膿毒癥的診療進展上海市創(chuàng)傷急救中心中國人民解放軍急救醫(yī)學中心第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院急救科

楊興易一、五次膿毒癥的重要會議1991芝加哥會議2001華盛頓會議2002巴塞羅那會議2004新奧爾良會議2008

sepsisguideline芝加哥會議1991年8月，美國胸科醫(yī)師學會和危重病醫(yī)學會(ACCP/SCCM)聯(lián)合會議委員在芝加哥商討達成共同共識對sepsis及其相關名詞術語作出明確定義推薦在今后臨床和基礎研究中應用新的概念和標準膿毒癥和感染性休克指南2001年12月，美國華盛頓“國際膿毒癥”會議，在明確sepsis定義的基礎上，起草了《嚴重感染和感染性休克指南》拯救膿毒癥運動(SSC)

開始2002年，《巴塞羅那宣言》宏大目標：在5年內(nèi)將膿毒癥的死亡率減少25%。SSC（SurvivingSepsisCampaign）重新討論嚴重膿毒癥和感染性休克治療指南指南強調(diào)病因治療,忽視整體治療于2004年發(fā)表在CareMed雜志上2004年新奧爾良會議2008年sepsisguideline由于微生物或其他病原體侵入人體而誘發(fā)的過度激烈全身炎癥反應，并對組織具有損傷的病理生理過程及一組臨床表現(xiàn)膿毒癥的發(fā)生與否及輕重程度取決于機體的反應性機體反應——失控的全身炎癥反應(SIRS)失控的全身炎癥反應全身炎癥反應綜合征（SIRS）代償性抗炎反應綜合征（CARS）混合性拮抗反應綜合征（MARS）MARS=SIRS+CARS近年來的研究表明，失控的全身炎癥反應導致免疫失調(diào)是膿毒癥主要的病理生理機制膿毒癥的本質(zhì)認識SIRS-SEPSIS-MODS-MOF是一個連續(xù)的過程，一旦啟動，即可按照自身規(guī)律發(fā)展并不斷放大，與引發(fā)膿毒癥的原發(fā)疾病無關

二、膿毒癥的相關定義

嚴重感染的定義：威脅生命的感染是嚴重感染。SIRS定義：由感染或非感染如創(chuàng)傷、心肺復蘇等因素引起的全身炎癥反應綜合征(

Systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)

SIRSincludesthepresenceofmorethanoneofthefollowingmanifestations:Temperature>100.4°For<96.8°F(>38°Cor<36°C)Heartrate>90beats/minTachypnea,asmanifestedbyarespiratoryrate>20breaths/min.orhyperventilation,asindicatedbyaPaCO2<32mmHgAlterationofwhitebloodcellcount>12,000cells/mm3,<4,000cells/mm3,orthepresenceof>10%immatureneutrophils膿毒癥定義：感染引發(fā)的全身炎癥反應綜合征由感染（細菌、真菌、病毒或支原體）引發(fā)的全身炎癥反應綜合征SepsisisdefinedbytheAmericanCollegeofChestPhysicians/SocietyofCriticalCareMedicine(ACCP/SCCM)asSIRSresultingfrominfection(bacterial,viral,fungal,orparasitic).可能的生理學變化還包括血壓變化、精神障礙、少尿、皮膚改變及血小板減少等嚴重膿毒癥（Severesepsis）定義：膿毒癥伴發(fā)至少一個急性臟器功能障礙或組織低灌注或低血壓狀態(tài)（Severesepsisissepsisassociatedwithatleastoneacuteorgandysfunction,hypoperfusion,orhypotension.）

