試驗(yàn)觀察到的現(xiàn)象不做分析結(jié)果的判斷結(jié)果的推論忽略甚至故意舍掉個(gè)別出現(xiàn)毒性反應(yīng)的動(dòng)物52問題之五未正確評(píng)價(jià)研究結(jié)果52問題之六試驗(yàn)設(shè)計(jì)中僅對(duì)特殊毒性反應(yīng)的某一點(diǎn)進(jìn)行了考察，但卻將這一點(diǎn)的結(jié)論擴(kuò)大到一個(gè)面，對(duì)注射劑的毒性反應(yīng)作出錯(cuò)誤的判斷溶血性研究53問題之六試驗(yàn)設(shè)計(jì)中僅對(duì)特殊毒性反應(yīng)的某一點(diǎn)進(jìn)行了考察，但卻將問題之七忽視與其它研究的關(guān)聯(lián)性藥學(xué)研究長期毒性研究臨床應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)的相關(guān)的毒性反應(yīng)54問題之七忽視與其它研究的關(guān)聯(lián)性54總結(jié)把握整體性、綜合性和具體問題具體分析的原則是保證注射劑特殊毒性研究科學(xué)、規(guī)范的基礎(chǔ)比較性研究是達(dá)到特殊毒性研究目的及對(duì)產(chǎn)品做出正確評(píng)價(jià)的有利保證55總結(jié)把握整體性、綜合性和具體問題具體分析的原則是保證注射劑特謝謝！56謝謝！56化學(xué)藥物注射劑特殊毒性研究的考慮要點(diǎn)和常見問題分析主講人：李真講習(xí)班成員：王慶利、文宇、張杰康彩練、黃芳華藥品審評(píng)中心2004.61化學(xué)藥物注射劑特殊毒性研究的考慮要點(diǎn)和常見問題分析主講人：李一、前言二、基本原則★三、關(guān)注的幾個(gè)要素★四、要求五、結(jié)果的評(píng)價(jià)和應(yīng)用★六、常見問題及分析★七、總結(jié)主要內(nèi)容2一、前言主要內(nèi)容2前言定義產(chǎn)生原因研究內(nèi)容研究目的本講目標(biāo)

3前言3定義刺激性是指注射劑給藥后對(duì)注射部位產(chǎn)生的可逆性炎癥改變過敏性（變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)）是指機(jī)體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)，常分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型溶血性是指注射劑引起的血管外或血管內(nèi)溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)，常分為免疫性溶血與非免疫性溶血4定義刺激性是指注射劑給藥后對(duì)注射部位產(chǎn)生的可逆性炎癥改變4產(chǎn)生原因

藥物活性成分本身、體內(nèi)代謝物制劑所用輔料（如助溶劑、抗菌防腐劑，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑、滲透張度調(diào)節(jié)劑和疏松劑等）

有關(guān)物質(zhì)（中間體、異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物、降解物、聚合體）或它們與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合形成的復(fù)合物制劑的pH值、滲透壓、粒徑藥物的相互作用等

5產(chǎn)生原因

藥物活性成分本身、體內(nèi)代謝物5研究內(nèi)容刺激性研究包括單次、多次注射給藥刺激性研究和皮膚光毒性研究等過敏性研究包括反映Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的過敏研究（如主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)和被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)等）、反映Ⅱ和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)的過敏研究、反映Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的過敏研究（如豚鼠最大化試驗(yàn)和皮膚光過敏性試驗(yàn)等）溶血性研究包括反映免疫性溶血反應(yīng)的研究、反映非免疫性溶血反應(yīng)的研究（如體外試管法等）

6研究內(nèi)容6研究目的之一幫助判斷處方和制備工藝的合理性比較不同處方和制備工藝所得注射劑的毒性比較制劑和原料藥的毒性比較研制產(chǎn)品和已上市注射劑的毒性優(yōu)選出最佳處方和工藝條件盡量減少由處方和制劑工藝所帶來的新的安全性擔(dān)憂（如新的特殊毒性反應(yīng)或已有毒性反應(yīng)程度的加?。?/p>

7研究目的之一幫助判斷處方和制備工藝的合理性7研究目的之二將毒性暴露結(jié)果向臨床過渡預(yù)測臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)預(yù)測用藥的安全范圍提示臨床研究的監(jiān)測指標(biāo)提示臨床解毒或解救措施8研究目的之二將毒性暴露結(jié)果向臨床過渡8本講目標(biāo)

