現(xiàn)代制藥工藝學(xué)

——手性藥物制藥技術(shù)1基本內(nèi)容一、手性藥物概況二、手性基本知識三、手性藥物的構(gòu)型與藥物活性四、手性藥物的制備技術(shù)

1.天然提取法

2.拆分法

3.手性庫方法

4.（化學(xué)）不對稱合成法

5.生物酶法2緒論：關(guān)注手性藥物手性藥物的研究與開發(fā)已成為當(dāng)今世界新藥發(fā)展的戰(zhàn)略方向和熱點(diǎn)領(lǐng)域。藥物1850種天然或半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種單一對映體509種外消旋體8種單一對映體61種外消旋體467種3目前世界上正在積極開發(fā)的1200多種新藥中，手性化合物有820種，其中單一異構(gòu)體有612種。處于/期臨床試驗的藥物中，80%是單一異構(gòu)體。據(jù)預(yù)測，到2005年，全球上市的化學(xué)合成新藥中約有60%為單一異構(gòu)體藥物。從1992年起，手性藥物市場一直保持快速增長的態(tài)勢，銷售額持續(xù)上升。4表1.手性藥物銷售情況年份199519961998199920002002銷售額(億美元)557729994115013301472占總銷售額的百分?jǐn)?shù)(%)223032+30.9%+8%+16%5手性藥物迅猛增長的時代已經(jīng)來臨！迅速增長的市場需求刺激了手性藥物的研究與開發(fā)，而手性新藥的不斷出現(xiàn)正在改變著化學(xué)藥品的構(gòu)成和發(fā)展方向?；A(chǔ)生物化學(xué)研究進(jìn)展美國FDA的新規(guī)定藥物的靶分子是手性的；手性藥物對映體的活性、代謝與毒性存在顯著差異。手性藥物迅速增長的原因6“反應(yīng)?！?沙利度胺，thalidomide)事件致畸劑鎮(zhèn)靜劑1979年，德國Bonn大學(xué)研究人員20世紀(jì)50~60年代，德國ChemieGrlinenThal公司7美國FDA手性藥物指導(dǎo)原則1992年，F(xiàn)DA發(fā)布了手性藥物的指導(dǎo)原則。規(guī)定所有在美國上市的消旋體新藥，生產(chǎn)者均需提供詳細(xì)報告，說明藥物中所含對映體各自的藥理作用、毒性和臨床效果。另外，F(xiàn)DA還規(guī)定已批準(zhǔn)的消旋體藥物的單一異構(gòu)體為新化學(xué)實體(NCE)，這使得單一異構(gòu)體的開發(fā)商將獲得5年市場獨(dú)占權(quán)，更加激發(fā)了單一異構(gòu)體開發(fā)的熱情。8世界各大制藥公司的應(yīng)對策略外消旋轉(zhuǎn)化、上市藥物組合物、開發(fā)新型手性單一異構(gòu)體藥物，手性藥物成為制藥公司謀求利益和提升地位的工具。9消旋體轉(zhuǎn)換(racemicswitching)Astra公司，抗?jié)兯帄W美拉唑(Omeprazole)的開發(fā)Astra公司開發(fā)S-異構(gòu)體，通用名為esomeprazole，于2000年7月在歐洲上市(商品名Nexium)，2001年2月在美國上市(商品名Perprazole)。1995年消旋體上市，商品名Losec，專利2002年到期；銷售額：美國，1999年，59億美元；2000年，70億美元；2001年，80億美元；2002年~30億美元；10Sepracor公司對其它公司的藥物進(jìn)行轉(zhuǎn)化；EliLilly公司的抗抑郁藥氟西汀(fluoxetine)，每年銷售額在26億美元以上。消旋體物質(zhì)成分專利2003年12月到期。Sepracor公司發(fā)現(xiàn)藥理活性只存在其S-對映體中，在1998年1月將該異構(gòu)體申請專利，并進(jìn)行臨床試驗。11將一種老藥與一種較新取得專利的治療同樣疾病的、但有著不同作用機(jī)制的藥物組成復(fù)方。Merck公司的組合物Simvastatin（Merck）+Ezetimide（Schering）作用于肝臟內(nèi)源性膽固醇，抑制調(diào)控膽固醇生物合成的酶。膽固醇吸收抑制劑，抑制飲食膽固醇自小腸的吸收。降低血清膽固醇上市藥物組合物(marketingdrugcombination)12辛伐他?。⊿imvastatin

）2002年銷售額53.25億美元，全球第二。2005年12月23日專利期滿。13Schering公司的組合物Montelucast(Merck)+Loratadin（Schering）具有選擇性的白三烯D4受體拮抗劑。非鎮(zhèn)靜的抗組胺藥。治療哮喘14精心設(shè)計臨床方案，使新開發(fā)的化合物超過先上市的同類藥物：阿伐他汀（atovastatin,Warnert-Lambert公司）單一異構(gòu)體藥物，臨床定位：低密度蛋白非常低密度蛋白甘油三脂阿撲脂蛋白B膽固醇降低將膽固醇沉積在動脈壁上誘發(fā)心臟病15阿伐他汀（利必多）阿伐他汀2002年銷售額56.06億美元，排名第一。16開發(fā)新型手性單一異構(gòu)體藥物新型手性單一異構(gòu)體藥物分子的設(shè)計與開發(fā)是當(dāng)今新藥發(fā)展的重要戰(zhàn)略方向之一。抗病毒類和心血管類藥物是兩個發(fā)展最快的重點(diǎn)領(lǐng)域?？共《绢悾篢amiflu(Oseltamivir)由GileadSciences開發(fā)，Roche上市

Relenza(Zanamivir)由BiotaGlaxo

開發(fā)，Wellcome

上市用于治療流感心血管類藥物：阿伐他汀（Pfizer）；Brist-MyersSquibb公司，新型手性藥物omapatrilat(Vanlev)；17世界著名手性研究公司

Merck、BASF、Bayer、DOW、DSM、Novatis、Rhodia、ArcoChemical、Lonza、Tacasago；Chiroscience、Sepracor、Genzyme、

Synthon

Chiagenics；18我國手性藥物研究的現(xiàn)狀在手性藥物的開發(fā)利用上相對處于落后的狀態(tài)，這與我國原先的新藥開發(fā)側(cè)重于仿制而不是創(chuàng)新的情況有關(guān)；藥物工作者開始對手性藥物的研究和使用予以重視，發(fā)展手性合成的新方法、新技術(shù)，加強(qiáng)藥物手性與藥效、生理活性關(guān)系的研究；我國新頒布的新藥審批辦法中把通過拆分、合成的方法首次得到的某藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑當(dāng)作二類新藥審批。19一、藥物的手性第一節(jié)手性與立體化學(xué)術(shù)語第二節(jié)手性化合物的表示方法20第一節(jié)手性與立體化學(xué)術(shù)語1.手性（chirality)

“手性”是三維物體的基本屬性，指一個物體與其鏡中的影像不能重合的性質(zhì)。與其鏡像不能重合的分子就稱為手性分子。在化學(xué)中：手性結(jié)構(gòu)不對稱性/非對稱性不對稱：不具有任何對稱因素；非對稱：只具有簡單的對稱軸。21手性四面體中心手性軸手性平面手性螺旋手性