感染性休克Septicshock定義:膿毒癥伴發(fā)經(jīng)早期液體復蘇難以糾正的低血壓（Septicshockoccurswhensepsis-inducedhypotensionpersistsdespiteadequatefluidresuscitation.）Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)定義：機體在遭受嚴重感染等急性應激性損害24小時后，同時或序貫出現(xiàn)兩個或兩個以上臟器功能障礙甚至衰竭的臨床綜合征。MODSischaracterizedbythepresenceofalteredfunctionoftwoormoreorgansinanacutelyillpatient,suchthathomeostasiscannotbemaintainedwithoutintervention.MODSischaracterizedbythepresenceofalteredfunctionoftwoormoreorgansinanacutelyillpatient,suchthathomeostasiscannotbemaintainedwithoutintervention.原發(fā)性MODS

由某種明確的生理損傷直接作用的結(jié)果繼發(fā)性MODS

非由原始損傷直接引起，而是機體異常反應的結(jié)果三、膿毒癥的常見

致病微生物近年上海市發(fā)生在急診與社區(qū)的嚴重感染以肺炎雙球菌、葡萄球菌和病毒較為常見ICU中嚴重感染的常見病原菌以肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌、變形桿菌、銅綠假單孢菌等革蘭氏陰性桿菌和白色念珠菌最常見美國CDC國家院內(nèi)感染監(jiān)視(NNIS)的統(tǒng)計資料顯示院內(nèi)血源性感染最常見的致病菌主要是凝固酶陰性的葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌及真菌

長征醫(yī)院GICU近五年收治嚴重感染患者374例，常見病原菌為：銅綠假單胞菌14.00%大腸埃希菌13.13%肺炎克雷伯菌10.70%鮑曼不動桿菌7.91%泛耐藥↑金黃色葡萄球菌5.93%白色念珠菌4.45%真菌感染主要致病菌為：念珠菌（白色念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、克柔氏念菌）曲霉菌隱球菌組織胞漿菌膿毒癥的診斷并不一定需要陽性的病原菌培養(yǎng)結(jié)果四、膿毒癥的臨床常見病癥