引導(dǎo)大家重視特殊毒性研究深刻理解特殊毒性研究與藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究的關(guān)聯(lián)性保證注射劑特殊毒性研究的科學(xué)性和規(guī)范性使特殊毒性研究在保證注射劑質(zhì)量和用藥的安全有效性方面發(fā)揮應(yīng)有的作用9本講目標(biāo)

引導(dǎo)大家重視特殊毒性研究9注射劑特殊毒性研究的基本原則應(yīng)體現(xiàn)整體性和綜合性的原則注重具體情況具體分析的原則注重比較性研究10注射劑特殊毒性研究的基本原則10原則之一應(yīng)體現(xiàn)整體性和綜合性的原則注射劑的特殊毒性由藥物制劑本身引起不同注射劑的特殊毒性研究基礎(chǔ)可能不同已有上市基礎(chǔ)的注射劑會(huì)出現(xiàn)何種特殊毒性反應(yīng)在臨床應(yīng)用時(shí)已有充分的暴露不同適應(yīng)癥的注射劑出現(xiàn)特殊毒性反應(yīng)的可接受程度不同根據(jù)藥物自身特點(diǎn)，以注射劑本身為基礎(chǔ)，通過結(jié)合藥學(xué)、藥理、毒理和臨床研究工作來判斷進(jìn)行何種特殊毒性研究和如何進(jìn)行特殊毒性研究和評(píng)價(jià)11原則之一應(yīng)體現(xiàn)整體性和綜合性的原則11原則之二具體情況具體分析的原則物質(zhì)基礎(chǔ)不同毒性認(rèn)知基礎(chǔ)不同毒性作用各具特色現(xiàn)階段某些試驗(yàn)研究方法具有一定的局限性以注射劑的物質(zhì)和已有的特殊毒性認(rèn)識(shí)為基礎(chǔ)，采取不同的手段和方法，進(jìn)行特殊毒性研究12原則之二具體情況具體分析的原則12原則之三注重比較性研究以毒性反應(yīng)為指標(biāo)進(jìn)行處方工藝的篩選與已上市同品種進(jìn)行對(duì)比研究13原則之三注重比較性研究13注射劑特殊毒性研究時(shí)關(guān)注的幾個(gè)要素藥物★毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義藥物的臨床應(yīng)用★試驗(yàn)方法試驗(yàn)動(dòng)物的選擇觀察指標(biāo)結(jié)論★14注射劑特殊毒性研究時(shí)關(guān)注的幾個(gè)要素14要素之一

藥物劑型不同劑型的注射劑產(chǎn)生特殊毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度的差異，從而使得特殊毒性研究方法和內(nèi)容亦有所不同

15要素之一

藥物15要素之一

藥物原料原料藥為已上市的供注射用原料藥，可參照已上市同品種的特殊毒性反應(yīng)來考慮（復(fù)方制劑和制劑過程控制對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響，尚應(yīng)考慮是否會(huì)發(fā)生特殊毒性質(zhì)與量的變化）原料藥不是已上市的供注射用原料藥，包括口服原料藥精制成注射用原料、自行合成或從動(dòng)植物提取或發(fā)酵的原料藥等結(jié)合長期毒性研究結(jié)果比較與已上市注射劑在來源和工藝方面的異同必要時(shí)采取多種研究手段、延長給藥周期、加大給藥劑量和增加觀察指標(biāo)等16要素之一

藥物16要素之一

藥物輔料考慮輔料的種類和用量☆重點(diǎn)考慮輔料的應(yīng)用史使用沒有擬給藥途徑使用史、非常規(guī)注射用或超出常規(guī)用量輔料的注射劑應(yīng)進(jìn)行充分的特殊毒性研究使用有擬給藥途徑使用史但有報(bào)道有可能發(fā)生刺激、過敏和溶血反應(yīng)的輔料的注射劑，需慎重分析相關(guān)資料，進(jìn)行特殊毒性研究時(shí)應(yīng)考慮輔料的毒性反應(yīng)特點(diǎn)17要素之一

