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第七章膽堿受體激動(dòng)(jīdòng)藥

藥理(yàolǐ)教研室第一頁(yè)，共三十六頁(yè)。教學(xué)(jiāoxué)目標(biāo)1.掌握毛果蕓香堿、新斯的明的作用、臨床(línchuánɡ)應(yīng)用、不良反應(yīng)及用藥監(jiān)護(hù)。2.熟悉有機(jī)磷中毒的機(jī)理及解救原理。3.了解其他擬膽堿藥。第二頁(yè)，共三十六頁(yè)。.（1）直接作用于膽堿受體藥①M(fèi)、N膽堿受體激動(dòng)藥:如Ach②M膽堿受體激動(dòng)藥:如毛果蕓香(yúnxiāng)堿③N膽堿受體激動(dòng)藥:如煙堿

（2）膽堿酯酶抑制(yìzhì)藥易逆性：如新斯的明、毒扁豆堿難逆性：有機(jī)磷酸酯類定義：是一類作用與Ach相似或與膽堿能神經(jīng)興奮效應(yīng)相似的藥物。分類(fēnlèi)：按其作用方式不同可分為第三頁(yè)，共三十六頁(yè)。第一節(jié)M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿(Ach)

乙酰膽堿能激動(dòng)Ｍ受體和Ｎ受體，但體內(nèi)作用廣泛(guǎngfàn)，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。

第四頁(yè)，共三十六頁(yè)。M膽堿受體激動(dòng)(jīdòng)藥乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)

【藥理作用】激動(dòng)(jīdòng)M、N受體心血管：心率↓,心肌收縮力↓,血管(xuèguǎn)擴(kuò)張，血壓↓,傳導(dǎo)↓,1.M樣作用（小劑量靜脈注射)平滑?。簹夤?、胃腸道、膀胱、子宮平滑肌收縮眼：瞳孔括約肌收縮,縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣腺體：汗腺、唾液腺、氣管腺體、消化道腺體分泌↑第五頁(yè)，共三十六頁(yè)。M膽堿受體激動(dòng)(jīdòng)藥2.N樣作用(zuòyòng)(劑量稍大)N1受體：存在于自主神經(jīng)節(jié)，自主神經(jīng)節(jié)興奮后產(chǎn)生的效應(yīng)取決于平時(shí)(píngshí)支配為主的神經(jīng)的效應(yīng)。（例如：腸，皮膚、粘膜血管）N2受體：存在于骨骼肌的運(yùn)動(dòng)終板，骨骼肌收縮3.中樞作用ACh不易通過(guò)血腦屏障，因而對(duì)中樞作用不明顯M膽堿受體激動(dòng)藥

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh）【藥理作用】第六頁(yè)，共三十六頁(yè)。

卡巴膽堿(carbachol)卡巴膽堿藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于體內(nèi)(tǐnèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。第七頁(yè)，共三十六頁(yè)。．

第二節(jié)M受體激動(dòng)藥

毛果蕓香(yúnxiāng)堿(pilocarpine,匹魯卡品)

【藥理作用】

直接興奮M受體，產(chǎn)生M樣作用

1.對(duì)眼睛的作用(1)縮小瞳孔：興奮M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。第八頁(yè)，共三十六頁(yè)。第九頁(yè)，共三十六頁(yè)。房水回流通(liútōng)路(2)降低(jiàngdī)眼內(nèi)壓第十頁(yè)，共三十六頁(yè)。(3)調(diào)節(jié)(tiáojié)痙攣

眼睛在視近物時(shí)，通過(guò)改變晶狀體的屈光度，使其聚焦成像于視網(wǎng)膜上從而看清物體，稱為視力調(diào)節(jié)。睫狀肌M受體興奮睫狀肌收縮睫狀肌向眼中心部方向拉緊懸韌帶松弛晶狀體變凸屈光度增大視近物清楚,遠(yuǎn)物模糊

第十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。第十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。．

2.增加腺體分泌毛果蕓香堿吸收(xīshōu)后，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。【臨床應(yīng)用】