膿毒癥（sepsis）感染性休克（septicshock）化膿性腦膜炎支氣管肺炎肺炎、呼吸機相關性肺炎感染性心內(nèi)膜炎化膿性膽管炎壞死性胰腺炎彌漫性腹膜炎蜂窩織炎、多發(fā)性膿腫（軟組織、腦、肺、肝、胸腔、腹腔等）五、膿毒癥的病理生理病原菌細菌、真菌和病毒等是引起嚴重感染的主要病原菌病原菌可以直接破壞組織細胞，干擾細胞代謝，引起感染灶局部細胞浸潤病原菌還可侵入血液造成血培養(yǎng)陽性，在感染灶生長并釋放代謝產(chǎn)物和毒素，這些代謝產(chǎn)物和毒素能刺激單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、和中性粒細胞釋放出大量內(nèi)源性介質(zhì)內(nèi)毒素是革蘭氏陰性病原菌細胞表面上的脂多糖它能啟動級聯(lián)放大效應，引起高熱、心動過速、血管阻力下降、射血分數(shù)低降和乳酸升高細胞因子與炎癥反應機體受到感染刺激發(fā)生炎癥過度反應，促炎-抗炎失衡，刺激物、炎癥細胞、炎性介質(zhì)、靶細胞和效應器等參與了炎癥失控反應過程嚴重感染促炎癥細胞因子過度生成占優(yōu)勢引起SIRS抗炎癥細胞因子過度生成占優(yōu)勢引起代償性抗炎癥綜合征(CARS)感染激活炎癥細胞，炎癥和應激反應劇烈，形成“瀑布效應”，細胞損傷和功能障礙突現(xiàn)其中蛋白C水平升高似乎起著關鍵作用，因為蛋白C水平與膿毒癥的預后密切相關腸道細菌、毒素移位感染、休克應激源破壞腸粘膜屏障功能，腸道內(nèi)的細菌和毒素通過血路、淋巴路和通透性升高的腸壁移位到肝臟、血液和腹膜腔，炎癥反應持續(xù)發(fā)展，導致多臟器細胞損傷和功能障礙預防腸道屏障破壞并不能防止所有炎癥反應和MODS的發(fā)生腸道是不是MODS始動器官還有待于證明微循環(huán)障礙感染灶中病原菌釋放多種物質(zhì)入血，如葡萄球菌磷壁酸質(zhì)抗原、革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素等刺激宿主或多種細胞釋放大量內(nèi)源性介質(zhì)這些內(nèi)源性介質(zhì)對血管和臟器產(chǎn)生很大影響早期小動脈和毛細血管收縮，微循環(huán)缺血，晚期小動脈和毛細血管擴張，內(nèi)皮細胞損傷、凝血功能異常、微循環(huán)淤血，微血栓形成DIC與炎癥級聯(lián)反應在膿毒癥的病程中密不可分缺血－再灌注損傷感染性休克時組織器官缺血缺氧，組織氧代謝障礙，細胞線粒體氧債增加休克糾正后再灌注過程中氧自由基損傷、內(nèi)皮細胞損傷等是嚴重感染造成組織細胞損害的重要環(huán)節(jié)免疫失控晚近免疫方面的研究表明，嚴重感染病程中免疫失控、炎癥網(wǎng)絡及病原菌的直接細胞毒性作用，共同構(gòu)成嚴重膿毒癥復雜的病理生理過程免疫失控是嚴重感染未完全闡明的病理學變化患者免疫反應受到抑制，陷入無變應性(anergic)狀態(tài)，對入侵的病原菌更呈易感性機體對嚴重感染的反應通過兩條不同途徑：特異性免疫系統(tǒng)抑制和非特異性炎癥反應亢進六、膿毒癥的臨床表現(xiàn)與診斷依據(jù)及時識別嚴重感染的臨床表現(xiàn)并及時進行早期診斷是降低嚴重感染死亡率的基礎嚴重感染的臨床表現(xiàn)與診斷依據(jù)主要有以下五個方面：㈠感染灶長征醫(yī)院GICU2008年統(tǒng)計的436例嚴重感染患者感染灶的部位構(gòu)成比：感染灶的部位例數(shù)強度相對數(shù)％構(gòu)成比％下呼吸道、肺23663.1054.12泌尿道8021.2918.35腹腔4612.2910.55胸腔215.614.82血液133.472.96傷口123.202.96腸道112.942.52導管82.131.86上呼吸道61.601.37顱內(nèi)1……咽1……總計436…100㈡全身炎癥反應SIRS的臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)：①體溫＞38℃或＜36℃②心率＞90次／分③呼吸頻率＞20次/分或過度通氣PaCO2＜32mmHg④白細胞總數(shù)＞12，000／L或＜4，000／L或桿狀核細胞＞10%具備以上四條中的兩條以上即可診斷㈢組織低灌注與休克組織低灌注與休克時的主要臨床表現(xiàn)：血壓和血流動力學變化、精神障礙、皮膚改變、少尿和代謝性酸中毒等㈣臟器功能障礙或衰竭目前的診斷標準仍不統(tǒng)一，引用較多的有1995年全國危重病急救醫(yī)學學術會議標準，主要內(nèi)容有：急性呼吸衰竭：R>28/min、PaO2<50mmHg、PCO2>45mmHg、PaO2/FiO2≤200、胸片顯示肺泡實變≥1/2肺野急性循環(huán)功能衰竭：收縮壓<80mmHg持續(xù)1h上、CI<2.6L/min·m2、室性心動過速、高度房室傳導阻滯、心搏驟停復蘇后急性肝功能衰竭：總膽紅素>34μmol/L、肝臟酶較正常升高2倍以上、凝血酶原時間>20s急性腎功能衰竭：少尿或無尿，血清肌酐增高超出正常值1倍以上DIC：血小板＜100萬/L、凝血酶原時間和部分凝血酶原時間延長1.5倍以上且纖維蛋白降解產(chǎn)物增加、全身出血表現(xiàn)急性腦功能衰竭：Glasgow評分低于8分為昏迷，3分為腦死亡㈤嚴重感染標志物1．病原菌與白細胞

