重視可治性神經(jīng)遺傳病的

早期診斷和早期治療

張成

中山大學(xué)附一院神經(jīng)科重視可治性神經(jīng)遺傳病的

早期診斷和早期治療

張成傳統(tǒng)觀點認為:神經(jīng)遺傳病是不可治的在教科書中，治療只寫“無有效的治療方法”在臨床上，有一較普遍的現(xiàn)象，認為神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷了也不能治療，不愿花時間和精力去細心的詢問家族史，探討改善癥狀的方法誠然，神經(jīng)遺傳病治療非常困難，相當(dāng)一部分疾病至今仍不可治，如FALS，被稱為“絕癥”概述傳統(tǒng)觀點認為:神經(jīng)遺傳病是不可治的概述概述但是，隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展隨著病因和發(fā)病機制的闡明部分神經(jīng)遺傳病是可病因或發(fā)病機制的治療大大改善其臨床癥狀和預(yù)后這使我們有必要重新認識這一類神經(jīng)遺傳病重視可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療概述但是，隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展眾所周知，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀時治療就很困難Pompe出現(xiàn)明顯肌萎縮Wilson病出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)攣縮苯丙酮尿癥出現(xiàn)智能障礙很難改善已經(jīng)損傷的組織或器官為什么要強調(diào)可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療眾所周知，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀時治療就很困難為什么要強調(diào)可治性為什么要強調(diào)可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療我們熟知，每一個癥狀的形成，都經(jīng)過生化代謝過程由基因控制的特定的酶來催化當(dāng)基因發(fā)生突變后，相應(yīng)的酶發(fā)生改變，體內(nèi)就會出現(xiàn)“毒性”產(chǎn)物的堆積而引起各種癥狀，糖、脂、AA雖然目前還不能進行基因治療，但弄清發(fā)病機制后，可以糾正酶的代謝障礙，恢復(fù)其正常的代謝功能，達到治療的目的，如Pompe，F(xiàn)abry，LSD要取得好的治療效果，則需要在組織或器官損害的早期進行干預(yù)，故對可治性遺傳病應(yīng)及早診斷和及早治療為什么要強調(diào)可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療我們熟知，每早期診斷應(yīng)注意的問題有些可治性遺傳病不常見，如DRD、Pompe病、Fabry病一個好的臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉可治療性神經(jīng)遺傳病的癥狀、體征、遺傳方式、確診要點，治療方案對未見過的可治性神經(jīng)遺傳病，應(yīng)先在書本或?qū)W術(shù)雜志上掌握其臨床特點和確診方法或轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院確診，在當(dāng)?shù)刂委熡^察，積累經(jīng)驗這既方便患者的治療，也方便對患者的隨訪，節(jié)省往返大醫(yī)院的費用北京、上海、廣州、長沙、福州、濟南、石家莊、成都等地的很多大醫(yī)院均有可進行不同程度的進行神經(jīng)神經(jīng)遺傳病基因分析和治療指導(dǎo)早期診斷應(yīng)注意的問題有些可治性遺傳病不常見，如DRD、Pom多巴反應(yīng)性肌張力障礙(dopa-responsivedystonia，DRD)糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）Fabry病核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）肉堿缺乏癥（carnitinedeficiency,CD）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)

幾種可治性遺傳病概述多巴反應(yīng)性肌張力障礙幾種可治性遺傳病概述又稱伴有明顯晝夜波動的遺傳性進行性肌張力障礙常染色體顯性遺傳致病基因：三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶Ⅰ(guanosinetriphosphatecyclohydrolase,GCH1)基因1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)又稱伴有明顯晝夜波動的遺傳性進行性肌張力障礙1.多巴反應(yīng)性肌致病基因：GCH1基因：染色體14q22.1基因組長度為32kb，含6個外顯子編碼三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶I（GCHI）1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)致病基因：GCH1基因：1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(doGCH1是四氫生物喋呤(tetrahydrobiopterin,BH4)合成過程中的限速酶。TH是兒茶酚胺生物過程中的限速酶，催化兒茶酚胺生物合成的第一步，即將左旋酪氨酸轉(zhuǎn)變成左旋多巴，其正常功能的發(fā)揮需要輔助因子BH4的參與，BH4減少導(dǎo)致多巴胺合成不足，引致本病1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)四氫生物喋呤多巴胺GCH1是四氫生物喋呤(tetrahydrobiopteriDRD兒童及青少年多見主要的臨床表現(xiàn):四肢和軀干的肌張力障礙呈晝夜波動

小劑量多巴絲肼（62.5mgbid）治療有戲劇性的改善，并可長期維持DRD主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)及基因檢測1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)DRD兒童及青少年多見1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dop又稱酸性α-葡萄糖苷酶缺陷癥，或稱Pompe病呈常染色體隱性遺傳致病基因：酸性α-葡萄糖苷酶基因（acidalpha-glucosidase,GAA）2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）POMPE：改良三原色染色法（GMT）示肌肉組織內(nèi)空泡變性又稱酸性α-葡萄糖苷酶缺陷癥，或稱Pompe病2.糖原累積病致病基因：GAA基因染色體17q25.2-q25.3，基因組長度約為20kb，含20個外顯子，編碼酸性α-1，4-葡萄糖苷酶，或稱酸性麥芽糖酶（acidalpha-glucosidase,GAA）該酶的缺乏主要引起肌肉中糖原在溶酶體中沉積、溶酶體酶的釋放導(dǎo)致一系列的細胞結(jié)構(gòu)破環(huán)，從而引起各種臨床表現(xiàn)2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）致病基因：GAA基因2.糖原累積病2型