22（1）四面體中心手性(centralchirality)多數(shù)有機(jī)化合物的手性系由sp3雜化中心的存在而引起的，該中心原子與四個不同的原子或基團(tuán)相連，被稱為“不對稱中心”或“手性中心”。23手性中心的種類中心手性原子除了碳之外，還有氮、磷、硫等。以氮為中心手性原子的化合物，由于氮中心上的快速內(nèi)翻轉(zhuǎn)，對映體無法直接被分離，只有通過形成季銨鹽、叔胺N-氧化物等形式使孤對電子被固定，然后才能分離。

24中心手性的標(biāo)記規(guī)則中心手性原子C上連接有四個不同基團(tuán)x、y、z、w，

其中x>y>z>w，把最小的基團(tuán)w放在最遠(yuǎn)處，再看x、y、z的旋轉(zhuǎn)方向。若x→y→z是順時針方向，則這個碳的構(gòu)型被定義為R（Rectus的首字母，拉丁文，“右”）；否則，就定義為S（Sinister，拉丁文，“左”）

。

25基團(tuán)編號規(guī)則按原子序數(shù)由大到小排列，未共用電子對處于末位，同位素按質(zhì)量數(shù)大小依次排列：

>Br>Cl>S>P>O>N>C>H若直接相連的第一個原子的原子序數(shù)相同，則比較其次相連的原子的序數(shù)，依次類推；對以雙鍵或三鍵連接的原子對它所連接的原子作一次或二次重復(fù)，這些重復(fù)原子的余鍵被認(rèn)為是原子序數(shù)為零的假定原子；對取代的烯基，Z構(gòu)型>E構(gòu)型

26（2）軸手性(axialchirality)四個基團(tuán)圍繞一根軸排列在平面之外的體系，當(dāng)每對基團(tuán)不同時，有可能是不對稱的，這樣的體系稱之為軸手性體系；軸手性的種類：丙二烯類、亞烷基環(huán)己烷類、螺烷類、聯(lián)芳烴類和金剛烷類。27丙二烯類分子的構(gòu)型判定方法

看作是一個長的四面體，并沿軸來觀察，較近的一對配體排在優(yōu)先順序中的頭兩個位置，

另一對配體排在第三位和第四位；從中心點(diǎn)向最小原子的方向來觀察，其余三個基團(tuán)排列順序為順時針，構(gòu)型就被定義為R；否則，就定義為S。28（3）平面手性（planarchirality）定義這種手性體系時，第一步選擇手性平面，第二步是確定平面的優(yōu)先邊。連接到平面的一套原子中的最優(yōu)先的原子（導(dǎo)向原子）標(biāo)記了平面的優(yōu)先邊（1號），手性平面直接與（1）號基團(tuán)成軸連接的原子第二優(yōu)先（2號），依次類推，對于1→2→3為順時針方向的，定義為RP；如果這三個原子或基團(tuán)是逆時針方向，則為SP。

29（4）螺旋手性（helicalchirality）分子的形狀就像右的或左的螺桿或盤旋扶梯，按照螺旋的方向?qū)?gòu)型指定為M和P。從螺旋的上面觀察，看到的螺旋從上向下是順時針方向的定為P構(gòu)型，而逆時針取向的則定義為M構(gòu)型。

302.對映體(enantiomer)與非對映體(diastereomer)一對互為鏡像的化合物具有“對映”關(guān)系，被互稱為“對映體”?；衔镉幸粋€手性中心，就有一對對映體，若有n個手性中心，最多可產(chǎn)生2n個對映體；分子中有一個以上的手性中心時，會出現(xiàn)另外一種立體異構(gòu)現(xiàn)象，產(chǎn)生“非對映異構(gòu)體”(diastereomer)。

313.外消旋、內(nèi)消旋、外消旋化外消旋（混合物）：兩種對映體各50%的混合物的形式，不使平面偏振光發(fā)生偏轉(zhuǎn)；表示為（）或dl-（現(xiàn)在很少使用）；內(nèi)消旋（化合物）：分子內(nèi)有多個手性中心，但手性中心作用于偏振光的效果相反，相互抵消，化合物無旋光性，稱為內(nèi)消旋化合物，用前綴“meso”表示；外消旋化：一種對映體轉(zhuǎn)化為兩種對映體的等量混合物的過程（在拆分中使用）324.Re和Si關(guān)于局部面（heterotopic）兩側(cè)的立體化學(xué)描述；三個配體a>b>c，則向著觀察者以a→b→c順時針取向的面稱為Re，反之以逆時針取向的面稱為Si

。苯乙酮分子面向我們的這一面就是Re面，背對我們的面就是Si面。

335.syn/anti和赤式/蘇式（erythro/threo）Syn

/anti

描述取代基相對于環(huán)的確定平面的相對構(gòu)型，Syn

指同側(cè)，anti指異側(cè)；34赤式和蘇式：描述碳水化合物相鄰立體中心的相對構(gòu)型，赤式指在Fisher投影式中相同或相似取代基在垂直鏈的同側(cè)，蘇式指在異側(cè)。（赤式，erythro）（蘇式，threo）356.潛手性

手性分子中處于等同地位（對映性）的一對基團(tuán)，被另外的基團(tuán)取代后顯示了手性，就把原來的分子中進(jìn)行取代的一個中心軸或面稱為潛手性的。

36第二節(jié)

手性化合物的表示方法

1.手性化合物的表示方法

Fisher投影式透視式Fisher投影式把手性C原子置于紙面，用橫豎兩線交點(diǎn)代表C原子；豎線上的取代基在紙面的下方，橫線的取代基在紙面的上方；習(xí)慣把含C原子的基團(tuán)放在豎線方向，并把“最大”的取代基（編號最小的基團(tuán)）放在上端。乳酸：S

R37透視式C原子置于紙面，模型實線代表伸出紙面，虛線表示伸向紙后，一般實線代表處于紙面上。乳酸對映體：RS382.構(gòu)型及標(biāo)記法

Fischer慣例（D、L標(biāo)記法）Cahn-Ingold-Prelog慣例（R、S標(biāo)記法）Fischer慣例（D、L標(biāo)記法）將化合物分子表示成Fischer投影式；人為指定羥基在右邊的為D-甘油醛，另一個為L-甘油醛；與甘油醛對比，確定化合物的構(gòu)型是D型或L型。

39D、L-構(gòu)型的確定D-甘油醛L-甘油醛人為規(guī)定羥基在右邊的甘油醛為D構(gòu)型，它的對映體是左旋的，定義為L構(gòu)型。40甘油醛的R、S構(gòu)型D型L型R型S型注意：化合物的構(gòu)型（R、S或D、L）和旋光方向無關(guān)，因為旋光方向是化合物固有的性質(zhì)，而對化合物構(gòu)型的標(biāo)記是人為的規(guī)定。