藥物17要素之一

藥物工藝制劑工藝的變化對(duì)可引起特殊毒性產(chǎn)生的藥物因素（如有關(guān)物質(zhì)、微粒的數(shù)目和粒徑等）可能有明顯影響時(shí)，進(jìn)行特殊毒性研究時(shí)尚應(yīng)結(jié)合制劑工藝來考慮18要素之一

藥物18要素之一

藥物質(zhì)量研究

關(guān)注注射劑質(zhì)量控制中能引起特殊毒性產(chǎn)生的關(guān)鍵指標(biāo)（如滲透壓、pH值、微粒的粒徑和數(shù)目及有關(guān)物質(zhì)等），結(jié)合質(zhì)量研究結(jié)果進(jìn)行特殊毒性研究，必要時(shí)延長給藥周期、增加觀察指標(biāo)等19要素之一

藥物19要素之一

藥物穩(wěn)定性某些降解產(chǎn)物和聚合物等可引起特殊毒性反應(yīng)發(fā)生，因此進(jìn)行注射劑特殊毒性研究時(shí)應(yīng)考慮藥物的穩(wěn)定性，如使用加速試驗(yàn)樣品進(jìn)行特殊毒性研究等20要素之一

藥物20要素之二毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義任一毒性作用都有其特定的發(fā)生機(jī)制、病理生理過程及臨床相關(guān)性，因此進(jìn)行特殊毒性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須結(jié)合擬考察毒性作用的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義來進(jìn)行21要素之二毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨床意義21要素之三藥物的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用中觀察到的不良反應(yīng)結(jié)合已上市注射劑臨床應(yīng)用中觀察到的與特殊毒性相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，分析和明確該不良反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，結(jié)合注射劑的自身特點(diǎn)進(jìn)行特殊毒性研究22要素之三藥物的臨床應(yīng)用22要素之三藥物的臨床應(yīng)用注射劑的臨床應(yīng)用方法應(yīng)結(jié)合注射劑臨床給藥的劑量、濃度、次數(shù)、方案、途徑、部位，甚至是可能的誤用部位進(jìn)行特殊毒性研究23要素之三藥物的臨床應(yīng)用23要素之四試驗(yàn)方法根據(jù)藥物的自身特點(diǎn)、擬考察的毒性反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及藥物的臨床應(yīng)用來確定24要素之四24要素之五

試驗(yàn)動(dòng)物依據(jù)擬采用的試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⒔o藥途徑和觀察指標(biāo)等選擇25要素之五

試驗(yàn)動(dòng)物25要素之六觀察指標(biāo)根據(jù)所采用的試驗(yàn)方法確定觀察指標(biāo)，注意指標(biāo)的代表性和靈敏性26要素之六26要素之七

結(jié)論分析對(duì)觀察現(xiàn)象進(jìn)行分析權(quán)衡藥物效益風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)處方和制備工藝是否具有合理性，藥物是否能臨床應(yīng)用及臨床應(yīng)用時(shí)的注意事項(xiàng)進(jìn)行提示

27要素之七

結(jié)論分析27注射劑特殊毒性研究的要求一般要求刺激性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題過敏性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題溶血性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題對(duì)于不同研究基礎(chǔ)的注射劑的要求28注射劑特殊毒性研究的要求一般要求28要求之一

一般要求研究設(shè)計(jì)動(dòng)物試驗(yàn)用藥物給藥方式觀察部位其他毒性研究結(jié)果的借鑒比較性研究統(tǒng)計(jì)方法試驗(yàn)報(bào)告29要求之一

一般要求29要求之一

研究設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合毒性的發(fā)生機(jī)制、影響因素、臨床意義和藥物臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥和給藥方法等來考慮

動(dòng)物種屬的選擇應(yīng)依據(jù)擬采用的試驗(yàn)方法和觀察的指標(biāo)。動(dòng)物的性別、年齡和生理狀態(tài)應(yīng)符合擬采用試驗(yàn)方法的要求30要求之一

研究設(shè)計(jì)30要求之一

試驗(yàn)用藥物應(yīng)與用于人體的制劑一致，并注明受試物的名稱、來源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并附有研制單位的自檢報(bào)告。所用輔料、溶劑等應(yīng)標(biāo)明批號(hào)、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，并符合試驗(yàn)要求給藥方式（包括劑量、途徑和方案）應(yīng)根據(jù)所采用的試驗(yàn)?zāi)Ｐ秃蛿M定臨床應(yīng)用的情況來決定31要求之一

