第三章中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)

研究中藥單、復(fù)方及中藥活性成分、組分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時(shí)量-時(shí)效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門(mén)學(xué)科。1h第三章中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中藥單、復(fù)方及中藥活性成分、2h2h發(fā)展第一階段（1949-1970年），主要進(jìn)行活性成分的體內(nèi)過(guò)程研究，僅少數(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行了房室模型擬合及參數(shù)計(jì)算。第二階段（1970-1990年），采用高靈敏度的現(xiàn)代分析儀器如氣相色譜、高效液相色譜應(yīng)用于血藥濃度的測(cè)定，并普遍應(yīng)用房室模型擬合進(jìn)行藥-時(shí)數(shù)據(jù)的解析和參數(shù)計(jì)算。3h發(fā)展第一階段（1949-1970年），主要進(jìn)行活性成分的發(fā)展第三階段（1990年至今），高效液相（HPLC）、氣質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）、液質(zhì)聯(lián)用（GC-MS）等現(xiàn)代分析儀器的廣泛應(yīng)用，血清藥理學(xué)及血清藥物化學(xué)、中藥藥代-藥效（PK-PD）結(jié)合模型等新方法的開(kāi)展，使中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究向著更大的廣度和深度發(fā)展。LC-MSGC-MS4h發(fā)展第三階段（1990年至今），高效液相（HPLC）、氣研究?jī)?nèi)容一、中藥的體內(nèi)過(guò)程1.跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種形式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)?？缒まD(zhuǎn)運(yùn)受pKa值以及所處環(huán)境的pH值的影響。中藥成分復(fù)雜，又很難確定其pKa，研究難度大。中藥藥理5h研究?jī)?nèi)容一、中藥的體內(nèi)過(guò)程中藥藥理5h簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式6h簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式6h一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)):藥物依賴(lài)于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。大多數(shù)藥物屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：不需要載體，不消耗能量，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)7h一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)):藥物依賴(lài)于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃

影響脂溶擴(kuò)散的因素：

①膜面積和膜兩側(cè)的藥物濃度差。

②藥物的理化性質(zhì)：分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，反之難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

離子障—非離子型藥物可自由通過(guò)生物膜，而離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，此現(xiàn)象稱(chēng)“離子障”現(xiàn)象。

掌握8h

影響脂溶擴(kuò)散的因素：

①膜面積和膜兩側(cè)的藥物濃度差A(yù)

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量1019hA+H+HAHAH++A[A]例1：某病人因故服用戊巴比妥鈉（酸性藥物，Pka=7.4），馬醫(yī)生用維生素C搶救，尿液酸化為5.4，另一位朱醫(yī)生用蘇打水使尿液堿化為9.4，哪位醫(yī)生處置正確？例2：?jiǎn)岱龋ㄈ鯄A性）中毒洗胃，促進(jìn)毒物的排除，為什么？血液PH=7.4，胃：酸性，腸道：堿性胃（酸性）

腸（堿性）分子型多?血液PH=7.4嗎啡分子型多10h例1：某病人因故服用戊巴比妥鈉（酸性藥物，Pka=7.4），（二）膜孔擴(kuò)散（又稱(chēng)膜孔濾過(guò)）-----指水溶性小分子藥物受流體靜壓或滲透壓的影響，通過(guò)生物膜孔（親水通道）的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

水、乙醇、尿素等分子量小的水溶性物質(zhì)能通過(guò)膜孔擴(kuò)散。口服：腸黏膜上皮細(xì)胞膜孔小。肌注：毛細(xì)血管及淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞膜孔較大腎臟：腎小球毛細(xì)血管壁（腎小球腎炎等，蛋白尿）11h（二）膜孔擴(kuò)散（又稱(chēng)膜孔濾過(guò)）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò).12h腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò).1二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物首先與生物膜上相應(yīng)的載體結(jié)合，再將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到膜的另一側(cè)的過(guò)程。是一種逆濃度(或電位)差的轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)13h二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物首先與生物膜上相應(yīng)的載體結(jié)合，再將藥物轉(zhuǎn)（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——指逆濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗能量1、低濃度---高濃度，“逆流轉(zhuǎn)運(yùn)”2、靠膜上特異性載體蛋白（跨膜蛋白）或酶等轉(zhuǎn)運(yùn)，如鈉鉀泵、鈣泵、胺泵等。例：兒茶酚胺通過(guò)胺泵進(jìn)入囊泡青霉素從腎小管主動(dòng)分泌丙磺舒和青霉素合用-----競(jìng)爭(zhēng)同一載體排泌，使青霉素延緩排出，作用時(shí)間延長(zhǎng)。舉例14h（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——指逆濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，需消（二）易化擴(kuò)散(有教材稱(chēng)“特殊轉(zhuǎn)運(yùn)”)順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通過(guò)易化擴(kuò)散吸收。擴(kuò)散速度快（不耗能，順濃度差）營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)多為易化擴(kuò)散。