（glycogen圖A.股四頭肌HE染色可見許多大空泡樣變肌纖維，部分肌纖維內(nèi)有異染物質(zhì)圖B.PAS染色示部分空泡樣變肌纖維糖原明顯增多，并溢出在肌纖維周圍(B)2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）圖A.股四頭肌HE染色可見許多大空泡樣變肌纖維，部分肌根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)的時間和病情的的嚴重程度，本病分為3型。2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）起病年齡臨床表現(xiàn)預(yù)后嬰兒型（經(jīng)典型）1～6個月啼哭聲小，吸奶無力，吞咽困難，進食后出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸困難；可見巨舌心臟擴大肝脾腫大1~2歲死于呼吸衰竭兒童型或幼兒型（變異型）2歲以后四肢近端無力：類似假肥大型肌營養(yǎng)不良癥呼吸肌常受累因肺部感染死于呼吸衰竭成人型20~40歲緩慢進展的四肢肌肉無力萎縮：近端重于遠端，下肢重于上肢，以骨盆帶肌明顯心肝脾不大舌肌較少受累---根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)的時間和病情的的嚴重程度，本病分為3型。2.Pompe病診斷：臨床表現(xiàn)心電圖異常表現(xiàn)，心酶增高白細胞或皮膚成纖維細胞中酸性α-葡萄糖苷酶活性降低或完全缺乏基因檢測可確診2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）Pompe病診斷：2.糖原累積病2型

（glycogens治療：酶替代療法myozyme治療能明顯改善患者的呼吸功能和運動功能，早期使用可以逆轉(zhuǎn)肌肉損害，細胞內(nèi)糖原沉積減少[6]。2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）治療：酶替代療法2.糖原累積病2型

（glycogenst又稱Anderson-Fabry病彌漫性體表血管角質(zhì)瘤?。╝ngiokeratosiscorporisdiffusum）α-半乳糖苷酶（alpha-galactosidaseAenzyme，α-GalA）缺乏癥呈X連鎖隱性遺傳

由α-半乳糖苷酶基因突變所致（3）Fabry病又稱Anderson-Fabry病（3）Fabry病致病基因：α-半乳糖苷酶基因定位于Xq22.1，基因組長度為12kb，cDNA1290bp含7個外顯子（3）Fabry病編碼α-半乳糖苷酶A基因突變血漿α-半乳糖苷酶A活性降低神經(jīng)酰胺三己糖苷（globotriaosylceramideGb3）不能正常代謝神經(jīng)酰胺三己糖苷在周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)細胞、血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、腎小球上皮細胞聚集致病基因：α-半乳糖苷酶基因（3）Fabry病編碼血漿神經(jīng)酰左圖：血管內(nèi)皮細胞腫脹伴空泡樣變(PAS染色)右圖：電鏡示血管內(nèi)皮細胞(N)胞漿內(nèi)可見大量髓鞘樣小體

（3）Fabry病左圖：血管內(nèi)皮細胞腫脹伴空泡樣變(PAS染色)左圖：腎小球足細胞胞質(zhì)中大量致密的嗜鋨性髓鞘樣包涵小體,圓形,明暗相間,呈板層狀,外有單位膜包繞(EM×3150)右圖：髓鞘樣包涵小體(EM×10000)（3）Fabry病左圖：腎小球足細胞胞質(zhì)中大量致密的嗜鋨性髓鞘樣包涵小體,圓男性多見

，兒童和青少年期發(fā)病神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)：皮膚血管角質(zhì)細胞瘤紫紅色血管瘤樣丘疹，壓之不褪色，多見于陰囊、臀部和四肢，呈對稱性分布腎損害主要表現(xiàn)蛋白尿和腎功能不全，多數(shù)患者在30～50歲有蛋白尿和進行性腎功能衰竭。（3）Fabry病男性多見，兒童和青少年期發(fā)?。?）Fabry病左圖：背部密集分布的暗紅色丘疹；右圖：陰囊表面散在暗紅色丘疹左圖：背部密集分布的暗紅色丘疹；神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)：心血管系統(tǒng)損害心絞痛、運動不耐受、左心室肥大、向心性重構(gòu)、二尖瓣和主動脈瓣結(jié)構(gòu)改變、心電圖PR間期縮短等，但冠狀動脈、心臟大小、血流動力學(xué)未發(fā)現(xiàn)明顯異常。眼部表現(xiàn)角膜混濁、

白內(nèi)障、視網(wǎng)膜動脈曲張等（3）Fabry病神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)：（3）Fabry病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：發(fā)作性周圍神經(jīng)性疼痛多數(shù)患者40～50歲發(fā)生缺血性腦血管病，表現(xiàn)為眩暈、復(fù)視、共濟失調(diào)等后循環(huán)缺血的癥狀體征對原因不明的青年卒中，應(yīng)當(dāng)考慮到Fabry病的可能性，尤其是對于同時有椎-基底動脈系統(tǒng)梗死和蛋白尿的患者更應(yīng)排除該?。。?）Fabry病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：（3）Fabry病診斷：臨床表現(xiàn)：發(fā)作性周圍神經(jīng)性疼痛、皮膚的特異性損害、