41多個手性C原子的情況分子中有n個不同的手性C原子，有2n個立體異構(gòu)體：2-氯-3-羥基-丁二酸4321(1)(2)(3)(4)對映體對映體RRSSRSSR42有相同手性C原子的情況酒石酸（2,3-二羥基丁二酸）2R,3S-m-酒石酸S-型R-型2R,3R-(+)-酒石酸2S,3S-(-)-酒石酸43麻黃堿（1-苯基-2-甲胺基-1-丙醇）分子中有2個手性中心，有4個立體異構(gòu)體（1S,2R）（1R,2S）（1R,2R）（1S,2S）+35°-35°+62.5°-62.5°熔點(diǎn)34°熔點(diǎn)118°443.對映體組成手性分子的一對對映體都可以使偏振光旋轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)角度相等但方向相反；當(dāng)一個對映體的量超過了另一個，對映體混合物就顯示光學(xué)活性。這種光學(xué)化合物的純度一般用“對映體組成”表示。表示樣品的對映體組成一般用“對映體過量”或“e.e.%”。45氣相色譜（GC）液相色譜（HPLC）毛細(xì)管電泳（CE）旋光測量法核磁共振法手性色譜測量法測定對映體組成的方法46旋光測量法方法簡便易行，儀器價格相對便宜；必須知道在實驗條件下的純對映體的比旋；偏振光波長、溶劑、溶液濃度、溫度等多種因素會影響測量結(jié)果；化合物的旋光必須足夠大以獲得合理的數(shù)值；被測量的樣品必須是純產(chǎn)物，少量大比旋雜質(zhì)會嚴(yán)重誤差。

e.e.=[[]obs./[]max]100%旋光度：使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的角度，用表示；比旋度：47核磁共振（NMR）法兩種對映體與手性溶劑和手性試劑作用后，在NMR中可以按照比例顯示峰面積，從而進(jìn)行計算；

在手性溶劑或手性溶劑化劑中測定鑭系手性位移試劑測定利用手性衍生化試劑形成非對映異構(gòu)體化合物

手性的環(huán)境中非對映性相互作用在NMR上可以顯示不同的峰面積48鑭系手性位移試劑同要測量的對映體之間形成非對映絡(luò)合物，從而使對映體在13CNMR或1HNMR上可以按比例區(qū)分；

三[3-(七氟丙基羥基亞甲基)]-d-樟腦酸基49手性色譜測量法氣相色譜

基于氫鍵作用的手性固定相基于配位作用的手性固定相基于包結(jié)絡(luò)合作用的手性固定相高對映體純的手性固定相，使分析的對映體與固定相發(fā)生快速和可逆的非對映性相互作用，使對映體以不同的速度被洗脫，僅限于揮發(fā)性和熱穩(wěn)定的化合物。

(氨基酸衍生物)(手性金屬絡(luò)合物)

(多種環(huán)糊精衍生物和手性冠醚)

50基于氫鍵作用的手性固定相（氨基酸衍生物手性固定相）51基于配位作用的手性固定相（手性金屬絡(luò)合物固定相）要求被分析物具有π電子或孤對電子，分離機(jī)制主要是基于π-π互作用，以及偶極-偶極相互作用；拆分對象：低沸點(diǎn)的烯烴、環(huán)酯、環(huán)醚、醇、酮、酯等；所用的金屬：銠、銪、鎳、鈷、銅、鋅等。

52基于包結(jié)絡(luò)合作用的手性固定相環(huán)糊精特殊的籠狀結(jié)構(gòu)，可與對映體形成非對映的包結(jié)絡(luò)合物而達(dá)到拆分的目的。

環(huán)糊精53冠醚冠醚具有特殊的絡(luò)合性能，使不溶解于水的物質(zhì)絡(luò)合而溶解。18-冠-615-冠-554液相色譜

蛋白質(zhì)手性固定相手性聚合物固定相大環(huán)手性固定相配體交換手性固定相

使用手性固定相，使分析的對映體與固定相發(fā)生快速和可逆的非對映性相互作用，使對映體以不同的速度被洗脫。手性固定相55毛細(xì)管電泳（CE）

對映體混合物與手性移動相形成的非對映體絡(luò)合物之間絡(luò)合常數(shù)的差別使這些暫時的帶電荷物體在外加電場的影響下獲得不同的速度，從而得到分離。

手性移動相手性金屬絡(luò)合物天然或改進(jìn)的環(huán)糊精、冠醚大環(huán)抗生素非環(huán)的低聚和多聚糖

56二、手性藥物的構(gòu)型與

藥物活性第一節(jié)

手性藥物的三點(diǎn)作用模式

第二節(jié)

手性藥物對映體的相互作用第三節(jié)手性藥物藥效學(xué)差異第四節(jié)手性藥物藥代動力學(xué)差異57第一節(jié)

手性藥物的三點(diǎn)作用模式手性優(yōu)擇：天然產(chǎn)物以單一異構(gòu)體形式存在的現(xiàn)象稱為“手性優(yōu)擇”現(xiàn)象；

受體僅與特定的手性小分子結(jié)合；

Lehmanet：藥物結(jié)構(gòu)的手性因素對藥物活性有重要影響；Easson和Stedman的三點(diǎn)配合模式：較強(qiáng)作用的對映體與受體表面至少有三個作用點(diǎn)，而另一對映體可能只有兩個作用點(diǎn)。58藥物對映體與受體間相互作用的三點(diǎn)配合模式

59第二節(jié)

手性藥物對映體的相互作用藥物對映體之間的相互作用大體可分為拮抗和協(xié)同兩種；兩對映體在血清白蛋白和-酸性糖蛋白上的結(jié)合發(fā)生競爭（布洛芬）對映體受酶的催化作用時速度不同，當(dāng)以外消旋體形式給藥時，對映體藥物在生物體內(nèi)可能產(chǎn)生如下相互作用：60競爭性拮抗作用

(-)-異丙腎上腺素，1受體激動劑相互抑制作用

索他洛爾，S-異構(gòu)體抗心率失常，R-異構(gòu)體有受體阻斷作用

具有互補(bǔ)作用

普萘洛爾，S-異構(gòu)體受體阻斷作用，R-異構(gòu)體有鈉通道抑制作用，外消旋體抗心率失常作用更好61第三節(jié)手性藥物藥效學(xué)差異手性藥物的藥效學(xué)差異，體現(xiàn)在對映體的藥理活性和毒副作用存在質(zhì)和量的不同；

藥效學(xué)差異

兩個對映體中的一個有藥理活性，另一個無明顯作用兩個對映體具有相同或相近的藥理作用兩個對映體的生物活性不同，用于不同的適應(yīng)癥在消旋體中增加一種對映體比例就可調(diào)整臨床療效兩個對映體中的一個有治療價值，另一個則有不良作用