低血糖口服葡萄糖15h（二）易化擴(kuò)散(有教材稱(chēng)“特殊轉(zhuǎn)運(yùn)”)順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲----某些細(xì)胞膜上的特殊蛋白質(zhì)與相應(yīng)的大分子微粒具特殊親和力，使細(xì)胞膜內(nèi)陷形成小胞吞噬進(jìn)入細(xì)胞。胞吐----細(xì)胞內(nèi)微粒被膜包圍，移向細(xì)胞內(nèi)側(cè)并形成開(kāi)口通道，將微粒排出胞外。16h（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲----某些細(xì)胞膜上的特殊蛋白質(zhì)與相應(yīng)

2.吸收中藥制劑大部分為血管外途徑給藥，口服是最常用的給藥方法。中藥成分復(fù)雜，難弄清全部真正可吸收成分。研究?jī)?nèi)容包括可吸收部分中有效成分的吸收量、吸收機(jī)制、吸收速率、生物利用度、影響吸收的因素等方面。中藥藥理17h2.吸收中藥制劑大部分為血管外途徑給藥，不同給藥方式的吸收快慢吸入〉肌注〉皮下注射〉口服〉直腸〉皮膚18h不同給藥方式的吸收快慢18h吸收(Absorption)---藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

1、消化道給藥

(1)舌下給藥：脂溶性藥物如硝酸甘油以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式被吸收。

優(yōu)點(diǎn)：避免首關(guān)消除，吸收快，不受消化液消化酶的影響。

19h吸收(Absorption)---藥物由給藥部位進(jìn)入血(2)直腸給藥

避免不了“首關(guān)消除”，大部分藥物仍可經(jīng)痔上靜脈通路到門(mén)靜脈再到肝臟。

優(yōu)點(diǎn)：避免藥物對(duì)上消化道的刺激。

缺點(diǎn)：容量有限，吸收不規(guī)則，吸收面積小，量少。20h(2)直腸給藥

避免不了“首關(guān)消除”，大部分藥物仍可經(jīng)（3）口服給藥---主要吸收部位在小腸，通過(guò)脂溶擴(kuò)散吸收。停留時(shí)間長(zhǎng)：4~5小時(shí)才到回盲部吸收面積大，經(jīng)絨毛吸收毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小。21h（3）口服給藥---主要吸收部位在小腸，通過(guò)脂溶擴(kuò)散吸收。停小腸絨毛

小腸粘膜環(huán)形皺褶上的大量微小的指狀突起。小腸絨毛壁只有一層柱狀上皮細(xì)胞，內(nèi)有豐富的毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管，有利于營(yíng)養(yǎng)成分的吸收。由于絨毛的存在，特別是絨毛壁的每一個(gè)柱狀上皮細(xì)胞，面向腸腔那部分細(xì)胞膜上，還有許多微絨毛，其數(shù)量多達(dá)1700條，這樣小腸吸收面積就增大600多倍，總吸收面積達(dá)200平方米以上。小腸腔中的水、無(wú)機(jī)鹽、葡萄糖、氨基酸由絨毛毛細(xì)血管吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)。大部分脂類(lèi)成分先被絨毛毛細(xì)淋巴管吸收，經(jīng)淋巴循環(huán)再進(jìn)入血循環(huán)。22h小腸絨毛小腸粘膜環(huán)形皺褶上的大量微小的指狀突起。小

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100

大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度23h胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴(kuò)散律（F