腎功能不全、腦血管病等家族遺傳史組織病理學(xué)改變（受累組織細胞中Gb3堆積）成纖細胞的α-半乳糖苷酶活性的測定基因檢測（3）Fabry病診斷：（3）Fabry病治療酶替代療法：定期靜脈注射人工重組α-GalA基因治療及骨髓移植治療均可能成為一種有效的治療手段（3）Fabry病治療（3）Fabry病又稱多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,MADD）常染色體隱性遺傳病致病基因：電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白A（ETFA）電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白B基因（ETFB）電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白脫氫酶基因（ETFDH）

（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）又稱多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥（multipleacyl我國RRLSD：主要由ETFDH基因突變引起ETFDH基因：染色體4q32.1，基因組含有13個外顯子編碼64kd的蛋白質(zhì)位于線粒體內(nèi)膜其作用是在beta氧化的脫氫階段催化多種硫酯酰輔酶A生成相應(yīng)的烯酯酰輔酶A，是脫氫反應(yīng)的共同電子受體。在ETFDH的作用下，ETF將接受的電子再轉(zhuǎn)移給輔酶Q（CoQ）而進入呼吸鏈，分別作用于不同鏈長的脂肪酸，其缺乏導(dǎo)致脂肪酸β氧化代謝障礙（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）我國RRLSD：主要由ETFDH基因突變引起（4）核黃素反應(yīng)左圖：HE染色，肌纖維呈明顯的空泡改變右圖：改良三色染色肌纖維呈明顯的空泡改變，但未見紅毛樣纖維（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）左圖：HE染色，肌纖維呈明顯的空泡改變（4）核黃素反應(yīng)性脂臨床表現(xiàn)波動性四肢近端、豎頸、脊旁肌和咀嚼肌無力運動不耐受、活動后肌痛肌酶輕-中度升高，肌電圖肌源性損害

每天口服維生素B215mg至150mg，肌無力有戲劇性的改變（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）臨床表現(xiàn)（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（ribofla肉堿人體內(nèi)脂肪酸代謝的重要物質(zhì)作用是將長鏈脂肪酸經(jīng)線粒體膜轉(zhuǎn)入而進行β氧化肉堿缺乏癥常染色體隱性遺傳由SLC22A5基因突變所致（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）肉堿（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficienSLC22A5基因該基因定位于5q31.1，基因組長度為26kb，cDNA3.5kb含10個外顯子編碼557個氨基酸組成鈉離子依賴的肉堿轉(zhuǎn)運體--有機陽離子轉(zhuǎn)運體(0CTN2）（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）SLC22A5基因（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedOCTN2在肌肉、心肌、腎、淋巴母細胞和成纖維細胞中表達，其缺陷導(dǎo)致體內(nèi)肉堿合成障礙，使體內(nèi)的脂肪酸不能進入線粒體進行氧化，引起骨骼肌和心肌的脂肪酸氧化代謝障礙。（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）OCTN2在肌肉、心肌、腎、淋巴母細胞和成纖維細胞中表達，其根據(jù)主要累及的部位分為全身型肉堿缺乏癥（systemiccarnitinedeficiency,SCD）和肌病型肉堿缺乏癥起病年齡：均在嬰兒期到青年期發(fā)病臨床表現(xiàn)：進行性四肢近端肌無力伴肌萎縮，以面肌、頸肌最為明顯。還可累及咀嚼肌、軀干肌和呼吸肌群肌腱反射多降低或消失心肌受累也較常見，嚴重者可伴發(fā)心力衰竭。（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）根據(jù)主要累及的部位分為全身型肉堿缺乏癥（systemicc肌病型只累及骨骼肌，I型骨骼肌纖維中有大量脂肪滴沉積肌肉中的肉堿缺乏而血和肝的肉堿正常SCD除肌肉病變外，同時伴有肝功能障礙和發(fā)作性腦病可出現(xiàn)嗜睡、嘔吐、抽搐、譫妄或精神錯亂，并伴有肝腫大、低血糖、酸中毒等（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）肌病型（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficie左圖：油紅O染色病變肌纖維呈陽性反應(yīng)右圖：電鏡顯示脂滴成團聚集，肌纖維結(jié)構(gòu)有破壞（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）左圖：油紅O染色病變肌纖維呈陽性反應(yīng)（5）肉堿缺乏癥

（c診斷SCD：主要依據(jù)肌肉損害、代謝性腦病和肝腎功能障礙；靜脈血中的肉堿或代謝性乙酰肉堿水平的明顯下降肌肉中有脂肪質(zhì)沉積檢測SLC22A5基因診斷肌病型主要是肌活檢進行油紅O染色：在肌細胞內(nèi)可見空泡內(nèi)為含脂肪小滴，主要分布在I型肌纖維肌細胞中肉堿和乙酰肉堿的水平明顯降低檢測SLC22A5基因突變（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）診斷SCD：（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedefi治療：增加富含肉堿類的膳食（肉類和魚類）