62兩個對映體中的一個有藥理活性，另一個無明顯作用支氣管擴(kuò)張藥；R-型比S-型作用強(qiáng)80~200倍；63酮基布洛芬-甲基多巴

-甲基多巴

64兩個對映體具有相同或相近的藥理作用奧美拉唑治療胃潰瘍的活性差別不大，但對消旋體個體差異較大，而S-異構(gòu)體個體差異較小，且治療指數(shù)高；65兩個對映體的生物活性不同，用于不同適應(yīng)癥丙氧芬：2R,3S-構(gòu)型：鎮(zhèn)咳藥；2R,3S-構(gòu)型：鎮(zhèn)痛藥DARVONNOVRAD66在消旋體中增加一種對映體的比例，可調(diào)整臨床療效茚達(dá)立酮：左旋體有利尿作用，但同時增加血液中尿酸水平，對心血管病人構(gòu)成危害；右旋體無利尿作用，但可促進(jìn)尿酸排泄，兩者1:4混合時，具有最佳臨床效果；67兩個對映體中的一個有治療價值，另一個則有不良作用沙利度胺：R-對映體有鎮(zhèn)靜作用，S-異構(gòu)體致畸；用于治療發(fā)熱、結(jié)節(jié)性紅癍和神經(jīng)痛等各種麻風(fēng)反應(yīng)，而且有望在治療愛滋病方面有新應(yīng)用。68第四節(jié)手性藥物藥代動力學(xué)差異手性對映體通過與體內(nèi)大分子的不同立體結(jié)合，可能產(chǎn)生不同的吸收、分布、代謝和排泄等過程，從而導(dǎo)致藥物動力學(xué)參數(shù)的變化。

吸收被動吸收的藥物，其吸收與藥物濃度成正比，因此與藥物的立體結(jié)構(gòu)無關(guān)；主動吸收的藥物，對映體空間結(jié)構(gòu)的不同，與細(xì)胞膜載體結(jié)合的速率和程度也就不同，因此某些藥物的對映體存在口服吸收上的差異。

69分布

藥物在體內(nèi)的分布受藥物與血漿、組織蛋白結(jié)合率影響；

對于蛋白結(jié)合率很高的藥物，微小的對映體選擇性差異會引起分布的改變；普萘洛爾普萘洛爾70代謝

手性藥物在動力學(xué)上的選擇性差異大多是由立體選擇性代謝產(chǎn)生的；手性藥物的代謝復(fù)雜多樣，兩個對映體在代謝過程中既有質(zhì)和量的差異，又可能發(fā)生相互轉(zhuǎn)化和相互作用；底物對映體選擇性代謝產(chǎn)物對映體選擇性代謝代謝過程中的轉(zhuǎn)化71排泄

藥物的排泄主要通過腎臟。腎臟排泄主要涉及腎小球的被動過濾、腎小管主動分泌和腎代謝等過程，后兩者可能對手性對映體的清除有不同的影響；奎尼丁和奎寧的腎清除率存在明顯差異，二者腎清除率之比為（4.4±2.3）。72三、手性藥物的制備技術(shù)1.天然提取法2.拆分法3.手性庫技術(shù)4.不對稱合成法5.生物酶法731.天然提取法制備手性藥物74天然產(chǎn)物手性藥物

大量結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物化合物，可直接作為醫(yī)藥，其中主要包括生物堿類、糖類、維生素類；天然提取法的特點(diǎn)：

1.在原料豐富的情況下是獲得手性物質(zhì)（特別是含有多個手性中心的復(fù)雜大分子）的最簡單的方法；

2.產(chǎn)品一般純度較高；

3.有些物質(zhì)在自然界中含量極低；4.一般僅有單一絕對構(gòu)型的化合物；5.一些人類合成的手性物質(zhì)在自然界中還未發(fā)現(xiàn)。75利血平（Reserpine）的提取法蘿芙木等植物根中提取出來的一種生物堿，降壓藥76從國產(chǎn)蘿芙木中提取利血平的方法

蘿芙木根粉加少量水潤濕，用苯回流提取減壓回收苯，殘余物加甲醇、醋酸及水組成的混合溶液使利血平溶解過濾，濾液加入硫酸氰鉀于常溫放置2至3天，析出利血平硫氰酸鹽晶體過濾，以少量甲醇洗滌濾餅77干燥，加甲醇、5%氨水的混合液于73~75oC攪拌使利血平游離，放冷后析出粗品結(jié)晶過濾出晶體，用少量水洗滌，用丙酮-甲醇重結(jié)晶精制78秋水仙堿（Colchicinum）的提取法百合科植物秋水仙的球莖和種子中分離出來的一種生物堿，可用于治療急性痛風(fēng)。

79從麗江山慈菇中提取秋水仙堿過程麗江山慈菇粉用乙醇回流提取減壓濃縮，濃縮液用水稀釋放置，沉淀出膠狀物過濾，濾液調(diào)節(jié)pH=2，用氯仿提取氯仿提取液依次用5%氫氧化鈉和水洗滌，以無水硫酸鈉脫水后，濃縮得膠狀物80膠狀物用乙酸乙酯回流溶解，放置析出粗品結(jié)晶用氯仿和乙酸乙酯重結(jié)晶精制811958年，美國國家癌癥協(xié)會（NCI）發(fā)起一項歷時20余年的篩選35,000多種植物提取物的計劃，以尋找安全有效的抗腫瘤新藥。美國化學(xué)家Wani和Wall于1971年從Taxus

brevifolia樹皮中提取出一種抗腫瘤物質(zhì)并命名為紫杉醇，同年Wani等確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)；1979年，Horowitz等報告了紫杉醇的作用機(jī)理；1992年12月，紫杉醇被美國藥品與食品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療晚期卵巢癌。此后，批準(zhǔn)紫杉醇用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（1994年）、與愛滋病關(guān)聯(lián)的Kaposi‘s惡性腫瘤（1997年），并與順鉑聯(lián)合使用作為治療晚期卵巢癌（1998年）和非小細(xì)胞肺癌（1999年）的一線用藥；紫杉醇（Paclitaxel）的提取82多西他塞（Docetaxel）多西他塞是在進(jìn)行紫杉烷類半合成研究時得到的一種紫杉醇類似物，是第二代紫杉烷類抗癌新藥的代表。多西他塞抑制微管解聚、促進(jìn)微管二聚體聚合成微管的能力是紫杉醇的兩倍，對某些對紫杉醇耐藥的細(xì)胞的活性可達(dá)紫杉醇的數(shù)倍。目前該藥已在我國上市，用于治療乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，特別是對于晚期非小細(xì)胞肺癌，無論是初次使用，還是已經(jīng)過順鉑化療后的復(fù)發(fā)者，都顯示出獨(dú)特的抗癌活性。

