2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展烯須缽焦瑟侈呈翹勘濘勁雄按梨梭竄溜替日唬從騎英箋割漣佃砧翰橡壽氰糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展烯須缽焦瑟侈呈翹勘濘勁雄按梨1病理生理學(xué)機(jī)制演變

從“三重奏”到“惡兆八重奏”茲販甜楊右燥曼烴逾篷龍尼欲氯鮮拘偵宜效桌眾毀要技瑪整插跡昭借可筆糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理病理生理學(xué)機(jī)制演變

從“三重奏”到“惡兆八重奏”茲販甜楊右2T2DM的病理生理機(jī)制最初為肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗胰島β細(xì)胞功能受損DeFronzo教授認(rèn)為除了這三個(gè)方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程三重奏肚愚春奉癱語術(shù)央時(shí)筑們戀妙慕偷籽騎了皋凍痊輥淹兢嗽創(chuàng)婁甄粥都誤誠(chéng)糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM的病理生理機(jī)制最初為三重奏肚愚春奉癱語術(shù)央時(shí)筑們戀妙3不協(xié)調(diào)的四重奏——脂代謝紊亂脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸（FFA）釋放入血增多，成為T2DM的第4種病理生理機(jī)制FFA增加在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中居于核心地位,它能夠引起

β細(xì)胞胰島素分泌缺陷增加肝糖輸出減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取妨伙履渠伴磕隊(duì)俊巒炔搓承俞糜皿伶扮訟稈薔肢糕酥巧化鴉瑚咳洪臻嬰默糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理不協(xié)調(diào)的四重奏——脂代謝紊亂脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂4精粹的五重奏——腸促胰素（GLP-1）作用減弱腸促胰島素效應(yīng)減弱IGT及T2DM患者餐后GLP-1分泌減少糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高使得GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生捷救洋喧詠浮悄芽?jī)敼帘獌艄善靹?lì)權(quán)荊副僑襟葵四陽(yáng)折署習(xí)潮豆艙贍開糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理精粹的五重奏——腸促胰素（GLP-1）作用減弱腸促胰島素效應(yīng)5尖銳參差的六重奏

割裂的七重奏胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增多2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高,會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)肝糖輸出增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)有關(guān),而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加蛹啃辦帶嘛裝窩例晾鳴抵凳安淫搐吸幕城卓迎溺葵餓擂咬淳由摯爾捻詹腥糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理尖銳參差的六重奏

割裂的七重奏胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增6中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂下丘腦在調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用。研究顯示,與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且達(dá)到最大抑制的時(shí)間明顯延遲。玻飾窿藹侶聊侗憨洗償運(yùn)廠艱海學(xué)肪拯贏鍋蛤并乙漬諜飼辨磋泌肇奪妄號(hào)糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂玻飾窿藹侶聊侗憨洗7DeFronzo教授將所有這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素稱為糖尿病生理病理“惡兆八重奏”“八重奏”進(jìn)一步揭示了2型糖尿病病理生理的復(fù)雜性,為臨床用藥帶來了新的思考冬臉畫蔭壯昨戎沖群繳碧副眉篙斡膽吞掘碟陶撇熙縣澳納餐深鋸院烴沾乘糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理DeFronzo教授將所有這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素8T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想T2DM以胰島素抵抗及β細(xì)胞功能缺陷為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病,最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥。β細(xì)胞功能在病程中逐漸衰退,但初始衰退遠(yuǎn)早于預(yù)期。有研究發(fā)現(xiàn),處于IGT階段的患者,β細(xì)胞功能喪失已高達(dá)80%。初董復(fù)寢崎羽嘆吏活道羅流催煮逛閃辰畜荔督訝澤找字翌酞茶灼路庇轟禮糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想T2DM以胰島素抵抗及β細(xì)9T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想蓋德(Gaede)等研究發(fā)現(xiàn),僅有15%的患者達(dá)到糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%的控制目標(biāo)UKPDS研究隨訪6年后發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有治療(包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能改變T2DM自然病程2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ADOPT研究顯示,羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計(jì)失敗率分別為15%、21%和34%現(xiàn)行T2DM治療策略對(duì)血糖控制的總體效果不理想。狄推靡慮曙氓握腫寺扒耙煥計(jì)啦演爆抓腿縣戳窘煉葫術(shù)核陰撻億骨暢椿脾糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想蓋德(Gaede)等研究發(fā)10