口服或肌肉注射肉堿或乙酰肉堿（每日400～800mg）

強的松每日口服10～20mg

經(jīng)以上的治療后,可見到臨床癥狀明顯改善和血中肉堿水平逐漸上升。我們的肉堿缺乏癥患者從肌無力臥床不起，經(jīng)治療后可走路上學(xué)。（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）治療：（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficie起病年齡：6+歲主要癥狀：發(fā)作性四肢不能活動伴全身出汗嚴重時表現(xiàn)：豎頸困難、上肢不能平舉、不能站立和說話費力持續(xù)時間：3-4小時誘發(fā)因素：飯后、疲勞和飲酒（2瓶啤酒）現(xiàn)病史病例起病年齡：6+歲現(xiàn)病史病例40心酶組合：正常肌電圖：左尺神經(jīng)，正中神經(jīng)，脛神經(jīng)，腓神經(jīng)，肌皮神經(jīng)，雙股神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。左肱二頭肌，雙股直肌肌電圖呈肌源性損害。肌活檢示：電鏡脂滴輕微增多。免疫組化：dys（+），油紅O染色可見部分肌細胞大量脂滴沉積輔助檢查病例心酶組合：正常輔助檢查病例41病例病例42“潑尼松,30mg,qd”和“VitB2,30mg,tid”

后癥狀好轉(zhuǎn)調(diào)整“VitB2,40mg,tid”后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可跑步、上樓和快速起蹲若連服VitB2，則癥狀明顯改善若3天不服VitB2，則出現(xiàn)肌無力若停用VitB2，則癥狀明顯加重治療經(jīng)過病例“潑尼松,30mg,qd”和“VitB2,30mg,tid43治療后病例治療后病例44治療后病例二治療后病例二45Wilson病（WD）常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病致病基因ATP7B（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）Wilson病（WD）（6）肝豆?fàn)詈俗冃訟TP7B染色體13q14.3基因組長度為約80kb，含21個外顯子編碼由1411個氨基酸組成的銅轉(zhuǎn)運P型-ATP酶（ATP7B）ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失，引致血清銅藍蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring,K-F環(huán))等（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）ATP7B（6）肝豆?fàn)詈俗冃訵D患者的K-F環(huán)（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）WD患者的K-F環(huán)（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕?）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）WD患者頭顱磁共振成像（FLAIR）改變：上圖：示基底節(jié)病變下圖：分別示中腦及皮質(zhì)病變（6）肝豆?fàn)詈俗冃訵D患者頭顱磁共振成像（FLAIR）改變：診斷：血清銅藍蛋白明顯降低＜80mg/L是診斷WD的強烈證據(jù)ATP7B基因分析是確診的依據(jù)（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）診斷：（6）肝豆?fàn)詈俗冃灾委煟篧D關(guān)鍵是早診斷、早治療，晚期治療基本無效絡(luò)合劑：如青酶胺等驅(qū)除體內(nèi)器官沉積的銅采用能阻止外源性銅吸收的藥物如鋅劑

對癥治療飲食治療（7）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)治療：（7）低鉀性周期性癱瘓一種離子通道病呈常染色體顯性遺傳低鉀性周期性癱瘓1型（HypoPP1）占70%以上骨骼肌L型鈣通道α亞單位基因（CACN1AS)錯義突變致病低鉀性周期性癱瘓2型（HypoPP2）

占10%至20%于定位于17q23.3的骨骼肌鈉離子通道基因（SCN4A）點突變而致病

（7）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)一種離子通道?。?）低鉀性周期性癱瘓骨骼肌L型鈣通道α亞單位基因

定位于1q32骨骼肌鈉離子通道基因（SCN4A）定位于17q23.3無論哪個基因突變，最終均引起骨骼肌細胞異常去極化、骨骼肌細胞鈉離子通道興奮性降低而致弛緩性癱瘓

（7）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)骨骼肌L型鈣通道α亞單位基因定位于1q32（7）低鉀性周臨床表現(xiàn)：多在青年期發(fā)病男患者3-4倍于女患者:女性患者外顯率較男性低多在夜間入睡后或早上醒來后發(fā)作，發(fā)作時通常從雙下肢近端肌肉開始，逐漸延及遠端和雙上肢，全身無力神智清醒，極少累及面肌及呼吸肌。發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時。發(fā)作期血鉀降低，而發(fā)作間期血鉀正常（7）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)臨床表現(xiàn)：（7）低鉀性周期性癱瘓確診HypoPP：臨床特點發(fā)作時血清鉀降低、心電圖U波補鉀治療有效CACN1AS和SCN4A基因分析可確定其分型