主要影響因素（口服給藥）：理化性質(zhì)—脂溶性高、親水性低、分子量小、解離度低的，易過(guò)膜。劑型---水劑較固體制劑易吸收。（藿香水）工藝---影響吸收的速度和程度（影響生物利用度）首關(guān)消除----口服藥物部分在胃、腸道、肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。掌握24h主要影響因素（口服給藥）：掌握24h腸壁門(mén)靜脈糞代謝代謝作用部位檢測(cè)部位首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位不耐酸的青霉素胰島素在腸道被水解硝酸甘油，90%失活25h腸壁門(mén)靜脈糞代謝代謝作用部位首過(guò)消除吸收過(guò)程是藥物從用藥部位吸收環(huán)境---如個(gè)體差異、空腹、腸道功能（蠕動(dòng)快，吸收時(shí)間短，藥物吸收量少）、飲食影響。驅(qū)蟲(chóng)藥應(yīng)避免與油性食物同服，為的是減少吸收，發(fā)揮局部驅(qū)蟲(chóng)作用。26h吸收環(huán)境---如個(gè)體差異、空腹、腸道功能（蠕動(dòng)快，吸收時(shí)間短

PH--通過(guò)改變解離與非解離分子的比值而影響吸收。

27h

PH--通過(guò)改變解離與非解離分子的比值而影響吸收。

弱酸性藥物

酸性環(huán)境解離少易過(guò)膜吸收多

堿性環(huán)境

解離多難過(guò)膜吸收少

弱堿性藥物解離多難過(guò)膜吸收少解離少易過(guò)膜吸收多28h酸性環(huán)境堿性環(huán)境28h2、注射給藥：

皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、動(dòng)脈注射、靜脈滴注、椎管內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射、心室注射等。29h2、注射給藥：皮下注射、肌肉注射、靜脈注射

3.分布取決于血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、組織親和力、血腦屏障等因素。研究前提:要清楚進(jìn)入血管內(nèi)的成分。

中藥藥理30h3.分布取決于血漿蛋白的結(jié)合率、各器官影響因素（分布）脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合31h影響因素（分布）脂溶度31h決定藥物在體內(nèi)分布的因素：

1、藥物的理化性質(zhì)：如分子大小，脂溶性。

2、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率：為可逆性疏松結(jié)合，結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄。

D+PDP[暫時(shí)失活]

P：血漿蛋白，主要是血清蛋白弱酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物除白蛋白外，還與脂蛋白和酸性糖蛋白結(jié)合。32h決定藥物在體內(nèi)分布的因素：

1、藥物的理化性質(zhì)：如分子大小，血清蛋白是血漿里最豐富的蛋白質(zhì)。每一個(gè)蛋白分子能攜帶七個(gè)脂肪酸分子。這些脂肪酸分子結(jié)合在蛋白的縫隙中，它們富含碳的尾部埋藏在里面安全地避開(kāi)周?chē)乃肿?。血清蛋白同樣能夠攜帶許多其它的不溶于水的分子。尤其是血清蛋白，能夠攜帶著許多藥物分子。33h血清蛋白是血漿里最豐富的蛋白質(zhì)。每一個(gè)蛋白分子能攜帶特點(diǎn)：1）差異性-不同藥物、不同個(gè)體、不同年齡，結(jié)合差異大；2）暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存；3）可逆性；4）飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。

多種藥物可競(jìng)爭(zhēng)性與血漿蛋白結(jié)合。聯(lián)合用藥會(huì)出現(xiàn)相互影響。與血漿蛋白結(jié)合肝硬化34h特點(diǎn)：1）差異性-不同藥物、不同個(gè)體、不同年齡，結(jié)合差異大；

資料

在合成蛋白質(zhì)的過(guò)程中，肝臟除合成本身蛋白質(zhì)外，還合成大量的血漿蛋白質(zhì)。血漿中除部分球蛋白，特別是γ-球蛋白是在肝外淋巴組織和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織合成，其余的球蛋白、全部白蛋白和纖維蛋白原都在肝內(nèi)合成，因此當(dāng)肝臟受損時(shí)，便可影響血漿蛋白質(zhì)的濃度，使血漿蛋白質(zhì)，特別是白蛋白含量降低，而球蛋白含量增加，即出現(xiàn)白/球倒置的現(xiàn)象。35h資料在合成蛋白質(zhì)的過(guò)程中，肝臟除合成某男，73歲，登山后回家休息，第二天醒來(lái)說(shuō)話不清，左側(cè)上下肢不能自由活動(dòng)，CT檢查為腦血栓。用雙香豆素防血栓擴(kuò)大。有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛，加用保泰松治療。5天后突發(fā)神志不清，口吐白沫，抽搐、驚厥、昏迷，多處皮下組織瘀斑，搶救無(wú)效死亡。