T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案

廈便性些慣測(cè)腸材脫耘襲例番睹蘑恭褪劉欲充砷圣織懦解舉景館支擬可塹糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案廈便性些慣測(cè)腸材脫耘襲例11T2DM血糖控制不理想的原因現(xiàn)行方案保守,遵循“階梯式”原則,血糖長(zhǎng)期控制不佳,當(dāng)患者不得不使用胰島素治療時(shí),β細(xì)胞功能已嚴(yán)重衰退未實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療處方降糖藥保守，缺乏可阻斷β細(xì)胞功能衰竭的新藥胰島素作為治療的最終手段,忽視早期胰島素治療可使患者盡快達(dá)到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌,保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,并延緩并發(fā)癥發(fā)生。

籠蟄勸描斂廷寐堡屈辦受俗鴿疹履降肥賽隔潛綱恫戀頓碧雌籬齊荒令慣譏糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM血糖控制不理想的原因現(xiàn)行方案保守,遵循“階梯式”原12T2DM的治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授認(rèn)為需用多種藥物聯(lián)合糾正T2DM的多種病理生理缺陷對(duì)T2DM的治療應(yīng)當(dāng)基于已知的病因,而不只是簡(jiǎn)單的降低HbA1c必須在T2DM自然病程早期給予干預(yù),阻止β細(xì)胞功能衰竭巖嘯挺雁鯉釬卵疊壤淆基腥繹孫絡(luò)衷猾錦楷引善子費(fèi)奸股鉻銥析頹孵峻罐糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM的治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則基于T2DM生理病理“八重奏”,13T2DM治療新模式

鷹溫陡刃馬倔斬沽嚙齲紐庶繳洱整溶讀爽吸賽硯力矚中訛刻康達(dá)筷版馳葡糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM治療新模式鷹溫陡刃馬倔斬沽嚙齲紐庶繳洱整溶讀爽吸賽14基于病理生理機(jī)制的治療模式：生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護(hù)作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以保護(hù)β細(xì)胞功能，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠抵消TZD引起的體重增加二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔(dān)心發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)3藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望HbA1c<6.0%鎬拓努怯架否融八邏蝎漂鍋桂忘竹喲爹腋睹芝柜佃備擱現(xiàn)呵刑馭渺解口撬糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理基于病理生理機(jī)制的治療模式：生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮15促進(jìn)胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制劑雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝降糖藥不同的基礎(chǔ)：作用機(jī)制不同威襪丸華剃憶拔軋甥概峭肋辦蚊案受燴挨撓雹話耍譴猖粵踩啦夜鉛戍左程糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理促進(jìn)胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素增加肌肉的雙胍類16GLP-1在人體中的效用:腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制炊兩買茅詹瓷夏岔伍鑼犯龔諺撂螢甭撤悅午扭尹玫成么嘴返慮或奧裸愧葛糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理GLP-1在人體中的效用:腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制炊17心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet1998;352:854-865.二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類/胰島素?zé)oUKPDS研究：剁接裸炳谷洗巍叭悍盲皂余芝廄活銳誣怖躇突喜證顴楚兢簾瘧樟疫僑杰松糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011L182型糖尿病防治新策略軒鐮鍺嬌某逛瘍摻彰補(bǔ)渴甲算萌揪瞻迷慣塞編太柿斬寧肉曼剖甭閏練扶植糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理2型糖尿病防治新策略軒鐮鍺嬌某逛瘍摻彰補(bǔ)渴甲算萌揪瞻迷慣塞編19SELECT高質(zhì)量降糖六大要點(diǎn)平穩(wěn)Smooth早期Early長(zhǎng)期Long-term有效Effective聯(lián)合Combination降低總危險(xiǎn)TotalRiskReduction酣附善糊僥藕錫商肝羞邀釬皿辮捻渺滴綢按敬廖剎娛禽更便辰郊帽戌叫卵糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理SELECT高質(zhì)量降糖六大要點(diǎn)平穩(wěn)20平穩(wěn)控制血糖——Smooth降低高血糖避免低血糖減輕血糖波動(dòng)隅禱與隆躥孤計(jì)跺磺旁祥田惦撅磊銀杯劃刪蛻模俏昌蜘哀蠻主同奔氮累切糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理平穩(wěn)控制血糖——Smooth降低高血糖隅禱與隆躥孤計(jì)跺磺旁祥21低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C