治療：發(fā)作時口服或靜脈補鉀可迅速改善癥狀，應(yīng)持續(xù)服用常量鉀鹽一段時間發(fā)作頻繁者可在間歇期口服醋氮酰胺或螺內(nèi)酯（7）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)確診HypoPP：（7）低鉀性周期性癱瘓一種溶酶體沉積病由于芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因突變引起硫酸腦苷酯沉積于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)一種溶酶體沉積?。?）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metac芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因位于染色體22q13.31基因組長度為3.2kb，包含8個外顯子編碼一個含507氨基酸殘基攜帶3個N-糖基化的蛋白質(zhì)該蛋白質(zhì)缺失將導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)少突膠質(zhì)細胞和周圍神經(jīng)施旺細胞溶酶體內(nèi)硫酸腦苷酯沉積，引起進行性脫髓鞘和一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不MLD主要表現(xiàn):智力倒退，精神運動功能逐漸倒退可出現(xiàn)四肢癱瘓、癲癇、共濟失調(diào)及精神癥狀等MLD的的確診主要依靠智力、精神運動功能倒退、酶活性明顯降低和ARSA基因突變分析。（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)MLD主要表現(xiàn):（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metach分型起病年齡臨床表現(xiàn)預(yù)后晚嬰型1-2歲10歲前死亡青少年型4-12歲<6歲：早期型>6歲：晚期型病情進展可緩慢或迅速，年齡較小者以周圍神經(jīng)受累較重，年齡較大者以學(xué)習(xí)、行為障礙為主。--成人型12歲以后癥狀與青少年晚期型類似，病情較輕，進展緩慢，常以精神癥狀為首發(fā)。--按起病年齡和病情的嚴重程度分為3型：（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)分型起病年齡臨床表現(xiàn)預(yù)后晚嬰型1-2歲10歲前死亡青少年型41例青少年型MLD患者頭顱MRI（T2WI）示顳枕部為主的白質(zhì)區(qū)高信號，胼胝體也有受累（白色箭頭所示處）（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)1例青少年型MLD患者頭顱MRI（T2WI）示顳枕部為主的白晚嬰型MLD患者的頭顱MRI（T2WI）示：對稱性大腦深部腦白質(zhì)廣泛受累，呈T2高信號，側(cè)腦室前角、體部及后部旁深部腦白質(zhì)受累明顯（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)晚嬰型MLD患者的頭顱MRI（T2WI）示：（8）異染性腦白早期給予同種異基因造血干細胞移植，能改善部分患者的精神狀態(tài)、語言能力、運動功能等癥狀。WilliamKrivit等[18]為期21年的隨訪研究表明了造血干細胞移植治療MLD的有效性，移植治療后可重建ARSA的活性，降低尿和腦脊液中的硫苷脂水平，抑制病情進展。我們最近對一例2歲半的MLD患者進行干細胞移植治療，其精神運動癥狀有所改善。（8）異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)早期給予同種異基因造血干細胞移植，能改善部分患者的精神狀態(tài)、重視可治性神經(jīng)遺傳病的早期分析課件63重視可治性神經(jīng)遺傳病的

早期診斷和早期治療

張成

中山大學(xué)附一院神經(jīng)科重視可治性神經(jīng)遺傳病的

早期診斷和早期治療

張成傳統(tǒng)觀點認為:神經(jīng)遺傳病是不可治的在教科書中，治療只寫“無有效的治療方法”在臨床上，有一較普遍的現(xiàn)象，認為神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷了也不能治療，不愿花時間和精力去細心的詢問家族史，探討改善癥狀的方法誠然，神經(jīng)遺傳病治療非常困難，相當(dāng)一部分疾病至今仍不可治，如FALS，被稱為“絕癥”概述傳統(tǒng)觀點認為:神經(jīng)遺傳病是不可治的概述概述但是，隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展隨著病因和發(fā)病機制的闡明部分神經(jīng)遺傳病是可病因或發(fā)病機制的治療大大改善其臨床癥狀和預(yù)后這使我們有必要重新認識這一類神經(jīng)遺傳病重視可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療概述但是，隨著醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展眾所周知，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀時治療就很困難Pompe出現(xiàn)明顯肌萎縮Wilson病出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)攣縮苯丙酮尿癥出現(xiàn)智能障礙很難改善已經(jīng)損傷的組織或器官為什么要強調(diào)可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療眾所周知，當(dāng)出現(xiàn)明顯臨床癥狀時治療就很困難為什么要強調(diào)可治性為什么要強調(diào)可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療我們熟知，每一個癥狀的形成，都經(jīng)過生化代謝過程由基因控制的特定的酶來催化當(dāng)基因發(fā)生突變后，相應(yīng)的酶發(fā)生改變，體內(nèi)就會出現(xiàn)“毒性”產(chǎn)物的堆積而引起各種癥狀，糖、脂、AA雖然目前還不能進行基因治療，但弄清發(fā)病機制后，可以糾正酶的代謝障礙，恢復(fù)其正常的代謝功能，達到治療的目的，如Pompe，F(xiàn)abry，LSD要取得好的治療效果，則需要在組織或器官損害的早期進行干預(yù)，故對可治性遺傳病應(yīng)及早診斷和及早治療為什么要強調(diào)可治性神經(jīng)遺傳病的早期診斷和早期治療我們熟知，每早期診斷應(yīng)注意的問題有些可治性遺傳病不常見，如DRD、Pompe病、Fabry病一個好的臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉可治療性神經(jīng)遺傳病的癥狀、體征、遺傳方式、確診要點，治療方案對未見過的可治性神經(jīng)遺傳病，應(yīng)先在書本或?qū)W術(shù)雜志上掌握其臨床特點和確診方法或轉(zhuǎn)診至上級醫(yī)院確診，在當(dāng)?shù)刂委熡^察，積累經(jīng)驗這既方便患者的治療，也方便對患者的隨訪，節(jié)省往返大醫(yī)院的費用北京、上海、廣州、長沙、福州、濟南、石家莊、成都等地的很多大醫(yī)院均有可進行不同程度的進行神經(jīng)神經(jīng)遺傳病基因分析和治療指導(dǎo)早期診斷應(yīng)注意的問題有些可治性遺傳病不常見，如DRD、Pom多巴反應(yīng)性肌張力障礙(dopa-responsivedystonia，DRD)糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）Fabry病核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）肉堿缺乏癥（carnitinedeficiency,CD）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(metachromaticleukodystrophy,MLD)