原因？病例分析36h某男，73歲，登山后回家休息，第二天醒來(lái)說(shuō)話不清，左側(cè)診斷結(jié)果：腦血栓并發(fā)腦溢血原因：雙香豆素---血漿蛋白結(jié)合率99%。保泰松與之競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合----使游離血藥濃度升高。（競(jìng)爭(zhēng)1%，游離藥物濃度增加1倍）。37h診斷結(jié)果：腦血栓并發(fā)腦溢血37h結(jié)合型游離型A藥99%1%B藥50%50%A、B同用，對(duì)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物作用影響明顯。38h結(jié)合型游離型A藥99%1%B藥50%50%A、B同用，對(duì)血漿藥物還可與體內(nèi)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合。如：磺胺藥可競(jìng)爭(zhēng)膽紅素與血漿蛋白的結(jié)合，新生兒核黃疸（游離膽紅素增多）。39h藥物還可與體內(nèi)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合。39h4.代謝

研究?jī)?nèi)容：對(duì)中藥可吸收成分的代謝途徑及相關(guān)的代謝酶、中藥可吸收成分的代謝產(chǎn)物有無(wú)活性或毒性、肝藥酶誘導(dǎo)或抑制、肝功能不全對(duì)中藥轉(zhuǎn)化的影響、中藥腸菌代謝情況等。中藥藥理40h4.代謝中藥藥理40h生物轉(zhuǎn)化(代謝)

--在肝臟失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物，排出體外。

1、生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型及其催化酶：

(1)生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型：

①第一相反應(yīng)：包括氧化、還原、水解，是母藥加入極性基因如-OH，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物。41h生物轉(zhuǎn)化(代謝)

--在肝臟失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高

②第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大、藥物活性減弱或消失。生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型42h②第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄43h代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物代謝的意義

藥物代謝物活性有活性無(wú)活性*滅活

無(wú)活性有活性活化毒性有毒性無(wú)毒性*解毒無(wú)毒性有毒性毒化44h代謝的意義藥物代謝物活性影響代謝的因素a生理：年齡、性別b病理：肝硬化、肝癌c藥物：藥酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑45h影響代謝的因素a生理：年齡、性別45h2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：

(1)誘導(dǎo)劑：能誘導(dǎo)酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱。如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉。

(2)抑制劑：能抑制酶的活性，降低對(duì)其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化。如異煙肼和氯霉素。

新生兒、肝硬化、肝功能不全者藥酶活性都有影響。轉(zhuǎn)化46h2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：

(1)誘導(dǎo)劑：能誘導(dǎo)酶的活性，

5.排泄研究?jī)?nèi)容：中藥的主要排泄途徑（尿、糞、膽汁）、排泄速率、原型或活性代謝物排泄、有無(wú)腎小管主動(dòng)分泌和被動(dòng)再吸收、腎功能不全時(shí)對(duì)排泄的影響、有無(wú)肝腸循環(huán)等。中藥藥理47h5.排泄中藥藥理47hKidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min

濾過(guò) 主動(dòng)分泌重吸收48hKidney酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿腎小Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎排泄影響因素血漿流量650ml/min

濾過(guò) 主動(dòng)分泌*重吸收分子量、血藥濃度競(jìng)爭(zhēng)性抑制pH值血漿蛋白結(jié)合率49hKidney酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿

黃嘌呤、次黃嘌呤尿酸

別黃嘌呤可與尿酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌機(jī)制，早期治療用別嘌醇可能抑制尿酸排泄反而誘發(fā)痛風(fēng)。黃嘌呤氧化酶別嘌醇及代謝物別黃嘌呤（—）用藥注意：痛風(fēng)治療藥50h黃嘌呤氧化酶別嘌醇及代謝物別黃嘌呤（—）用藥注意：痛Liver門(mén)靜脈膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)膽道51hLiver門(mén)靜脈膽汁排泄(Enterohepaticrec肝腸循環(huán)-----許多藥物如洋地黃毒苷或其它代謝物從肝細(xì)胞經(jīng)膽汁排入小腸中，部分隨糞便排出，部分結(jié)合型藥物在腸中還原成原形藥物被重吸收再進(jìn)入體循環(huán)，形成肝腸循環(huán)。