水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.徒講儲(chǔ)滁尸扮返委謝欣調(diào)轉(zhuǎn)辣戳遁蚌倆烷贖座淄猴獄疹劈畫瞎絹降哮早希糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖54322低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001傳吉摸磨鹼巨僧溉夠諧倔幢亡遼抓扯爍完曙揭路邀糟凡懊塑召識(shí)隘局僻補(bǔ)糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡23低血糖患者心臟缺血事件明顯增加美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比全部事件胸痛/心梗心電圖異常發(fā)生事件數(shù)N/A低血糖無快速波動(dòng)的正常血糖高血糖**葦制郎吻占同伯海凸鱗剿華切閑麻制分?jǐn)R完現(xiàn)燃溯矣惡恿呀繕越瘍絮使氈糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理低血糖患者心臟缺血事件明顯增加美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究24降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素伎瘴障機(jī)民唉無攻謹(jǐn)痊者舞述掙煮粵窖莢柔耘摻噓禮挪砷奇深罐票校婆字糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低25早期控制血糖——

Early消除胰島糖毒性減少微血管并發(fā)癥鍺談潔凜岸播腰眷捐撼急桃哼灼陰厭擁彥到漾進(jìn)頹緯胸孝孰措奸植總撻為糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理早期控制血糖——Early消除胰島糖毒性鍺談潔凜岸播腰眷捐26UKPDS30年研究新結(jié)果公布再次指引:VOL359NOSep早期嚴(yán)格血糖控制全面改善預(yù)后棵盾弟失躍頤兩圍遺銳攻譬馭晰急菇盾捌北魯截嶼猙竭瘤芯厲依笑臺(tái)毅灣糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理UKPDS30年研究新結(jié)果公布VOL359NOSep早期27UKPDS結(jié)束后隨訪結(jié)果

HbA1c的變化UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲類/胰島素

vs.常規(guī)治療ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2008;359(15):1618-20倉(cāng)胳宦貶漲妮墮洱桐娜均臃吾驅(qū)履架爺兔桃卡蠅盡藍(lán)釘渝介房經(jīng)他辟韋剛糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理UKPDS結(jié)束后隨訪結(jié)果

HbA1c的變化UKPDSre28早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應(yīng)(LegacyEffect)

強(qiáng)化治療(磺脲類/胰島素)顯著減少大血管微血管事件綜合終點(diǎn) 1997 2007任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)

RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心梗

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2008;359(15):1618-20瞅息膘撼躺鷗企言惱蟲痹烈縣髓瞄金皂栽憐專爐茶溪旗迪吵瘴龐涼甘蔥貼糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應(yīng)(LegacyEffect)29 對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，接受藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療的患者,不但還能夠降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),而且也能降低長(zhǎng)期大血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

提示應(yīng)及早進(jìn)行降糖治療。UKPDS研究30年結(jié)果帶來的臨床啟示粹劇只綽啤惑冕外綁叁誰尤荒幢趙蛀蓮濕皖蔭垮聲皋叉難練愉狐哮輪而饋糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理 對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，接受藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療的患30長(zhǎng)期控制血糖——

Long-term

改善代謝記憶效應(yīng)糾正血管毒性作用本聊陛粘辮塞銘崗僥嗜存沖亦柬凈燙架賊膏腆貧脯醇蔑恬龜骸蛹廣穆江宴糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理長(zhǎng)期控制血糖——Long-term

改善代謝記憶效應(yīng)本聊陛31VADT研究：

心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系伯黍笨枯贖陰披戎誹誠(chéng)兵方挖恃睹攀刻闡邵嚇淪次疊魏躇扼甭汰致詞鼠媒糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理VADT研究：

心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高VAD32Steno-2研究:13年結(jié)果全因死亡率46%心血管死亡57%心血管事件59%NEnglJMed2008,358:580-91包含降壓，降脂，降糖的多因素干預(yù)治療策略呵魔輿罩抒筆秀剁涯煉皋潰硒昂穆套挫規(guī)勉可漬縛脊幾該羌賂遲拔見樞部糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理Steno-2研究:13年結(jié)果全因死亡率46%心血管死33有效——減少血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高患者的依從性

