肝腎功能不全患者(huànzhě)的合理用藥藥理學教研室講師(jiǎngshī)周穎第一頁，共二十八頁。2第二頁，共二十八頁。3第三頁，共二十八頁。4第四頁，共二十八頁。5藥物(yàowù)肝臟－腎臟(shènzàng)與藥物肝臟(gānzàng)代謝（失活）（活化）腎臟排泄膽道排泄肝功能障礙藥效增強藥效降低腎功能障礙藥物蓄積第五頁，共二十八頁。AB活性、毒性(dúxìnɡ)↓活性、毒性(dúxìnɡ)不變活性、毒性(dúxìnɡ)↑藥物代謝的作用將一種藥轉(zhuǎn)變成另一種(或幾種)物質(zhì)的過程6第六頁，共二十八頁。

藥物代謝(dàixiè)的場所

腎肝腸肺7第七頁，共二十八頁。8肝臟(gānzàng)疾病常見的原因生物性因素(yīnsù) 病毒、細菌、寄生蟲等化學性因素

工業(yè)毒物、抗生素、藥物 慢性酒精中毒遺傳性因素

肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病等免疫性因素

原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等營養(yǎng)性因素(yīnsù) 饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等第八頁，共二十八頁。9肝功能不全（hepaticinsufficiency） 當肝臟受到某些(mǒuxiē)致病因素的嚴重且廣泛損害，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變。肝性腦病 嚴重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能衰竭（hepaticfailure）。

第九頁，共二十八頁。10肝功能障礙病理生理改變藥動學改變吸收分布代謝排泄藥效學改變基礎(chǔ)內(nèi)容：重點內(nèi)容：肝功能障礙時的用藥(yònɡyào)原則Outline第十頁，共二十八頁。11二、肝功能障礙(zhàngài)對藥代動力學的影響肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄(páixiè)障礙病理生理(shēnglǐ)改變藥動學變化吸收分布代謝排泄肝功能不全患者第十一頁，共二十八頁。12具有(jùyǒu)“肝首過消除效應(yīng)”的藥物 如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、“他汀”類(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等藥物效應(yīng)變化→增強：1多數(shù)口服藥物生物利用度增加2“肝首過效應(yīng)（liverfirstpasseffect)”減小

藥物經(jīng)過(jīngguò)體循環(huán)前的降解或失活，有報道顯示口服生物利用度可增加至200%第十二頁，共二十八頁。13——

代謝(dàixiè)影響因素藥物效應(yīng)變化結(jié)果有效肝細胞數(shù)量減少藥物的攝取及代謝能力均降低肝血流量減少影響肝臟對藥物的攝取門脈血液分流肝首過清除減少肝藥酶CYP450含量減少、活力降低與肝藥酶（CYP450）相關(guān)的藥物代謝減慢，藥物消除延遲膽汁分泌與排泄障礙經(jīng)膽汁排泄的藥物消除延遲攝取↓→代謝↓→消除↓

t1/2↑

藥效增強(zēngqiáng)、藥物蓄積肝功能不全對藥動學最重要的影響(yǐngxiǎng)環(huán)節(jié)第十三頁，共二十八頁。14經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致清除半衰期延長，引起藥效增強或者毒性反應(yīng)