1.治療青光眼：毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。

2.治療虹膜炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。

3.M受體阻斷藥中毒的解救第十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。.【不良反應(yīng)】過(guò)量中毒出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮癥狀，可用阿托品對(duì)癥(duìzhèng)處理。注意滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。第十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。第三節(jié)抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥抑制膽堿酯酶的活性，使Ach不易水解破壞(pòhuài)，在體內(nèi)大量蓄積而間接發(fā)揮擬膽堿作用。①易逆性抗膽堿酯酶藥(如新斯的明)

②難逆性抗膽堿酯酶藥(如有機(jī)磷酸酯類)

抗膽堿酯酶藥第十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。一.易逆性膽堿(dǎnjiǎn)酯酶抑制藥

新斯的明(neostigmine)藥動(dòng)學(xué)

為季銨類化合物，極性大，口服(kǒufú)生物利用度低，一般口服(kǒufú)量比注射量大10倍以上，不易透過(guò)血腦屏障及角膜，故對(duì)眼及中樞作用弱。第十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。．

【藥理作用】

抑制(yìzhì)AchE活性，使Ach↑，間接發(fā)揮作用。Ach膽堿+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑

二甲(èrjiǎ)氨基甲?；憠A酯酶（失活）

第十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。1．對(duì)骨骼肌興奮作用強(qiáng)大：(1)抑制AChE的活性，使ACh破壞減少；(2)對(duì)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體有直接(zhíjiē)興奮作用(3)促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh。2．對(duì)平滑肌的作用：對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)，可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及增加膀胱逼尿肌張力，促進(jìn)排氣和排尿。3.對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱。第十八頁(yè)，共三十六頁(yè)。.【臨床應(yīng)用】

1.重癥肌無(wú)力2.手術(shù)后腸脹氣,尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4.肌松藥和阿托品中毒的解救【不良反應(yīng)】1．M受體興奮(xīngfèn)癥狀：中毒時(shí)出現(xiàn)膽堿能危象2．本品禁用于機(jī)械性腸梗阻，泌尿道梗阻和支氣管哮喘的病人。自身免疫性疾病。骨骼肌出現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力，眼瞼下垂，肢體無(wú)力，咀嚼(jǔjué)和吞咽困難，嚴(yán)重者可致呼吸困難。用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿。禁用于去極化型骨骼肌松弛藥如琥珀(hǔpò)膽堿過(guò)量的解毒。第十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。.【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無(wú)力2.手術(shù)(shǒushù)后腸脹氣,尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4.肌松藥中毒的解救【不良反應(yīng)】1．M受體興奮癥狀：中毒時(shí)出現(xiàn)膽堿能危象2．本品禁用于機(jī)械性腸梗阻，泌尿道梗阻和支氣管哮喘的病人。第二十頁(yè)，共三十六頁(yè)。.

毒扁豆堿(physostigmine,依色林)【特點(diǎn)】1．脂溶性高,故口服易吸收,易透過(guò)血腦屏障及角膜。2.作用與毛果蕓香堿相似,但作用較強(qiáng)而持久(chíjiǔ),用于治療青光眼?！静涣挤磻?yīng)】1．睫狀肌收縮,導(dǎo)致視力模糊,頭痛,眼痛等2．刺激性強(qiáng),選擇性低,一般不全身用藥3．水溶性不穩(wěn)定,氧化成紅色不用第二十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。.

吡斯的明(pyridostigmine)作用(zuòyòng)同新斯的明，特點(diǎn)為弱而持久，不良反應(yīng)少。

安貝氯銨(ambenonium,酶抑寧)作用同新斯的明，特點(diǎn)為強(qiáng)而持久。

加蘭他敏(galanthamine)作用同新斯的明，但作用較弱。第二十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。.

二.難逆性抗膽堿(dǎnjiǎn)脂酶抑制藥

有機(jī)磷酸酯類藥用類：很少乙硫磷、異氟磷治療青光眼殺蟲(chóng)劑類：多數(shù)樂(lè)果、1059（內(nèi)吸磷）、1605（對(duì)硫磷）敵百蟲(chóng)、敵敵畏戰(zhàn)爭(zhēng)毒氣:如沙林、梭曼、塔崩稱神經(jīng)毒氣