幾種可治性遺傳病概述多巴反應(yīng)性肌張力障礙幾種可治性遺傳病概述又稱伴有明顯晝夜波動的遺傳性進行性肌張力障礙常染色體顯性遺傳致病基因：三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶Ⅰ(guanosinetriphosphatecyclohydrolase,GCH1)基因1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)又稱伴有明顯晝夜波動的遺傳性進行性肌張力障礙1.多巴反應(yīng)性肌致病基因：GCH1基因：染色體14q22.1基因組長度為32kb，含6個外顯子編碼三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶I（GCHI）1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)致病基因：GCH1基因：1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(doGCH1是四氫生物喋呤(tetrahydrobiopterin,BH4)合成過程中的限速酶。TH是兒茶酚胺生物過程中的限速酶，催化兒茶酚胺生物合成的第一步，即將左旋酪氨酸轉(zhuǎn)變成左旋多巴，其正常功能的發(fā)揮需要輔助因子BH4的參與，BH4減少導(dǎo)致多巴胺合成不足，引致本病1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)四氫生物喋呤多巴胺GCH1是四氫生物喋呤(tetrahydrobiopteriDRD兒童及青少年多見主要的臨床表現(xiàn):四肢和軀干的肌張力障礙呈晝夜波動

小劑量多巴絲肼（62.5mgbid）治療有戲劇性的改善，并可長期維持DRD主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)及基因檢測1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dopa-responsivedystonia，DRD)DRD兒童及青少年多見1.多巴反應(yīng)性肌張力障礙

(dop又稱酸性α-葡萄糖苷酶缺陷癥，或稱Pompe病呈常染色體隱性遺傳致病基因：酸性α-葡萄糖苷酶基因（acidalpha-glucosidase,GAA）2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）POMPE：改良三原色染色法（GMT）示肌肉組織內(nèi)空泡變性又稱酸性α-葡萄糖苷酶缺陷癥，或稱Pompe病2.糖原累積病致病基因：GAA基因染色體17q25.2-q25.3，基因組長度約為20kb，含20個外顯子，編碼酸性α-1，4-葡萄糖苷酶，或稱酸性麥芽糖酶（acidalpha-glucosidase,GAA）該酶的缺乏主要引起肌肉中糖原在溶酶體中沉積、溶酶體酶的釋放導(dǎo)致一系列的細胞結(jié)構(gòu)破環(huán)，從而引起各種臨床表現(xiàn)2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）致病基因：GAA基因2.糖原累積病2型

（glycogen圖A.股四頭肌HE染色可見許多大空泡樣變肌纖維，部分肌纖維內(nèi)有異染物質(zhì)圖B.PAS染色示部分空泡樣變肌纖維糖原明顯增多，并溢出在肌纖維周圍(B)2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）圖A.股四頭肌HE染色可見許多大空泡樣變肌纖維，部分肌根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)的時間和病情的的嚴重程度，本病分為3型。2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）起病年齡臨床表現(xiàn)預(yù)后嬰兒型（經(jīng)典型）1～6個月啼哭聲小，吸奶無力，吞咽困難，進食后出現(xiàn)發(fā)紺、呼吸困難；可見巨舌心臟擴大肝脾腫大1~2歲死于呼吸衰竭兒童型或幼兒型（變異型）2歲以后四肢近端無力：類似假肥大型肌營養(yǎng)不良癥呼吸肌常受累因肺部感染死于呼吸衰竭成人型20~40歲緩慢進展的四肢肌肉無力萎縮：近端重于遠端，下肢重于上肢，以骨盆帶肌明顯心肝脾不大舌肌較少受累---根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)的時間和病情的的嚴重程度，本病分為3型。2.Pompe病診斷：臨床表現(xiàn)心電圖異常表現(xiàn)，心酶增高白細胞或皮膚成纖維細胞中酸性α-葡萄糖苷酶活性降低或完全缺乏基因檢測可確診2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）Pompe病診斷：2.糖原累積病2型

（glycogens治療：酶替代療法myozyme治療能明顯改善患者的呼吸功能和運動功能，早期使用可以逆轉(zhuǎn)肌肉損害，細胞內(nèi)糖原沉積減少[6]。2.糖原累積病2型

（glycogenstoragediseasetypeII,GSD-II）治療：酶替代療法2.糖原累積病2型

（glycogenst又稱Anderson-Fabry病彌漫性體表血管角質(zhì)瘤病（angiokeratosiscorporisdiffusum）α-半乳糖苷酶（alpha-galactosidaseAenzyme，α-GalA）缺乏癥呈X連鎖隱性遺傳

由α-半乳糖苷酶基因突變所致（3）Fabry病又稱Anderson-Fabry?。?）Fabry病致病基因：α-半乳糖苷酶基因定位于Xq22.1，基因組長度為12kb，cDNA1290bp含7個外顯子（3）Fabry病編碼α-半乳糖苷酶A基因突變血漿α-半乳糖苷酶A活性降低神經(jīng)酰胺三己糖苷（globotriaosylceramideGb3）不能正常代謝神經(jīng)酰胺三己糖苷在周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)細胞、血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、腎小球上皮細胞聚集致病基因：α-半乳糖苷酶基因（3）Fabry病編碼血漿神經(jīng)酰左圖：血管內(nèi)皮細胞腫脹伴空泡樣變(PAS染色)右圖：電鏡示血管內(nèi)皮細胞(N)胞漿內(nèi)可見大量髓鞘樣小體