83紫杉醇及其類似物多西他塞的結(jié)構(gòu)式：84紫杉醇在植株中的分布情況/%樹種植株部位樹皮樹葉樹干心木樹根樹枝漿果~0.0260.0070.0010.0080.00880.006太平洋~0.0150.00150.00170.00060.0040.0058加拿大~0.0290.00190.002中國~0.00880.006東北~0.030.00690.0077佛羅里達(dá)`0.0460.0012西藏~0.060.0080.001云南~0.060.0080.0020.0056南方~0.0270.0020.00885天然提取法制備紫杉醇：最初，眾多科學(xué)家經(jīng)過兩年的努力從12kg紅豆杉樹皮中獲得首批0.5g紫杉醇純品；1971~1990美國NCI提取的紫杉醇總量僅3.7kg；20世紀(jì)90年代后，紫杉醇生產(chǎn)能力明顯提高，但是對環(huán)境構(gòu)成嚴(yán)重危害，現(xiàn)已停止了大規(guī)模天然提取紫杉醇的生產(chǎn)。86提取過程：紅豆杉植物的樹皮、枝葉、根的干粉初級萃取次級萃取有機(jī)相水相色譜純化純品紫杉純87天然提取生產(chǎn)紫杉醇的工藝舉例樹皮干粉用甲乙醇提取濃縮后用水稀釋稀釋液加氯仿分相（萃取）氯仿相脫水、減壓蒸干硅膠柱層析，二氯甲烷-丙酮梯度洗脫88收集含紫杉醇的洗脫液洗脫二次柱層析，正己烷-異丙醇-甲醇洗脫紫杉醇純品892.拆分法制備手性藥物第一節(jié)結(jié)晶拆分法第二節(jié)化學(xué)拆分法第三節(jié)動力學(xué)拆分法第四節(jié)色譜拆分法第五節(jié)膜拆分法90拆分的思路：在手性環(huán)境中拆分；將手性藥物對映體可逆性地轉(zhuǎn)化為非對映體，用常規(guī)的方法拆分。91第一節(jié)結(jié)晶拆分法1.1機(jī)械分離拆分1848年，Pasteur，發(fā)現(xiàn)外消旋酒石酸銨鈉鹽在27oC以下結(jié)晶時形成的晶體是外消旋混合物，兩個對映體的半面晶外觀不一樣，可以借助放大鏡，用鑷子將+)/(-)-酒石酸鈉銨鹽兩種晶體分開。1.2手性溶劑結(jié)晶法利用手性藥物對映體與手性溶劑的溶劑化作用力的差異進(jìn)行拆分。Weynbery：(-)--蒎烯為溶劑，拆分七環(huán)雜螺烯類外消旋體。921.3接種晶體結(jié)晶法外消旋混合物的熱飽和溶液，投入純對映體之一的晶種，誘導(dǎo)析晶；例子：氯霉素生產(chǎn)93第二節(jié)化學(xué)拆分法經(jīng)典拆分的過程2.1經(jīng)典拆分法94天然生物堿：馬錢子堿、嗎啡堿、麻黃堿等合成或拆分得到的堿：-苯乙胺、-芐乙胺、-(-萘基)-乙胺、-(-萘基)-乙胺等酸類藥物的拆分：堿類的拆分拆分劑:(+)-酒石酸、(-)-蘋果酸及改性的酸性拆分試劑氨基酸的拆分先用酰基保護(hù)氨基，用堿性拆分劑與羧基成鹽，拆分后把氨基復(fù)原。醇的拆分先轉(zhuǎn)化成二元酸的酸性酯，用堿性拆分劑成鹽。拆分劑：鄰苯二甲酸酐、丁二酸酐。952.2包結(jié)拆分法日本，Toda教授，主-客體分子識別；Merck公司：Cai等，氯化-N-芐基辛可尼定+R-(+)聯(lián)二苯酚包結(jié)晶體母液中S-(+)聯(lián)二苯酚99%e.e.；包結(jié)晶體用甲醇處理96第三節(jié)動力學(xué)拆分3.1化學(xué)法拆分D-酒石酸氧化劑L-酒石酸氧化劑Sharpless環(huán)氧化973.2酶法拆分普萘洛爾中間體的酶法拆分：

1-氯-3-(1-萘氧)-2-丙醇（簡稱萘氧氯丙醇）

Bevinakatti等，有機(jī)溶劑，脂肪酶PS對外消旋的萘氧氯丙醇酯進(jìn)行水解，得到R-酯的e.e.值大于95%；利用脂肪酶PS對外消旋的萘氧氯丙醇進(jìn)行選擇性酰化，也得到e.e.值大于95%的光學(xué)活性的R-醇;

Wang等在水溶液中利用脂肪酶PPL對外消旋的萘氧氯丙醇酯進(jìn)行水解，得到了e.e.值為72%的R-酯。

98第四節(jié)色譜拆分法以現(xiàn)代色譜分離技術(shù)為基礎(chǔ)，引入不對稱中心（或光學(xué)活性分子），使藥物對映體在手性環(huán)境中呈現(xiàn)理化性質(zhì)的差異。分析型制備型毛細(xì)管氣相色譜（GC）高效液相色譜（HPLC）超臨界流體色譜（SFC）高效毛細(xì)管電泳（HPCE）膠帶電動色譜（MEKC）制備型高效液相色譜（HPLC）模擬移動床（SMB）99按照操作方法分類：手性試劑衍生化法（CDF）間接法直接法手性流動相添加劑法（CMPA）手性固定相法（CSP）適合于拆分不含功能團(tuán)的藥物對映體在色譜柱的擔(dān)體中加入高光學(xué)純的手性異構(gòu)體1004.1.間接法藥物對映體在分離前先與高光學(xué)純度衍生化試劑（CDA）反應(yīng)生成非對映體，再進(jìn)行色譜分離。影響因素：手性試劑、反應(yīng)產(chǎn)物手性基團(tuán)結(jié)構(gòu)、生成的化學(xué)鍵類型。檢測：紫外、熒光、電化學(xué)、質(zhì)譜等試劑及反應(yīng)產(chǎn)物在化學(xué)和手性上穩(wěn)定性好；衍生化反應(yīng)和色譜條件下，試劑、手性藥物和反應(yīng)產(chǎn)物不發(fā)生消旋化；衍生化得到的非對映體易于進(jìn)行色譜分離；非對映體產(chǎn)物易于檢測；

手性衍生化試劑的要求101手性衍生化試劑的種類1.異硫氰酸酯和異氰酸酯類：分離氨基酸及其衍生物、兒茶酚胺類、苯丙胺類、麻黃素類、醇類、腎上腺素類、腎上腺素受體拮抗劑、環(huán)氧化物等；乙酰葡萄糖異硫氰酸酯（GITC）苯乙基異氰酸酯1023.酰氯與磺酰氯類用于胺、氨基酸、醇類藥物的拆分。4.光學(xué)活性氨基酸類拆分胺、羧酸、醇類藥物；L-脯氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸及其衍生物；2.萘衍生物類-萘乙酸甲氧基衍生物：分離氨基酸萘氮甲酸酯：分離伯、仲、叔胺；萘酰氯：分離苯丙胺類103CMPA法：手性包含復(fù)合、手性配合交換、手性離子對、動態(tài)手性固定相、手性氫鍵試劑、蛋白質(zhì)復(fù)合物、手性誘導(dǎo)吸附等7種；CSP法：

Pirkle型手性固定相、蛋白質(zhì)手性固定相、環(huán)糊精手性固定相、纖維素和多糖衍生物手性固定相、合成手性聚合物手性固定相、冠醚類鍵合固定相、配體交換手性手性固定相等。4.2.直接法1044.2.1手性流動相添加劑法（CMPA）4.2.1.1手性包含復(fù)合采用的添加劑為手性的環(huán)糊精和冠醚。1054.2.1.2手性配合交換向色譜流動相中加入手性金屬配合劑，形成三元非對映體配位化合物，與固定相發(fā)生立體選擇性吸附或排斥作用，使對映體分離；手性配合試劑：氨基酸及衍生物（