第二十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。．【中毒機(jī)理】與AchE形成共價(jià)鍵結(jié)合(jiéhé)，不易解離AchE失活A(yù)ch大量積聚M、N受體過(guò)度興奮而表現(xiàn)中毒癥狀第二十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。．【中毒(zhòngdú)癥狀】（一）急性中毒

輕度中毒以M樣作用為主中度(zhōnɡdù)中毒可以同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣作用嚴(yán)重中毒除M樣和N樣作用以外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第二十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。1．M癥狀：瞳孔縮??；腺體分泌增加；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。2．N癥狀：N1受體興奮(xīngfèn)的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮(xīngfèn)產(chǎn)生骨骼肌震顫、抽搐、嚴(yán)重者肌無(wú)力甚至呼吸肌麻痹而死亡。第二十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。

3．中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過(guò)度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)(chūxiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹、循環(huán)衰竭（二）慢性中毒：神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小。第二十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。.【急性中毒的解救(jiějiù)原則】

1.迅速清除毒物:

⑴將患者移出有毒場(chǎng)所。⑵皮膚吸收中毒者，應(yīng)用溫水或肥皂水清洗皮膚；對(duì)經(jīng)口中毒者，可用2％碳酸氫鈉或0.9%生理鹽水反復(fù)洗胃，然后再用硫酸鎂導(dǎo)瀉。敵百蟲(chóng)口服中毒時(shí)，不能用堿性溶液洗胃.對(duì)硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃。

2.對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液等處理外，須及早，反復(fù)注射阿托品以緩解癥狀。

3.及早應(yīng)用特效解毒藥：

阿托品+膽堿酯酶復(fù)活藥第二十八頁(yè)，共三十六頁(yè)。M受體阻斷藥－阿托品

迅速對(duì)抗M樣作用，對(duì)中樞癥狀如驚厥、躁動(dòng)不安等抑制作用差，對(duì)N2受體無(wú)阻斷作用，不能使失活的AchE恢復(fù)活性使用原則：早期、足量、反復(fù)使用，直至阿托品化阿托品化指標(biāo)：瞳孔擴(kuò)大、口干、皮膚干燥、顏面潮紅、微有不安或輕度躁動(dòng)、肺部濕性羅音消失、呼吸(hūxī)改善、意識(shí)障礙減輕或意識(shí)恢復(fù)。中毒患者，對(duì)阿托品耐受量提高，此時(shí)用藥量比常規(guī)用量要大。阿托品使用過(guò)程中，一方面要給足劑量確保阿托品化，另一方面嚴(yán)格鑒別阿托品中毒。中毒表現(xiàn)為患者出現(xiàn)幻覺(jué)、譫妄、體溫升高、心率加快等現(xiàn)象?！局卸?zhòngdú)的防治】第二十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)藥－一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活(fùhuó)性的藥物，主要藥物有碘解磷定和氯解磷定第三十頁(yè)，共三十六頁(yè)。．

氯解鱗定(pralidoximechloride)【機(jī)理】1.復(fù)活(fùhuó)AchE:有機(jī)磷＋AChE→磷?；疉ChE(無(wú)活性)＋氯解磷定→磷?；冉饬锥ǎ獳ChE2.結(jié)合游離的有機(jī)磷:有機(jī)磷＋氯解磷定→磷?；冉饬锥ǖ谌豁?yè)，共三十六頁(yè)。．【特點(diǎn)】1.對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類中毒(zhòngdú)療效存在差異2.對(duì)骨骼肌處的AChE復(fù)活最明顯,能迅速控制肌肉震顫3.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀有一定療效4.對(duì)M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。第三十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。．【不良反應(yīng)】偶見(jiàn)輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊。因本藥給藥方便，不良反應(yīng)較碘解磷定輕，且價(jià)格低廉，因此已成為膽堿酯酶復(fù)活藥中的首選(shǒuxuǎn)藥。

碘解磷定(pralidoximeioride)碘解磷定的藥理作用、臨床用途與氯解磷定相似，但不良反應(yīng)較多，少用。第三十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。思考題1.毛果蕓香堿對(duì)眼的藥理作用？2.阿托品解救有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制是什麼？最先解除哪些癥狀？3.膽堿酯酶復(fù)活藥解救的機(jī)制是什么(shénme)，哪些癥狀的解除最明顯，對(duì)哪些癥狀的解除比較