病原菌培養(yǎng)陽性有利于嚴重感染的診斷、且可鑒別病毒與細菌急性發(fā)作者在寒顫或開始發(fā)熱時立即采集三套血培養(yǎng)，血培養(yǎng)一般在72h內(nèi)有陽性結(jié)果，感染性休克患者的血培養(yǎng)也只有50％～60％陽性病原菌培養(yǎng)陰性不能排除嚴重感染已知感染病灶者收集適當?shù)牟≡钐帢吮舅蜋z若培養(yǎng)出皮膚菌叢，僅一次陽性結(jié)果無法區(qū)分出操作時的污染菌或真正的病原菌感染病灶的尋找需采取適當?shù)臉吮?，如尿液、膿液、皮膚病灶切片及深靜脈導管等白細胞的變化可視為SIRS變化指標2．C反應蛋白和細胞因子

C反應蛋白和細胞因子如TNF-α、白介素-6、白介素-8、血小板黏附因子等，嚴重感染時這些物質(zhì)多升高，但無特異性3．降鈣素原（PCT）

正常值＜0.5ng/ml輕度感染0.5～2ng/ml中度感染2～5ng/ml嚴重感染＞5ng/ml是評價嚴重感染預后的指標對感染具有高度特異性和敏感性4．腎上腺髓質(zhì)素原（腎上腺髓質(zhì)素前體）MidregionalPro-Adrenomedullin(MR-roADM)，Sevadi5．心房利鈉肽原（心房利鈉肽前體）MidregionalPro-AtrialNatriureticPeptide(MR-proANP)，Seristra6．內(nèi)皮素原（內(nèi)皮素前體）C-terminalPro-Endothelin-1(CT-proET-1)，Sevacon7．銅鋅超氧化物岐化酶Copper-ZincSuperoxideDismutase(Cu/ZnSOD)8．精氨酸加壓素原

C-terminalPro-Arginin-Vasopressin(CT-proAVP七、膿毒癥的治療膿毒癥治療的十二項原則措施：1、消滅致病微生物（抗生素合理應用）2、清除感染病灶（外科手術切除、清創(chuàng)或引流）3、清除毒素、炎性介質(zhì)和細菌代謝產(chǎn)物（血液凈化）4、緩解炎癥反應（糖皮質(zhì)激素、烏斯他丁、血必凈）5、免疫調(diào)理（胸腺肽、干擾素、綠慕安、人血?球蛋白）6、改善微循環(huán)、防治微血栓（普通肝素）7、保證組織灌注（液體復蘇、增加心泵功能、調(diào)整血管阻力）8、控制血糖（胰島素）9、改善細胞代謝（營養(yǎng)、能量合劑、多種輔酶）10、加強損傷細胞修復（生長激素+氨基酸）11、臟器功能支持（機械通氣、人工肝、CRRT等）12、其他如中藥等