（3）Fabry病左圖：血管內(nèi)皮細胞腫脹伴空泡樣變(PAS染色)左圖：腎小球足細胞胞質(zhì)中大量致密的嗜鋨性髓鞘樣包涵小體,圓形,明暗相間,呈板層狀,外有單位膜包繞(EM×3150)右圖：髓鞘樣包涵小體(EM×10000)（3）Fabry病左圖：腎小球足細胞胞質(zhì)中大量致密的嗜鋨性髓鞘樣包涵小體,圓男性多見

，兒童和青少年期發(fā)病神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)：皮膚血管角質(zhì)細胞瘤紫紅色血管瘤樣丘疹，壓之不褪色，多見于陰囊、臀部和四肢，呈對稱性分布腎損害主要表現(xiàn)蛋白尿和腎功能不全，多數(shù)患者在30～50歲有蛋白尿和進行性腎功能衰竭。（3）Fabry病男性多見，兒童和青少年期發(fā)?。?）Fabry病左圖：背部密集分布的暗紅色丘疹；右圖：陰囊表面散在暗紅色丘疹左圖：背部密集分布的暗紅色丘疹；神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)：心血管系統(tǒng)損害心絞痛、運動不耐受、左心室肥大、向心性重構(gòu)、二尖瓣和主動脈瓣結(jié)構(gòu)改變、心電圖PR間期縮短等，但冠狀動脈、心臟大小、血流動力學(xué)未發(fā)現(xiàn)明顯異常。眼部表現(xiàn)角膜混濁、

白內(nèi)障、視網(wǎng)膜動脈曲張等（3）Fabry病神經(jīng)系統(tǒng)外表現(xiàn)：（3）Fabry病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：發(fā)作性周圍神經(jīng)性疼痛多數(shù)患者40～50歲發(fā)生缺血性腦血管病，表現(xiàn)為眩暈、復(fù)視、共濟失調(diào)等后循環(huán)缺血的癥狀體征對原因不明的青年卒中，應(yīng)當(dāng)考慮到Fabry病的可能性，尤其是對于同時有椎-基底動脈系統(tǒng)梗死和蛋白尿的患者更應(yīng)排除該?。。?）Fabry病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：（3）Fabry病診斷：臨床表現(xiàn)：發(fā)作性周圍神經(jīng)性疼痛、皮膚的特異性損害、

腎功能不全、腦血管病等家族遺傳史組織病理學(xué)改變（受累組織細胞中Gb3堆積）成纖細胞的α-半乳糖苷酶活性的測定基因檢測（3）Fabry病診斷：（3）Fabry病治療酶替代療法：定期靜脈注射人工重組α-GalA基因治療及骨髓移植治療均可能成為一種有效的治療手段（3）Fabry病治療（3）Fabry病又稱多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥（multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,MADD）常染色體隱性遺傳病致病基因：電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白A（ETFA）電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白B基因（ETFB）電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白脫氫酶基因（ETFDH）

（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）又稱多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（multipleacyl我國RRLSD：主要由ETFDH基因突變引起ETFDH基因：染色體4q32.1，基因組含有13個外顯子編碼64kd的蛋白質(zhì)位于線粒體內(nèi)膜其作用是在beta氧化的脫氫階段催化多種硫酯酰輔酶A生成相應(yīng)的烯酯酰輔酶A，是脫氫反應(yīng)的共同電子受體。在ETFDH的作用下，ETF將接受的電子再轉(zhuǎn)移給輔酶Q（CoQ）而進入呼吸鏈，分別作用于不同鏈長的脂肪酸，其缺乏導(dǎo)致脂肪酸β氧化代謝障礙（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）我國RRLSD：主要由ETFDH基因突變引起（4）核黃素反應(yīng)左圖：HE染色，肌纖維呈明顯的空泡改變右圖：改良三色染色肌纖維呈明顯的空泡改變，但未見紅毛樣纖維（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）左圖：HE染色，肌纖維呈明顯的空泡改變（4）核黃素反應(yīng)性脂臨床表現(xiàn)波動性四肢近端、豎頸、脊旁肌和咀嚼肌無力運動不耐受、活動后肌痛肌酶輕-中度升高，肌電圖肌源性損害

每天口服維生素B215mg至150mg，肌無力有戲劇性的改變（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（riboflavinresponsivelipidstoragemyopathy,RRLSM）臨床表現(xiàn)（4）核黃素反應(yīng)性脂質(zhì)沉積性肌病