利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等經(jīng)代謝活性增強的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效明顯減弱 潑尼松、可的松、維生素D3、環(huán)磷酰胺等某些具有(jùyǒu)活性代謝產(chǎn)物的藥物：肝臟疾病可能導(dǎo)致藥效相應(yīng)減弱 依那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等肝臟疾病對藥物代謝(dàixiè)影響的臨床意義：第十四頁，共二十八頁。15不同肝臟疾病(jíbìng)對藥代動力學的影響疾病影響藥動學的因素影響的結(jié)果實例脂肪肝酒精性肝病基本正?；静皇苡绊憽窝啄懠t素升高，與藥物競爭結(jié)合白蛋白；肝藥酶活性基本正?；蚪档停挥坞x藥物增加；藥物清除取決于肝臟受損的程度與速度對乙酰氨基酚中毒致急性嚴重肝損患者，t1/2由正常的2.7h延長至12h肝硬化門-腔靜脈分流，肝血流量減少；低蛋白血癥；肝藥酶含量降低；生物利用度增加；游離藥物增加；藥物清除率下降；藥物蓄積中度肝硬化患者嗎啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,劑量應(yīng)減半肝腎綜合癥（HRS）肝衰竭；腎衰竭；藥物清除嚴重受阻，藥物蓄積羧芐青霉素的t1/2由正常的1h延長至24h第十五頁，共二十八頁。16嚴重肝病可以影響藥物的濃度(nóngdù)-效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應(yīng)性降低：髓袢利尿劑，但對螺內(nèi)酯無影響腎衰風險增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起三、肝功能障礙(zhàngài)對藥物反應(yīng)性/藥效學的影響肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能減退；異常(yìcháng)代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細胞敏感性增加；腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不應(yīng)使用巴比妥類和水合氯醛鎮(zhèn)靜催眠藥第十六頁，共二十八頁。17嚴重肝病患者禁用嗎啡(mafēi)，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦?。活愃扑幬锶邕咛驵?、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用。麻醉(mázuì)鎮(zhèn)痛藥：抗凝藥： 慎重使用口服抗凝藥，因為慢性(mànxìng)肝病時VitK依賴的凝血因子合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。第十七頁，共二十八頁。18肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；宜采用(cǎiyòng)保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：因為可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受腎小球濾過率下降的影響；不宜長期使用排鉀利尿藥：因為低血鉀可使神經(jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦??；不宜使用強效利尿藥，或者一次利尿過多，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。利尿藥：第十八頁，共二十八頁。19四、肝功能不全時的6項用藥(yònɡyào)原則肝功能障礙對藥物的影響(yǐngxiǎng)主要是：在肝臟進行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高藥物膽汁排泄減少、減慢Cmax和AUC增大藥物的血漿半衰期延長藥效增強(zēngqiáng)、體內(nèi)蓄積第十九頁，共二十八頁。20控制藥物備注禁用麻醉鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、芬太尼、哌替啶、可待因鎮(zhèn)靜催眠藥：巴比妥類、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆時如煩躁、不安、躁動抗菌藥物：依托紅霉素、異煙肼、利福霉素、磺胺類、兩性霉素B、灰黃霉素損傷肝臟，尤其禁用于膽汁淤積患者解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗腫瘤藥：氟尿嘧啶、絲裂霉素等嚴重肝病時禁用慎用抗菌藥物：頭孢菌素、紅霉素、羧芐西林不宜久用，肝昏迷先兆時禁用口服降糖藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕藥、甲基多巴膽汁淤積者禁用口服避孕藥利尿劑：噻嗪類、速尿、依他尼酸解熱鎮(zhèn)痛藥：保泰松及其他含鈉藥物特別慎用于腹水、體液過量或脫水患者原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝又對肝臟無毒性的藥物(yàowù)，避免肝臟功能的進一步損害第二十頁，共二十八頁。21

不宜使用療效不確定的“保肝藥”，而加重肝臟消除負擔(fùdān) 宜停止用藥，充分臥床休息原則(yuánzé)二：精簡用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物第二十一頁，共二十八頁。22

肝功能障礙時使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用潑尼松龍和氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝(dàixiè)為潑尼松龍和氫化可的松才能起效環(huán)磷酰胺無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時不宜使用依那普利活性低→肝內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上原則三：避免選用(xuǎnyòng)經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用(xuǎnyòng)活性母藥第二十二頁，共二十八頁。23

必須使用對肝臟有毒性的藥物時：應(yīng)進行嚴密的生化監(jiān)護抗結(jié)核治療藥物利福平、異煙肼都有肝損害，應(yīng)定期檢查肝臟功能(gōngnéng)（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等）必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時：應(yīng)適當調(diào)整劑量中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用嗎啡、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時，劑量應(yīng)減半原則四：評估肝功能受損程度，結(jié)合(jiéhé)藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥第二十三頁，共二十八頁。24

考慮(kǎolǜ)蛋白結(jié)合率的影響血藥濃度測定值：全血濃度，肝功能損害→游離藥物↑ 某藥的正常蛋白結(jié)合率99%，某肝硬化患者TDM測得全血濃度為A，則推測的游離藥物濃度為1%A。而該患者實際蛋白結(jié)合率98%，實際游離藥物濃度為2%A，比預(yù)計值增加一倍考慮活性代謝物的影響

降壓藥：

氯沙坦→E3174/羧酸代謝產(chǎn)物

(活性是母藥的10－40倍)原則(yuánzé)五：正確解讀血藥濃度監(jiān)測結(jié)果第二十四頁，共二十八頁。25避免使用易誘發(fā)肝昏迷的藥物：中樞抑制(yìzhì)藥（鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉鎮(zhèn)痛藥）、強效利尿劑等避免使用ACEI、NSAID,以免誘發(fā)急性腎衰竭原則六：充分考慮肝功能不全時機體對藥物(yàowù)敏感性的變化第二十五頁，共二十八頁。26第二十六頁，共二十八頁。27謝謝(xièxie)第二十七頁，共二十八頁。內(nèi)容(n