㈠消滅致病微生物⒈早期經(jīng)驗性治療

抗生素的選擇應根據(jù)社區(qū)或醫(yī)院微生物流行病學資料覆蓋可能致病微生物的廣譜抗生素在感染組織具有良好組織穿透力的抗生素經(jīng)驗性抗生素的選擇是否合適，是影響嚴重感染和感染性休克患者預后的關鍵⒉應了解抗生素的藥效動力學和藥代動力學根據(jù)藥代動力學選擇感染部位組織濃度較高的抗生素采用適當?shù)目股貏┝亢陀梅?，保證血藥濃度和組織濃度不但高于最低抑菌濃度(MIC)，而且要高于最低防突變濃度(MPC)，以達到抗菌治療有效和防止選擇突變耐藥株的目的⒊個體化嚴重感染和感染性休克的患者往往伴有肝腎功能異常，同時大量液體復蘇導致異常容積分布，因此，抗生素選擇應根據(jù)患者病情調(diào)整用藥劑量和用法，以確保最高療效和最低毒副作用⒋經(jīng)驗性治療應盡快轉(zhuǎn)為針對性治療嚴重感染患者，在確定致病菌及藥物敏感性之前，應給予廣譜抗生素根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果和藥敏試驗，明確致病菌及藥敏后，應限制抗生素應用的種類，并盡可能使用窄譜抗生素，有利于減少耐藥菌的產(chǎn)生及限制抗感染費用臨床療效觀察更全面準確地判斷抗感染療效，更好的指導抗生素治療方案調(diào)整⒌抗生素治療的療程嚴重感染患者抗生素的療程一直存住在爭議停藥早可降低耐藥性的發(fā)生，但感染易復發(fā)療程過長，易產(chǎn)生耐藥菌株抗生素療程一般為7～10天對于銅綠假單孢菌、不動桿菌等多重耐藥致病菌引起的嚴重感染，療程應適當延長⒍抗生素聯(lián)合應用目前認為銅綠假單孢菌等多重耐藥菌引起的重癥肺炎，聯(lián)合應用抗生素有可能降低病死率近年來，我國ICU中銅綠假單孢菌對三代，四代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素的耐藥率逐年升高聯(lián)合用藥是遏制銅綠假單孢菌耐藥、提高臨床療效的重要手段對于粒細胞減少的嚴重感染和感染性休克患者，抗生素也應聯(lián)合治療，而且療程應適當延長抗生素經(jīng)驗用藥頭胞菌素類：1.羅氏芬（頭孢曲松，羅氏)2.舒普深（頭孢哌酮/舒巴坦，輝瑞）3.頭孢他定（凱復定，復達欣，葛蘭素史克）4.馬斯平(頭孢吡肟，施貴寶）碳青酶類：1.亞安培南（泰能，默沙東）2.美羅培南（美平，住友)3.帕尼培南（克貝寧，第一三共）抗生素經(jīng)驗用藥大環(huán)內(nèi)酯類：希舒美（阿齊霉素，輝瑞制藥）喹諾酮類：可樂必妥（左氧氟沙星，第一制藥）其他類抗生素

克林霉素(蘇州六藥)

抗陽性菌藥物來可信（鹽酸萬古霉素，新昌制藥）穩(wěn)可信（萬古霉素鹽酸鹽，禮來）力思?。ǚ蛭鞯厮徕c，利奧制藥）他格適（替可拉寧）斯沃（利奈唑胺輝瑞）０.６／３００ml/次／bid