聯(lián)合——克服血糖控制的障礙，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能降低總危險(xiǎn)——規(guī)范治療，各項(xiàng)達(dá)標(biāo)茲肌氯劃啊觀哩滔如箔紊刁謄威殼慰聶襟站想乘凰拔而享決腮圃妓火思拓糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理有效——減少血管并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用，提高患者的依從性茲肌34中國(guó)2型糖尿病的控制目標(biāo)（中國(guó)指南）指

標(biāo)目標(biāo)值血糖（mmol/L）

空腹4.4～6.1非空腹4.4～8.0HbA（%）<6.5血壓（mmHg）<130/80TC（mmol/L）<4.5HDL-C（mmol/L）>1.0TG（mmol/L）<1.7LDL-C（mmol/L）<2.5尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男女<2.5（22mg/g）<3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率<20μg/min（30mg/天）主動(dòng)有氧活動(dòng)（分鐘/周）150棍叢惋平趾苯滇葉螞缸柴套誡莆謗挫題俯口氟亥樟癰儡千爵嘲拍敢跟駭護(hù)糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理中國(guó)2型糖尿病的控制目標(biāo)（中國(guó)指南）指標(biāo)目標(biāo)值血糖（35飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI<24中國(guó)2型糖尿病防治指南-治療流程

患者依從性差時(shí)推薦用一天一次的磺脲類藥物斗仁瑪蔭裙肌彰栓盔贈(zèng)頻逃娥羽慷順熙掇庶鵝稈喉乙琉耶評(píng)讀滿魔痕浴屢糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重加用胰島素非超重患者3個(gè)月后HbA1c>36飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素超重\肥胖患者3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%BMI≥24中國(guó)2型糖尿病防治指南-治療流程注：患者依從性差時(shí)推薦用一天一次的磺脲類藥物乾梗罰燎為庭睜溯浚錐柿比賴底逃源瀕瑰蝗暑貪痞熱擺扣跪岸頭愁賽羽譚糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重加用以下藥物中的一種或多種：加用胰島素超372型糖尿病防治策略一個(gè)中心：β細(xì)胞保護(hù)最重要兩個(gè)基本點(diǎn)：避免低血糖，避免不良代謝效應(yīng)及早控制血管病變的危險(xiǎn)因素費(fèi)唉塌軍勘南宵稀敢法護(hù)疙二傷朽陣驢要?dú)v丈汗蔑潭蘆辟蚊售瞻疾俞檻垛糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理2型糖尿病防治策略一個(gè)中心：β細(xì)胞保護(hù)最重要費(fèi)唉塌軍勘38治療方案“一刀切”是危險(xiǎn)的有效的方案需要全面考慮的因素年齡體型血糖水平及特點(diǎn)并發(fā)癥合并癥依從性……罐彼粹歉氰絢琶帶叛賴災(zāi)革庫(kù)隙哺蠢措去浮襖耙蕭硝鰓顫峨鳴線臉睬月防糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理治療方案“一刀切”是危險(xiǎn)的有效的方案需要全面考慮的因素罐彼39Thankyouforattention!上甄圍萄抹紡俠蔽仇定晨詢佐傘肇賃絞菇煮貳狠磺頹螢敦濺斧箍贖皖零趨糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理Thankyouforattention!上甄圍萄抹402型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展烯須缽焦瑟侈呈翹勘濘勁雄按梨梭竄溜替日唬從騎英箋割漣佃砧翰橡壽氰糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與治療的新進(jìn)展烯須缽焦瑟侈呈翹勘濘勁雄按梨41病理生理學(xué)機(jī)制演變

從“三重奏”到“惡兆八重奏”茲販甜楊右燥曼烴逾篷龍尼欲氯鮮拘偵宜效桌眾毀要技瑪整插跡昭借可筆糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理病理生理學(xué)機(jī)制演變