經(jīng)膽汁排泄的藥物如紅霉素等，有利于肝膽系統(tǒng)感染的治療。

排泄52h肝腸循環(huán)-----許多藥物如洋地黃毒苷或其它代謝物從肝細(xì)二、中藥體內(nèi)藥量動(dòng)態(tài)變化規(guī)律

中藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄使中藥中可吸收成分在不同器官、組織、體液間的濃度不斷發(fā)生著變化，這些變化是一個(gè)隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。為描述這種動(dòng)態(tài)變化，一般采用繪制曲線圖，選配合適的動(dòng)力學(xué)模型，建立數(shù)學(xué)方程，計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。為臨床制定給藥方案提供重要的依據(jù)。（單體有效成分研究同西藥）有別于西藥的單一成分53h二、中藥體內(nèi)藥量動(dòng)態(tài)變化規(guī)律中藥在體內(nèi)的吸收、以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物的數(shù)量（如血中藥量、血藥濃度、累計(jì)尿藥量）為縱坐標(biāo)，繪制出反應(yīng)中藥時(shí)量關(guān)系的曲線，以闡明藥物的體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。1.中藥時(shí)量關(guān)系

合成藥物或中藥有效單體54h以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物的數(shù)量（如血中藥量、血藥濃度、基本參數(shù)

（1）吸收定量參數(shù)：吸收速率常數(shù)（Ka）、生物利用度（F）、藥峰濃度（Cmax），和達(dá)峰時(shí)間（Tp）。（2）分布定量參數(shù)：表觀分布容積（Vd）。（3）消除定量參數(shù)：消除速率常數(shù)（Ke）與消除半衰期（t1/2）、清除率（CL）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）等。55h基本參數(shù)（1）吸收定量參數(shù)：吸收速率常數(shù)（K血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）：表示在服用某一劑量后的一定時(shí)間內(nèi)吸收入血的藥物相對(duì)量。

AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn)/2

可用于計(jì)算生物利用度。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)56h血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）：表示在服用57h57hhrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve58hhrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma59h59h生物利用度

---指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量。

A(進(jìn)入體循環(huán)藥物量）

F(生物利用度)=

×100％

D（給藥劑量）

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度藥動(dòng)學(xué)參數(shù)60h生物利用度

---指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%可用AUC計(jì)算(1)吸收相對(duì)量：

絕對(duì)生物利用度：

(2)吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外AUC靜注61h相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較可用AUC計(jì)算(1)注意：相對(duì)生物利用度是評(píng)價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)之一。廠家不同，工藝不同，機(jī)體個(gè)體差異對(duì)生物利用度都有影響，臨床用藥特別注意。藥典：F的差距不能超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)品的正負(fù)10%。安全性小的藥物換其他廠家制劑時(shí)，調(diào)整劑量。生物等效性試驗(yàn)62h注意：相對(duì)生物利用度是評(píng)價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)之一。廠家不同，63h63h表觀分布容積(Vd)

藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時(shí)，按血藥濃度(C)推算體內(nèi)藥物總量(A)在理論上應(yīng)占有的體液容積。

Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)64h表觀分布容積(Vd)

藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時(shí)，按血意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍

Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C70公斤人，總體液量為42L脂溶性高產(chǎn)生期望藥物濃度所需給藥量65h意義：70公斤人，總體液量為42L脂溶性高產(chǎn)生期望藥物濃度所消除半衰期（T1/2）：血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)T1/2=0.693/kT1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)T1/2=0.5C0/kT1/2與初始濃度成正比；給藥劑量越大，T1/2越長(zhǎng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)66h消除半衰期（T1/2）：血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間半衰期的意義1、確定給藥間隔時(shí)間；2、估計(jì)停藥后，藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間和消除量；3、估計(jì)達(dá)Css時(shí)間，4-6個(gè)T1/2。4、估計(jì)藥物作用時(shí)間。（巴比妥麻醉時(shí)間）5、根據(jù)消除速度，反映患者的肝腎功能。掌握氨氯地平67h半衰期的意義1、確定給藥間隔時(shí)間；2、估計(jì)停藥后，藥物在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)68h穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥69h69h多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC70h多次給藥Css-max<MTCCss-minTimePlasmaDrugConcentration劑量增加，給藥次數(shù)不變71hTimePlasmaDrugConcentration劑TimePlasmaDrugConcentration劑量、給藥頻率增加72hTimePlasmaDrugConcentration劑局限：