抗真菌藥物氟康唑（大扶康－輝瑞）二性霉素B氟立康唑（威凡－輝瑞，匯德立康－國產(chǎn)）伊曲康唑（斯皮仁諾－楊森）卡泊芬凈（科賽斯－默沙東）米卡芬凈（米開民－日本高岡）㈡早期目標治療——保證組織有效灌注嚴重膿毒癥和感染性休克時，常表現(xiàn)為血容量不足、外周血管擴張、心肌抑制和高代謝狀態(tài)Rivers提出如果在早期治療中使患者的心臟前后負荷及收縮力達到最優(yōu)化，則生存機會提高容量復蘇和應用血管活性藥物是感染性休克重要的循環(huán)支持手段，目的是改善血流動力學，逆轉(zhuǎn)器官功能損害，預防MODS的發(fā)生⒈液體復蘇液體復蘇對于恢復和維持組織氧供非常重要一旦臨床診斷嚴重膿毒癥或感染性休克，應盡快進行液體復蘇液體復蘇越早越充分，休克持續(xù)時間就越短，器臟功能衰竭的發(fā)生率就越低．病人預后也就越好Rivers提出了早期目標性復蘇治療(earlygoal—directedtherapy，EGDT)的概念，6h內(nèi)達到復蘇目的：中心靜脈壓(CVP)達到8～12mmHg平均動脈血壓≥65mmHg尿量≥0．5mL/kg·h中心靜脈或混和靜脈血氧飽和度(ScvO2或SvO2)≥70%首先可進行快速補液試驗，即在30min內(nèi)輸入500～l000mL晶體液或300～500mL膠體液觀察血壓、心率、尿量及肢體溫度等指標，注意肺水腫的征象到底應用晶體液還是膠體液能夠更好地維持血漿膠體滲透壓和血容量仍有爭論Choi等研究提示，應用晶體液和膠體液的感染性休克患者在死亡率、ICU治療時間以及肺水腫的發(fā)生率之間并無顯著性差異液體復蘇的目的是保證組織灌注有充足的氧供評價氧供的指標是：混合靜脈氧飽和度、乳酸鹽濃度、堿缺失(BE)和酸堿度(pH)不管補充何種液體，關鍵是保證能夠迅速補充足夠的液體入量如果液體復蘇CVP已經(jīng)為8～12mmHg，而ScvO2仍<70%，則需要輸注濃縮紅細胞懸液，使紅細胞壓積>30%，或輸注多巴酚丁胺以達到復蘇目標⒉改善心泵功能西地蘭多巴胺通過增加每搏排出量和心率來提高平均動脈壓和心排血量，初始劑量通常在2～3ug/kg·min，最大劑量>10ug/kg·min參附注射液⒊調(diào)整血管阻力血管收縮藥物的應用。在充分液體復蘇的基礎上，如果不能恢復動脈血壓和組織灌注，需要應用阿拉明、去甲腎上腺素等血管活性藥物多巴胺一直作為提高血壓的首選藥物。目前研究建議小劑量多巴胺不作為治療感染癥性休克的一線用藥納絡酮去甲腎上腺素常用劑量為1～20ug/kg·min是治療感染癥性休克的一線用藥通過收縮血管來提高血壓、增加心排血量增加內(nèi)臟血流量作用優(yōu)于多巴胺與多巴胺相比并不增加心率和每搏排出量逆轉(zhuǎn)頑固性低血壓比多巴胺更有效研究表明,去甲腎上腺素治療膿毒癥性休克病死率較多巴胺和腎上腺素低多巴酚丁胺2．5～l0ug/kg·min時主要增強心臟收縮力、增加心排出量，并可降低肺毛細血管楔壓⒋改善血液流變學肝素低分子右旋糖酐復方丹參注射液㈢清除感染病灶通過x線胸片、CT掃描、B超、超聲心動圖等診斷手段尋找可疑的感染灶及時進行膿腫和局灶性感染的引流必要時運用外科手術清除感染壞死組織，去除可疑感染的植入物㈤改善細胞代謝、保護臟器功能能量合劑多種維生素多種輔酶㈦調(diào)理免疫內(nèi)分泌功能免疫調(diào)理治療策略：免疫刺激和抗炎治療同時并舉——前者針對特異性免疫抑制；后者針對非特異性炎癥反應亢進在此原則下，應對具體藥物作慎重選擇，避免相互間對實現(xiàn)上述目標的干擾㈧其他治療⒈糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素在膿毒癥中的應用一直是爭論不休的問題膿毒性休克時不應常規(guī)應用皮質(zhì)醇類藥物，因患者感染發(fā)生率提高皮質(zhì)醇類藥物可提高兒茶酚胺對肌肉的收縮和血管的舒縮反應，預防腎上腺素能受體密度增加時的β受體脫敏，并可改善5天病死率腎上腺皮質(zhì)功能狀態(tài)可能是影響感染性休克激素療效的關鍵性因素。盡管感染性休克病人腎上腺皮質(zhì)功能衰竭的發(fā)生率很低，但ACTH刺激試驗發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)功能相對不全的發(fā)生率高達50％～70％。針對腎上腺皮質(zhì)功能相對不全，應用應激劑量的的糖皮質(zhì)激素可能是合理的，并得到隨機對照研究的證實，能減少升壓藥的使用，降低10％的病死率對經(jīng)足夠液體復蘇治療仍需升壓藥來維持血壓的感染性休克病人，建議靜脈使用中、小劑量糖皮質(zhì)激素，氫化可的松200～300mg／d，分3次，療程一般5～