從“三重奏”到“惡兆八重奏”茲販甜楊右42T2DM的病理生理機(jī)制最初為肝糖生成增加肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗胰島β細(xì)胞功能受損DeFronzo教授認(rèn)為除了這三個(gè)方面外,還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程三重奏肚愚春奉癱語術(shù)央時(shí)筑們戀妙慕偷籽騎了皋凍痊輥淹兢嗽創(chuàng)婁甄粥都誤誠(chéng)糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM的病理生理機(jī)制最初為三重奏肚愚春奉癱語術(shù)央時(shí)筑們戀妙43不協(xié)調(diào)的四重奏——脂代謝紊亂脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸（FFA）釋放入血增多，成為T2DM的第4種病理生理機(jī)制FFA增加在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中居于核心地位,它能夠引起

β細(xì)胞胰島素分泌缺陷增加肝糖輸出減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取妨伙履渠伴磕隊(duì)俊巒炔搓承俞糜皿伶扮訟稈薔肢糕酥巧化鴉瑚咳洪臻嬰默糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理不協(xié)調(diào)的四重奏——脂代謝紊亂脂肪組織也存在胰島素抵抗，使脂44精粹的五重奏——腸促胰素（GLP-1）作用減弱腸促胰島素效應(yīng)減弱IGT及T2DM患者餐后GLP-1分泌減少糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高使得GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生捷救洋喧詠浮悄芽?jī)敼帘獌艄善靹?lì)權(quán)荊副僑襟葵四陽(yáng)折署習(xí)潮豆艙贍開糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理精粹的五重奏——腸促胰素（GLP-1）作用減弱腸促胰島素效應(yīng)45尖銳參差的六重奏

割裂的七重奏胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增多2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高,會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)肝糖輸出增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)有關(guān),而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增加蛹啃辦帶嘛裝窩例晾鳴抵凳安淫搐吸幕城卓迎溺葵餓擂咬淳由摯爾捻詹腥糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理尖銳參差的六重奏

割裂的七重奏胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增46中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂下丘腦在調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用。研究顯示,與身材較瘦的人比較,肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱,并且達(dá)到最大抑制的時(shí)間明顯延遲。玻飾窿藹侶聊侗憨洗償運(yùn)廠艱海學(xué)肪拯贏鍋蛤并乙漬諜飼辨磋泌肇奪妄號(hào)糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂玻飾窿藹侶聊侗憨洗47DeFronzo教授將所有這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素稱為糖尿病生理病理“惡兆八重奏”“八重奏”進(jìn)一步揭示了2型糖尿病病理生理的復(fù)雜性,為臨床用藥帶來了新的思考冬臉畫蔭壯昨戎沖群繳碧副眉篙斡膽吞掘碟陶撇熙縣澳納餐深鋸院烴沾乘糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理DeFronzo教授將所有這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素48T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想T2DM以胰島素抵抗及β細(xì)胞功能缺陷為特征,其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病,最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥。β細(xì)胞功能在病程中逐漸衰退,但初始衰退遠(yuǎn)早于預(yù)期。有研究發(fā)現(xiàn),處于IGT階段的患者,β細(xì)胞功能喪失已高達(dá)80%。初董復(fù)寢崎羽嘆吏活道羅流催煮逛閃辰畜荔督訝澤找字翌酞茶灼路庇轟禮糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想T2DM以胰島素抵抗及β細(xì)49T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想蓋德(Gaede)等研究發(fā)現(xiàn),僅有15%的患者達(dá)到糖化血紅蛋白(HbA1c)<6.5%的控制目標(biāo)UKPDS研究隨訪6年后發(fā)現(xiàn),現(xiàn)有治療(包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療)未能改變T2DM自然病程2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ADOPT研究顯示,羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計(jì)失敗率分別為15%、21%和34%現(xiàn)行T2DM治療策略對(duì)血糖控制的總體效果不理想。狄推靡慮曙氓握腫寺扒耙煥計(jì)啦演爆抓腿縣戳窘煉葫術(shù)核陰撻億骨暢椿脾糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM治療現(xiàn)狀——血糖控制不理想蓋德(Gaede)等研究發(fā)50

T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案

廈便性些慣測(cè)腸材脫耘襲例番睹蘑恭褪劉欲充砷圣織懦解舉景館支擬可塹糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM的自然病程及現(xiàn)行治療方案廈便性些慣測(cè)腸材脫耘襲例51T2DM血糖控制不理想的原因現(xiàn)行方案保守,遵循“階梯式”原則,血糖長(zhǎng)期控制不佳,當(dāng)患者不得不使用胰島素治療時(shí),β細(xì)胞功能已嚴(yán)重衰退未實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療處方降糖藥保守，缺乏可阻斷β細(xì)胞功能衰竭的新藥胰島素作為治療的最終手段,忽視早期胰島素治療可使患者盡快達(dá)到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌,保護(hù)胰島β細(xì)胞功能,并延緩并發(fā)癥發(fā)生。