試驗(yàn)用藥物31要求之一

觀察部位給藥部位周圍組織或可能暴露于受試藥物的部位其他毒性研究結(jié)果的借鑒能充分反映的可以替代有所提示的進(jìn)行進(jìn)一步的研究32要求之一

觀察部位32要求之一

比較性研究有相同給藥途徑上市注射劑毒性應(yīng)相當(dāng)或更小樣本例數(shù)的確定應(yīng)遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本原理統(tǒng)計(jì)方法根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃驮囼?yàn)方法選擇試驗(yàn)報(bào)告實(shí)驗(yàn)方法、受試物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、實(shí)驗(yàn)步驟、觀察指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果評(píng)價(jià)33要求之一

比較性研究33要求之二刺激性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥的頻率與期限可逆性觀察受試物對(duì)照組劑量給藥方式同一動(dòng)物進(jìn)行多種研究34要求之二刺激性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題34要求之二實(shí)驗(yàn)動(dòng)物依據(jù)觀察指標(biāo)和擬采用試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵话闶走x家兔給藥的頻率與期限依據(jù)擬定臨床應(yīng)用的情況重復(fù)給藥試驗(yàn)，一般每天給藥一次，給藥期限最長不超過7天，特殊情況下增加給藥周期偶爾給藥的受試物可采用單次給藥可逆性觀察停藥后恢復(fù)期的觀察可逆性評(píng)價(jià)應(yīng)包括局部及相關(guān)部位的反應(yīng)35要求之二實(shí)驗(yàn)動(dòng)物35要求之二受試物與用于人體的制劑一致對(duì)照組溶媒和/或賦形劑已上市相同給藥途徑注射劑劑量受試物濃度和總劑量一般采用與臨床制劑相同濃度可以通過改變給藥頻率進(jìn)行劑量的調(diào)整必要時(shí)進(jìn)行不同濃度的刺激性試驗(yàn)36要求之二受試物36要求之二給藥方式給藥方案應(yīng)盡量與臨床用藥方案一致給藥途徑和給藥部位應(yīng)與臨床用藥一致設(shè)計(jì)給藥容積，給藥速率和給藥頻率時(shí)，應(yīng)考慮所選用動(dòng)物模型給藥部位的解剖和生理特點(diǎn)同一動(dòng)物進(jìn)行多種研究可在同一動(dòng)物身上進(jìn)行不同給藥途徑的刺激性試驗(yàn)研究，并可在對(duì)側(cè)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)37要求之二給藥方式37要求之三過敏性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題過敏性研究種類的確定試驗(yàn)方法劑量設(shè)計(jì)對(duì)照38要求之三過敏性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題38要求之三過敏性研究種類的確定藥物自身特點(diǎn)（如化學(xué)結(jié)構(gòu)等）其他藥理毒理（長期毒性）的試驗(yàn)結(jié)果臨床適應(yīng)癥及給藥方式試驗(yàn)方法給藥途徑需考察的過敏性可能的發(fā)生機(jī)制39要求之三39要求之三劑量設(shè)計(jì)建議進(jìn)行劑量探索，以找到過敏和無過敏反應(yīng)的劑量，避免假陰性和假陽性結(jié)果的出現(xiàn)對(duì)照應(yīng)設(shè)立陽性和陰性對(duì)照組已上市相同給藥途徑注射劑40要求之三劑量設(shè)計(jì)40要求之四溶血性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題試驗(yàn)方法未有相同給藥途徑上市注射劑在長期毒性研究中兼顧考察注射劑的溶血性，如提示出現(xiàn)溶血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究已有相同給藥途徑上市注射劑常規(guī)體外試管法與已上市注射劑進(jìn)行比較性研究必要時(shí)進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)41要求之四溶血性試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮的問題41要求之五對(duì)于不同研究基礎(chǔ)的注射劑的要求創(chuàng)新注射劑重點(diǎn)關(guān)注藥物本身固有的毒性結(jié)合長期毒性研究結(jié)果進(jìn)行研究結(jié)合藥學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)有相同給藥途徑上市注射劑