L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等）、酒石酸及衍生物；配位金屬：Cu2+、Zn2+、Ni2+、Cd2+等；分離：氧氟沙星、氨基酸及衍生物、苯妥英代謝物、多巴胺、氨基醇；去甲腎上腺素、蘋果酸等1064.2.1.3手性離子對低極性有機(jī)流動相中加入手性離子對試劑，與對映體分子間產(chǎn)生靜電、氫鍵、疏水性相互作用生成非對映體離子對，進(jìn)行拆分；手性反離子：奎寧、奎尼丁、10-樟腦磺酸、N-苯甲酰氧基羰基-甘氨酸-L-脯氨酸；分離的藥物：-阻滯劑、奎寧、奎尼丁、羧酸、磺酸、甲氟嗪、苯丙酰苯心安等；固定相：硅膠、CN、Diol等107藥物對映體基于分子間的氫鍵弱作用力而被分離；采用低極性的流動相；拆分氨基酸及其衍生物、氨基醇等。

4.2.1.4手性氫鍵試劑

4.2.1.5蛋白質(zhì)復(fù)合物

蛋白質(zhì)(BSA、-糖蛋白)作手性添加劑；固定相：經(jīng)修飾的中等粒度的硅膠；拆分氨基酸、羧酸、疏水性胺類等。

108手性流動相添加劑法（CMPA）的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：操作簡便，分析過程中較少發(fā)生消旋化，添加劑選擇的范圍較寬，純對映體易從柱后洗脫中回收。缺點(diǎn)：系統(tǒng)平衡時間較長，添加劑消耗較大。

109由擔(dān)體鍵合高光學(xué)純度的手性異構(gòu)體制成手性固定相。

4.2.2手性固定相法（CSP）

Pirkle型固定相

蛋白質(zhì)環(huán)糊精(CD)纖維素和多糖衍生物合成手性聚合物冠醚類鍵合

配體交換

手性固定相1104.2.2.1Pirkle型手性固定相

含末端羧基或異氰酸酯基手性前體與氨基鍵合硅膠進(jìn)行縮合形成含酰胺或脲型結(jié)構(gòu)CSP；

R-N-(3,5二硝基苯甲酰基)-苯甘氨酸-氨丙基硅烷化的硅膠1114.2.2.2蛋白質(zhì)手性固定相

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為分離提供手性環(huán)境；極性基團(tuán)、疏水作用；手性蛋白質(zhì)鍵合相：（1）牛血清白蛋白(BSA)共價鍵合到硅膠上，分離氨基酸及其衍生物對映體；（2）-酸性糖蛋白質(zhì)固定于硅膠上，分離-阻滯劑等許多藥物對映體。（3）第三代酸性蛋白手性柱將卵粘蛋白鍵合在硅膠上，分離許多胺類和羧酸類手性藥物.商品化的種類：BSA、HSA、AGP.OMCHI、AVI、CBH、PEPSIN等1124.2.2.3環(huán)糊精(CD)鍵合固定相-環(huán)糊精鍵合固定相，適合于分子量小于200的藥物對映體的分析；-環(huán)糊精手性鍵合固定相，有最佳大小的內(nèi)腔，適用于大多數(shù)藥物對映體的位阻和電子特征，廣為使用；-環(huán)糊精鍵合固定相，適用于較大分子量藥物對映體的分析

乙?；?，，-CD、對甲苯酯--CD、氨基甲酸酯--CD等

環(huán)糊精鍵合固定相113冠醚源化合物有親水性內(nèi)腔和親脂性外殼，可鍵合在硅膠或聚苯乙烯基質(zhì)上制成手性固定相；分離有質(zhì)子化的伯胺功能團(tuán)的對映體，尤其是氨基酸及其衍生物的；CrownpakCR(+)手性柱，水-甲醇為流動相，添加0.1mmol·L-1的癸胺，用于人血漿中克林沙星對映體的拆分

4.2.2.4冠醚類鍵合固定相114大環(huán)抗生素如替考拉寧（teicoplanin)和萬古霉素鍵合到硅膠上；手性識別；4.2.2.5大環(huán)抗生素類鍵合固定相替考拉寧萬古霉素拆分色氨酸、阿普洛爾等環(huán)己巴比妥、華法林、沙利度胺1154.2.2.6手性聚合物類CSP手性識別作用：來自氨基甲酸酯部位與被拆分物之間形成氫鍵或偶極—偶極作用，或被拆分物分子進(jìn)入纖維素網(wǎng)狀腔，立體環(huán)境改變；纖維素三苯基氨基酯涂敷在大孔硅膠上用作手性固定相，能直接分離許多對映體；（一）天然聚合物：纖維素和多糖衍生物手性聚合物如聚甲基丙烯的三苯甲酯、聚酰胺等涂漬或鍵合到硅膠和烷基化硅膠上，分離含有芳香基團(tuán)的對映體；（二）合成的手性聚合物固定相116功能單體與手性印跡分子形成某種可逆復(fù)合物，加入交聯(lián)單體將復(fù)合物制成高聚物，將手性印跡分子抽提出來，在聚合物上留下印記孔穴（識別位點(diǎn)），進(jìn)行類似結(jié)構(gòu)的拆分；L-苯丙氨酸或L-苯丙氨酸-N-酰苯胺為印跡分子，拆分苯丙氨酸、絲氨酸等芳香氨基酸對映體。優(yōu)/缺點(diǎn)：可以多次使用/制備過程復(fù)雜，通用性較差。

4.2.2.7分子印跡聚合物（MIP）手性固定相117鍵合的配體分別為L-脯氨酸、組氨酸、酒石酸、丙二胺、麻黃堿等；金屬離子為：Rh、Ru、Cu、Ni、Co等的離子；基于固定相手性配體、金屬離子與被分離溶質(zhì)形成多元配合物熱力學(xué)穩(wěn)定性的差異和動力學(xué)上的可逆性進(jìn)行拆分；拆分對象：具有π電子或孤對電子的物質(zhì)如低沸點(diǎn)的烯烴、環(huán)酯、環(huán)醚、醇、酮、酯等；更多的是用于α-羥基酸的分離和分析；4.2.2.9配體交換手性固定相118手性固定相法（CSP）的優(yōu)缺點(diǎn)：使用方便、一般不需要高光學(xué)純的衍生化試劑、制備分離便利；通用性差，樣品有時須進(jìn)行柱前衍生化。

119直接法與間接法的比較：直接法分離對映體不需進(jìn)行手性衍生化反應(yīng)，方便，快速；適合于進(jìn)行痕量分析；需要選擇手性添加劑或手性固定相；使用手性流動相添加劑法時，需要使對映體與添加劑分離；手性識別受多種因素的影響。120模擬移動床色譜（SMB）Broughton于20世紀(jì)60年代提出，由許多較短的色譜柱首尾相連而成；原理：在色譜分離中模擬出固定相和流動相相對于進(jìn)樣口的循環(huán)流動，具有不同保留值的組分被固定相和流動相帶向進(jìn)樣口兩邊，進(jìn)行分離。分離量較大：分離10000kg的(R)-3-氯-1-苯基丙醇，用于制備抗抑郁藥(R)–氟西汀。121提取液II區(qū)IV區(qū)I區(qū)III區(qū)進(jìn)料進(jìn)料提余液提余液洗脫劑洗脫劑流體流動和閥體旋轉(zhuǎn)方向提取液12柱模擬移動床示意圖