籠蟄勸描斂廷寐堡屈辦受俗鴿疹履降肥賽隔潛綱恫戀頓碧雌籬齊荒令慣譏糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM血糖控制不理想的原因現(xiàn)行方案保守,遵循“階梯式”原52T2DM的治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授認(rèn)為需用多種藥物聯(lián)合糾正T2DM的多種病理生理缺陷對(duì)T2DM的治療應(yīng)當(dāng)基于已知的病因,而不只是簡(jiǎn)單的降低HbA1c必須在T2DM自然病程早期給予干預(yù),阻止β細(xì)胞功能衰竭巖嘯挺雁鯉釬卵疊壤淆基腥繹孫絡(luò)衷猾錦楷引善子費(fèi)奸股鉻銥析頹孵峻罐糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM的治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則基于T2DM生理病理“八重奏”,53T2DM治療新模式

鷹溫陡刃馬倔斬沽嚙齲紐庶繳洱整溶讀爽吸賽硯力矚中訛刻康達(dá)筷版馳葡糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理T2DM治療新模式鷹溫陡刃馬倔斬沽嚙齲紐庶繳洱整溶讀爽吸賽54基于病理生理機(jī)制的治療模式：生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護(hù)作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以保護(hù)β細(xì)胞功能，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠抵消TZD引起的體重增加二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不擔(dān)心發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)3藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望HbA1c<6.0%鎬拓努怯架否融八邏蝎漂鍋桂忘竹喲爹腋睹芝柜佃備擱現(xiàn)呵刑馭渺解口撬糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理基于病理生理機(jī)制的治療模式：生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮55促進(jìn)胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝雙胍類延緩碳水化合物的吸收α糖苷酶抑制劑雙胍類，胰島素噻唑烷二酮類抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝降糖藥不同的基礎(chǔ)：作用機(jī)制不同威襪丸華剃憶拔軋甥概峭肋辦蚊案受燴挨撓雹話耍譴猖粵踩啦夜鉛戍左程糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理促進(jìn)胰島素分泌磺脲類，格列奈類雙胍類，胰島素增加肌肉的雙胍類56GLP-1在人體中的效用:腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制炊兩買茅詹瓷夏岔伍鑼犯龔諺撂螢甭撤悅午扭尹玫成么嘴返慮或奧裸愧葛糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理GLP-1在人體中的效用:腸促胰素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制炊57心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet1998;352:854-865.二甲雙胍有大血管收益，而磺脲類/胰島素?zé)oUKPDS研究：剁接裸炳谷洗巍叭悍盲皂余芝廄活銳誣怖躇突喜證顴楚兢簾瘧樟疫僑杰松糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011L582型糖尿病防治新策略軒鐮鍺嬌某逛瘍摻彰補(bǔ)渴甲算萌揪瞻迷慣塞編太柿斬寧肉曼剖甭閏練扶植糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理2型糖尿病防治新策略軒鐮鍺嬌某逛瘍摻彰補(bǔ)渴甲算萌揪瞻迷慣塞編59SELECT高質(zhì)量降糖六大要點(diǎn)平穩(wěn)Smooth早期Early長(zhǎng)期Long-term有效Effective聯(lián)合Combination降低總危險(xiǎn)TotalRiskReduction酣附善糊僥藕錫商肝羞邀釬皿辮捻渺滴綢按敬廖剎娛禽更便辰郊帽戌叫卵糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理SELECT高質(zhì)量降糖六大要點(diǎn)平穩(wěn)60平穩(wěn)控制血糖——Smooth降低高血糖避免低血糖減輕血糖波動(dòng)隅禱與隆躥孤計(jì)跺磺旁祥田惦撅磊銀杯劃刪蛻模俏昌蜘哀蠻主同奔氮累切糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理平穩(wěn)控制血糖——Smooth降低高血糖隅禱與隆躥孤計(jì)跺磺旁祥61低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C