（ribofla肉堿人體內(nèi)脂肪酸代謝的重要物質(zhì)作用是將長鏈脂肪酸經(jīng)線粒體膜轉(zhuǎn)入而進行β氧化肉堿缺乏癥常染色體隱性遺傳由SLC22A5基因突變所致（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）肉堿（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficienSLC22A5基因該基因定位于5q31.1，基因組長度為26kb，cDNA3.5kb含10個外顯子編碼557個氨基酸組成鈉離子依賴的肉堿轉(zhuǎn)運體--有機陽離子轉(zhuǎn)運體(0CTN2）（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）SLC22A5基因（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedOCTN2在肌肉、心肌、腎、淋巴母細胞和成纖維細胞中表達，其缺陷導(dǎo)致體內(nèi)肉堿合成障礙，使體內(nèi)的脂肪酸不能進入線粒體進行氧化，引起骨骼肌和心肌的脂肪酸氧化代謝障礙。（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）OCTN2在肌肉、心肌、腎、淋巴母細胞和成纖維細胞中表達，其根據(jù)主要累及的部位分為全身型肉堿缺乏癥（systemiccarnitinedeficiency,SCD）和肌病型肉堿缺乏癥起病年齡：均在嬰兒期到青年期發(fā)病臨床表現(xiàn)：進行性四肢近端肌無力伴肌萎縮，以面肌、頸肌最為明顯。還可累及咀嚼肌、軀干肌和呼吸肌群肌腱反射多降低或消失心肌受累也較常見，嚴重者可伴發(fā)心力衰竭。（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）根據(jù)主要累及的部位分為全身型肉堿缺乏癥（systemicc肌病型只累及骨骼肌，I型骨骼肌纖維中有大量脂肪滴沉積肌肉中的肉堿缺乏而血和肝的肉堿正常SCD除肌肉病變外，同時伴有肝功能障礙和發(fā)作性腦病可出現(xiàn)嗜睡、嘔吐、抽搐、譫妄或精神錯亂，并伴有肝腫大、低血糖、酸中毒等（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）肌病型（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficie左圖：油紅O染色病變肌纖維呈陽性反應(yīng)右圖：電鏡顯示脂滴成團聚集，肌纖維結(jié)構(gòu)有破壞（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）左圖：油紅O染色病變肌纖維呈陽性反應(yīng)（5）肉堿缺乏癥

（c診斷SCD：主要依據(jù)肌肉損害、代謝性腦病和肝腎功能障礙；靜脈血中的肉堿或代謝性乙酰肉堿水平的明顯下降肌肉中有脂肪質(zhì)沉積檢測SLC22A5基因診斷肌病型主要是肌活檢進行油紅O染色：在肌細胞內(nèi)可見空泡內(nèi)為含脂肪小滴，主要分布在I型肌纖維肌細胞中肉堿和乙酰肉堿的水平明顯降低檢測SLC22A5基因突變（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）診斷SCD：（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedefi治療：增加富含肉堿類的膳食（肉類和魚類）

口服或肌肉注射肉堿或乙酰肉堿（每日400～800mg）

強的松每日口服10～20mg

經(jīng)以上的治療后,可見到臨床癥狀明顯改善和血中肉堿水平逐漸上升。我們的肉堿缺乏癥患者從肌無力臥床不起，經(jīng)治療后可走路上學(xué)。（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficiency,CD）治療：（5）肉堿缺乏癥

（carnitinedeficie起病年齡：6+歲主要癥狀：發(fā)作性四肢不能活動伴全身出汗嚴重時表現(xiàn)：豎頸困難、上肢不能平舉、不能站立和說話費力持續(xù)時間：3-4小時誘發(fā)因素：飯后、疲勞和飲酒（2瓶啤酒）現(xiàn)病史病例起病年齡：6+歲現(xiàn)病史病例103心酶組合：正常肌電圖：左尺神經(jīng)，正中神經(jīng)，脛神經(jīng)，腓神經(jīng)，肌皮神經(jīng)，雙股神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。左肱二頭肌，雙股直肌肌電圖呈肌源性損害。肌活檢示：電鏡脂滴輕微增多。免疫組化：dys（+），油紅O染色可見部分肌細胞大量脂滴沉積輔助檢查病例心酶組合：正常輔助檢查病例104病例病例105“潑尼松,30mg,qd”和“VitB2,30mg,tid”

后癥狀好轉(zhuǎn)調(diào)整“VitB2,40mg,tid”后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，可跑步、上樓和快速起蹲若連服VitB2，則癥狀明顯改善若3天不服VitB2，則出現(xiàn)肌無力若停用VitB2，則癥狀明顯加重治療經(jīng)過病例“潑尼松,30mg,qd”和“VitB2,30mg,tid106治療后病例治療后病例107治療后病例二治療后病例二108Wilson病（WD）常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾病致病基因ATP7B（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）Wilson?。╓D）（6）肝豆?fàn)詈俗冃訟TP7B染色體13q14.3基因組長度為約80kb，含21個外顯子編碼由1411個氨基酸組成的銅轉(zhuǎn)運P型-ATP酶（ATP7B）ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失，引致血清銅藍蛋白合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring,K-F環(huán))等（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）ATP7B（6）肝豆?fàn)詈俗冃訵D患者的K-F環(huán)（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）WD患者的K-F環(huán)（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕?）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）WD患者頭顱磁共振成像（FLAIR）改變：上圖：示基底節(jié)病變下圖：分別示中腦及皮質(zhì)病變（6）肝豆?fàn)詈俗冃訵D患者頭顱磁共振成像（FLAIR）改變：診斷：血清銅藍蛋白明顯降低＜80mg/L是診斷WD的強烈證據(jù)ATP7B基因分析是確診的依據(jù)（6）肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）診斷：（6）肝豆?fàn)詈俗冃灾委煟篧D關(guān)鍵是早診斷、早治療，晚期治療基本無效絡(luò)合劑：如青酶胺等驅(qū)除體內(nèi)器官沉積的銅采用能阻止外源性銅吸收的藥物如鋅劑

對癥治療飲食治療（7）低鉀性周期性癱瘓(hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP)治療：（7）低鉀性周期性癱瘓一種離子通道病呈常染色體顯性遺傳低鉀性