122第五節(jié)手性膜拆分法膜分離能耗低、穩(wěn)定性強(qiáng)、易于連續(xù)操作，是大規(guī)模手性拆分中比較有潛力的方法之一。手性膜系統(tǒng)專一性底物催化膜非專一性催化膜支撐液膜致密固膜1233.手性庫技術(shù)124手性庫分子的種類：-氨基酸（如D-苯甘氨酸）羥基酸（乳酸、酒石酸、蘋果酸等）碳水化合物（如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、抗壞血酸）萜烯類（如l-(-)-冰片、d-(+)-樟腦、d和l薄荷醇等）生物堿類（如辛可尼定、奎尼丁、奎寧、D-金雞納酸等）一些手性中間體（如6-APA）一些手性藥物（如紅霉素、氨芐西林等）125氨芐西林山梨糖醇硝酸異山梨酯126喜樹堿Irinotecan127HIV蛋白酶抑制劑利托那韋(Norvir)的合成1284.不對稱合成法制備手性藥物第一節(jié)手性合成策略第二節(jié)不對稱催化氫化第三節(jié)不對稱氧化反應(yīng)129引言2001年10月10日，瑞典皇家科學(xué)院，三位不對稱催化合成的先驅(qū)化學(xué)家共同分享了2001年諾貝爾化學(xué)獎。他們是：美國孟山都生物技術(shù)有限公司（Monsanto）的威廉·S·諾爾斯（WilliamS.Knowles）博士、美國的TheScripps研究所（TSRI）的K·巴里·夏普萊斯（K.BarrySharpless）教授、日本名古屋大學(xué)的野依良治（Ryoji

Noyori）教授，以表彰他們在手性催化氫化反應(yīng)和手性催化氧化反應(yīng)研究領(lǐng)域所作出的重大貢獻(xiàn)。1302001年諾貝爾化學(xué)獎得主（從左到右依次為威廉Ｓ.諾爾斯，野依良治，巴里.夏普雷斯）

131威廉·S·諾爾斯1942年于哥倫比亞大學(xué)獲得博士學(xué)位，就職于Monsanto公司，1987年退休；重要成就在于開創(chuàng)了不對稱催化化學(xué)研究新領(lǐng)域：第一次用手性的膦/銠催化劑進(jìn)行烯烴的不對稱氫化，獲得了3%~15%e.e.，奠定了均相不對稱氫化的基礎(chǔ)；132野依良治1967年獲得日本京都大學(xué)博士學(xué)位，1972年33歲時成為名古屋大學(xué)教授；20世紀(jì)60年代，研究或合成催化劑，發(fā)現(xiàn)利用過渡金屬制造手性催化劑，用于氫化反應(yīng)過程中，可以產(chǎn)生具有特定形態(tài)的手性分子；133夏普萊斯1968年獲得美國斯坦福大學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)為美國加利福尼亞斯克里普斯研究所化學(xué)教授；其成就為開發(fā)出了用于不對稱氧化反應(yīng)的手性催化劑（利用過渡金屬）；1980年，發(fā)表了第一篇關(guān)于手性催化環(huán)氧化反應(yīng)的研究論文，在理論上實現(xiàn)重大突破，利用C2對稱的手性配體和四氯化鈦結(jié)合成手性催化劑，實現(xiàn)產(chǎn)物的立體控制；134第一節(jié)手性合成策略1.1不對稱合成定義及表達(dá)“不對稱合成”：1894年E.Fischer首次使用這個術(shù)語；1904年，Marckwald定義：“使用光學(xué)活性原料，從對稱構(gòu)造化合物產(chǎn)生光學(xué)活性物質(zhì)的反應(yīng)”；Morrison，Moshor廣義定義：不對稱合成就是利用反應(yīng)劑將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，使得產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物”；

反應(yīng)劑：化學(xué)試劑、溶劑、催化劑或物理力（圓偏振光）。135不對稱性的產(chǎn)生：不對稱合成中底物和試劑結(jié)合成非對映過渡態(tài)，兩個反應(yīng)劑中的一個必須有一個手性中心以便在反應(yīng)位點(diǎn)上誘導(dǎo)不對稱性。不對稱性通常是在官能團(tuán)位點(diǎn)上的三面體碳轉(zhuǎn)化為四面體碳時產(chǎn)生的，這些官能團(tuán)有：羰基、烯胺、烯醇、亞胺和烯鍵。136成功的不對稱反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)：高的對映體過量（e.e.%）；手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；可以制備得到R和S兩種構(gòu)型‘最好是催化性的合成。發(fā)展酶催化體系一樣有效的化學(xué)體系是不對稱合成的最大目標(biāo)！137已用于工業(yè)生產(chǎn)的不對稱催化反應(yīng)反應(yīng)類型金屬產(chǎn)物生產(chǎn)公司氫化RhL-多巴Monsanto，VEBIsis-ChemieRhL-苯丙氨酸Anic,EnichemRu沙納霉素TakasagoRu(S)-萘普生MonsantoRu(S)-布洛芬Monsanto氫甲酰化Rh(S)-萘普生UnionCarbide氫氰化Ni(S)-萘普生Dupont138反應(yīng)類型金屬產(chǎn)物生產(chǎn)公司環(huán)氧化Ti(+)-disparlure上海有機(jī)化學(xué)研究所Ti縮水甘油ARCOTi普萘洛爾ARCOMnCromakatin類藥E.Merck環(huán)丙烷化CuCilastatin住友，E.Merck異構(gòu)化Rh(-)-薄荷醇Takasago羰基還原B酶阻滯劑MK-0417E.Merck1391.2立體化學(xué)控制策略底物控制法輔基控制法試劑控制法雙不對稱誘導(dǎo)催化劑控制法配體加速催化140第二節(jié)不對稱催化氫化20世紀(jì)60年代以前，非均相催化60年代中期，潛手性烯烴的氫化中非均相催化劑無法提供滿意的結(jié)果；60年代后期出現(xiàn)不對稱催化的新途徑：1965年，英國的G.Wilkinson發(fā)明了一種實用的均相催化劑Rh(PPh3)3Cl，在溫和的條件下使烯烴氫化，反應(yīng)活性較高；后續(xù)研究主要集中在用手性膦配體取代普通三苯膦。1411968年，美國的Knowles和Horner首次報道了使用膦/銠催化劑進(jìn)行烯烴不對稱氫化的結(jié)果；甲基正丙基苯基膦PAMPCAMP1421971年，美國的Kagan發(fā)明了DIOP（一種由酒石酸得到的C2手性二膦），以72%e.e.得到N-乙酰苯丙氨酸，取得了不對稱氫化的真正突破；美國的孟山都公司用DIPAMP/銠的催化氫化合成了L-多巴。(-)-DIOP143144Monsanto公司用不對稱氫化法合成L-多巴

145BINAP為手性配體的不對稱催化氫化有全部由sp2雜化的碳原子形成的芳環(huán)骨架，有更強(qiáng)的穩(wěn)定性；構(gòu)象可以變化，可以與許多過渡金屬生成溫度的絡(luò)合物。BINAP-釕B(tài)INAP-