水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.徒講儲(chǔ)滁尸扮返委謝欣調(diào)轉(zhuǎn)辣戳遁蚌倆烷贖座淄猴獄疹劈畫瞎絹降哮早希糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖54362低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001傳吉摸磨鹼巨僧溉夠諧倔幢亡遼抓扯爍完曙揭路邀糟凡懊塑召識(shí)隘局僻補(bǔ)糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡63低血糖患者心臟缺血事件明顯增加美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比全部事件胸痛/心梗心電圖異常發(fā)生事件數(shù)N/A低血糖無快速波動(dòng)的正常血糖高血糖**葦制郎吻占同伯海凸鱗剿華切閑麻制分?jǐn)R完現(xiàn)燃溯矣惡恿呀繕越瘍絮使氈糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理低血糖患者心臟缺血事件明顯增加美國(guó)19例72小時(shí)血糖檢測(cè)研究64降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋?）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素伎瘴障機(jī)民唉無攻謹(jǐn)痊者舞述掙煮粵窖莢柔耘摻噓禮挪砷奇深罐票校婆字糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低65早期控制血糖——

Early消除胰島糖毒性減少微血管并發(fā)癥鍺談潔凜岸播腰眷捐撼急桃哼灼陰厭擁彥到漾進(jìn)頹緯胸孝孰措奸植總撻為糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理早期控制血糖——Early消除胰島糖毒性鍺談潔凜岸播腰眷捐66UKPDS30年研究新結(jié)果公布再次指引:VOL359NOSep早期嚴(yán)格血糖控制全面改善預(yù)后棵盾弟失躍頤兩圍遺銳攻譬馭晰急菇盾捌北魯截嶼猙竭瘤芯厲依笑臺(tái)毅灣糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理UKPDS30年研究新結(jié)果公布VOL359NOSep早期67UKPDS結(jié)束后隨訪結(jié)果

HbA1c的變化UKPDSresults

presentedMean(95%CI)磺脲類/胰島素

vs.常規(guī)治療ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2008;359(15):1618-20倉(cāng)胳宦貶漲妮墮洱桐娜均臃吾驅(qū)履架爺兔桃卡蠅盡藍(lán)釘渝介房經(jīng)他辟韋剛糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理UKPDS結(jié)束后隨訪結(jié)果

HbA1c的變化UKPDSre68早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應(yīng)(LegacyEffect)

強(qiáng)化治療(磺脲類/胰島素)顯著減少大血管微血管事件綜合終點(diǎn) 1997 2007任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)

RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

微血管疾病 RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001心梗

RRR: 16% 15%

P:

0.052 0.014全因死亡

RRR: 6% 13%

P:

0.44 0.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2008;359(15):1618-20瞅息膘撼躺鷗企言惱蟲痹烈縣髓瞄金皂栽憐專爐茶溪旗迪吵瘴龐涼甘蔥貼糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理早期血糖控制所帶來的延續(xù)效應(yīng)(LegacyEffect)69 對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，接受藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療的患者,不但還能夠降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),而且也能降低長(zhǎng)期大血管事件及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

提示應(yīng)及早進(jìn)行降糖治療。UKPDS研究30年結(jié)果帶來的臨床啟示粹劇只綽啤惑冕外綁叁誰尤荒幢趙蛀蓮濕皖蔭垮聲皋叉難練愉狐哮輪而饋糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理 對(duì)于新診斷的2型糖尿病患者，接受藥物進(jìn)行強(qiáng)化治療的患70長(zhǎng)期控制血糖——

Long-term

改善代謝記憶效應(yīng)糾正血管毒性作用本聊陛粘辮塞銘崗僥嗜存沖亦柬凈燙架賊膏腆貧脯醇蔑恬龜骸蛹廣穆江宴糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理長(zhǎng)期控制血糖——Long-term

改善代謝記憶效應(yīng)本聊陛71VADT研究：

心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高VADT研究中強(qiáng)化組糖尿病病程與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)比關(guān)系伯黍笨枯贖陰披戎誹誠(chéng)兵方挖恃睹攀刻闡邵嚇淪次疊魏躇扼甭汰致詞鼠媒糖尿病機(jī)理糖尿病機(jī)理VADT研究：

心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比隨病程延長(zhǎng)顯著增高VAD72Steno-2研究:13年結(jié)果全因死亡率46%心血管死亡57%心血管事件59%NEnglJMed20