銠146Monsanto公司，不對稱氫化合成萘普生147第三節(jié)不對稱氧化反應(yīng)（AE）鈦酸酯參與的SharplessAE反應(yīng)（烯丙醇類）手性(Salen)Mn絡(luò)合物參與的JacobsenAE反應(yīng)手性金屬卟啉類/手性酮催化的AE反應(yīng)光學(xué)活性環(huán)氧化合物是重要的有機(jī)合成中間體；烯烴的對映面選擇性氧化是制備光學(xué)活性環(huán)氧化合物最簡便、最有價值的方法；1483.1Sharpless

環(huán)氧化反應(yīng)鈦酸酯參與的烯丙醇類化合物的AE反應(yīng)

氧供體：TBHP（t-BuOOH）

催化劑：四異丙氧基鈦Ti(OPri)4

手性配體：酒石酸二乙酯（DET）149Sharpless

環(huán)氧化的特點(diǎn)：簡易性：所有組分都是廉價的、商品化的；可靠性：盡管大的R取代基對反應(yīng)不利，但對于大多數(shù)烯丙醇反應(yīng)都能成功；產(chǎn)物的絕對構(gòu)型可以預(yù)測（前頁圖示規(guī)律沒有例外）對原先存在的手性中心相對來說不敏感：手性鈦酒石酸酯催化劑具有足夠強(qiáng)的非對映面優(yōu)先性，能夠克服手性烯烴底物所固有的非對映面優(yōu)先性；2,3-環(huán)氧醇作為中間體的多樣性使反應(yīng)的實用性和意義很大；150ARCO公司不對稱環(huán)氧化合成（S)-普萘洛爾1513.2Jacobsen非官能化烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)以salen（來自N,N’-bis(salicylaldehydoethylene-diamine)）為手性配體的AE反應(yīng)；1523.3手性酮催化的非官能化烯烴的AE反應(yīng)適用于反式烯烴的催化反應(yīng)；二氧雜環(huán)丙烷153第四節(jié)烯烴不對稱雙羥基化反應(yīng)或AD反應(yīng)1912年，Hoffmann，次級氧供體（氯酸鉀、氯酸鈉）存在下，四氧化鋨（OsO4）可催化烯烴的順式雙羥基化反應(yīng)；1980年，Hentges

和Sharpless

首次報道用四氧化鋨（OsO4）為雙羥基化試劑的烯烴不對稱順式雙羥基化反應(yīng)（AD反應(yīng)）親核配體可加速反應(yīng)：吡啶（產(chǎn)物e.e.值低）天然金雞納生物堿（奎寧、奎尼定）衍生物154二氫奎尼定（DHQD）二氫奎寧（DHQ）1551988年，Sharpless

報道烯烴催化性AD反應(yīng)的突破性進(jìn)展：手性輔助劑（9-乙酰氧基二氫奎尼定）+次級氧供體（N-甲基N-氧嗎啉）高效率地獲得光學(xué)二醇：156AD反應(yīng)合成(S)-普萘洛爾的路線Sharpless小組：AD-mix-(DHQ)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2CO3、鋨酸鉀混合物S-普萘洛爾157不對稱合成中另外一些類型的反應(yīng)羰基化合物的烷基化加成反應(yīng)醛醇縮合反應(yīng)158不對稱Diels-Alder反應(yīng)1595.生物酶法制備手性藥物氧化還原酶（oxidoreductaseEC1.x.x.x）轉(zhuǎn)移酶（transferaseEC2.x.x.x）水解酶（hydrolaseEC3.x.x.x）裂合酶（lyaseEC4.x.x.x）異構(gòu)酶（isomeraseEC5.x.x.x）連接酶（ligaseEC6.x.x.x）酶的分類160酶催化反應(yīng)在手性藥物制備中的優(yōu)勢有機(jī)化學(xué)中的酶催化反應(yīng)類型：水解、氧化、還原和碳-碳雙鍵形成反應(yīng)；酶催化反應(yīng)的特性：催化的高效性、專一性；酶可以區(qū)分潛手性、meso化合物中對映異構(gòu)的基團(tuán)，理論轉(zhuǎn)化產(chǎn)率100%；161第一節(jié)酶(微生物)催化的不對稱

反應(yīng)類型水解反應(yīng)還原反應(yīng)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)移和裂合反應(yīng)轉(zhuǎn)移反應(yīng)裂合反應(yīng)加成和消除反應(yīng)162

水解反應(yīng)手性合成中常用酶：酯酶、脂肪酶、蛋白酶；163常用的酯酶和脂肪酶：豬肝酯酶PLE（Sigma）豬胰脂肪酶PPL（Sigma）假絲酵母Candidacylindrace

脂肪酶CCL（Sigma）牛-糜蛋白酶-chym（Parcrao）假單胞菌脂肪酶PS脂肪酶A-脂肪酶假絲酵母Candidalypolytica

脂肪酶CLL164脂肪酶-酯酶催化的反應(yīng)參與有機(jī)底物的生物催化水解和轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)；一般不需要輔酶就可反應(yīng)；酯水解大(手性)小小大(手性)1型2型酯酶脂肪酶165還原反應(yīng)脫氫酶：醛、酮羰基和烯烴碳-碳雙鍵的還原；輔酶：尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH,輔酶)；尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH,輔酶)；

FMN、FAD。166脫氫酶催化酮不對稱還原Prelog規(guī)則酵母脫氫酶一般催化醛和甲基酮的不對稱還原；L-亮氨酸脫氫酶-酮酸-氨基酸167氧異佛兒酮(4R,6R)-4-羥基-2,2,6-三甲基-環(huán)己酮用整體酵母細(xì)胞可催化烯烴的還原：168氧化反應(yīng)催化氧化反應(yīng)的酶：單加氧酶雙加氧酶氧化酶黃素蛋白氧化酶金屬黃素蛋白氧化酶血紅素蛋白氧化酶細(xì)胞色素P450類黃素類脂氧酶過氧化物酶169假單孢菌Psedomonas

putida

可將苯及其衍生物氧化為環(huán)己二烯醇，不能繼續(xù)代謝，可作為原料合成其它化合物：環(huán)己二烯醇170轉(zhuǎn)移反應(yīng)底物：氨基酸、酮酸、核苷酸、糖等；酶：氨基轉(zhuǎn)移酶糖基轉(zhuǎn)移酶糖苷酶磷酸化酶催化糖苷鍵水解和合成輔酶為磷酸吡哆醛（PLP）如：天冬胺酸氨基轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)體內(nèi)寡糖的合成，如-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶類中的激酶，催化高能磷酸化化合物中的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到其它分子171轉(zhuǎn)氨基化反應(yīng)

L-苯丙氨酸的生產(chǎn)：轉(zhuǎn)氨酶苯丙酮酸L-天冬氨酸酸L-苯丙氨酸172裂合反應(yīng)催化一種化合物分解為兩種化合物或其逆反應(yīng)；酶的種類：醛縮酶、水合酶、脫羧酶等催化C-C的不對稱合成，使醛分子延長2~