上述參數(shù)的測(cè)定主要適用于單一成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究。中藥及其復(fù)方成分復(fù)雜，進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生藥效的成分可能多樣。如何對(duì)中藥及其復(fù)方中多種成分或“活性分子群”進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄的分析，更科學(xué)地對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，正是目前探索的問(wèn)題（？）。中藥藥理73h局限：上述參數(shù)的測(cè)定主要適用于單一成分單一成分的時(shí)量曲線

（A：靜脈注射；B：血管外給藥）多種成分血管外給藥的時(shí)量曲線（A，B，C，D，E，F(xiàn)為各種成分）74h單一成分的時(shí)量曲線

（A：靜脈注射；B：血管外給藥）多種成分2、中藥時(shí)效關(guān)系

時(shí)效關(guān)系指時(shí)間和療效的關(guān)系。如：熱板試驗(yàn)，繪制時(shí)效曲線。

療效與藥物濃度是呈正相關(guān)的，故一般研究認(rèn)為時(shí)效關(guān)系取決于時(shí)量關(guān)系。但中藥的時(shí)量關(guān)系難于測(cè)定，故可通過(guò)效應(yīng)（包括藥效和毒效）測(cè)定來(lái)探求時(shí)量關(guān)系。生物效應(yīng)法75h2、中藥時(shí)效關(guān)系時(shí)效關(guān)系指時(shí)間和療效的關(guān)系。生物

中藥藥理作用存在時(shí)效和時(shí)量關(guān)系，但因存在方法學(xué)建立的困難，目前僅有某些中藥有效成分或注射劑可通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究揭示其時(shí)效關(guān)系（時(shí)量關(guān)系）。對(duì)絕大多數(shù)口服中藥制劑，如何描述其給藥后在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的潛伏期、達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度及半衰期等，即中藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定，是妨礙中藥現(xiàn)代化發(fā)展的瓶頸問(wèn)題。76h中藥藥理作用存在時(shí)效和時(shí)量關(guān)系，但因存在方法學(xué)建立的困難3、聯(lián)合研究建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的統(tǒng)一模型。PK(pharmacokinetic)----血藥濃度為指標(biāo)，藥動(dòng)學(xué)PD（pharmacodynamice)----生物效應(yīng)為指標(biāo)，藥效學(xué)探討二者間有否相關(guān)性。77h3、聯(lián)合研究建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2009年8月第21卷第4期金銀花的抗菌活性成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究主要是針對(duì)綠原酸。綠原酸性狀不穩(wěn)定，有文獻(xiàn)報(bào)道口服綠原酸類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其他成分物質(zhì)，因此單純以綠原酸為指標(biāo)的藥代動(dòng)力學(xué)研究不能完全反映金銀花的抗菌成分的體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。微生物效應(yīng)法研究藥代動(dòng)力學(xué)直接以金銀花的抗菌效應(yīng)為指標(biāo)，可綜合反映金銀花在體內(nèi)的抗菌成分的動(dòng)態(tài)變化，也符合中藥方劑特點(diǎn)和中醫(yī)整體思想。結(jié)合靈敏可靠化學(xué)定量方法，可在時(shí)間、濃度、效應(yīng)三方面同步，建立金銀花抗菌活性成分的PK-PD模型，為闡明金銀花的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。78h江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2009年8月第21卷第4期金血漿樣品經(jīng)恰當(dāng)滅菌后，采用瓊脂平板稀釋法測(cè)定抑菌濃度。

分別以體內(nèi)綠原酸的濃度（LC-MS法測(cè)定）和MIC為縱坐標(biāo)，各取血點(diǎn)時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪制時(shí)濃曲線（PK）和時(shí)效曲線（PD）。所得數(shù)據(jù)用DAS軟件(PKversion1．0，中國(guó)藥學(xué)會(huì))處理，求得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。79h血漿樣品經(jīng)恰當(dāng)滅菌后，采用瓊脂平板稀釋法測(cè)定抑菌濃第三節(jié)中藥藥動(dòng)學(xué)的研究方法

一、血藥濃度法：直接血藥濃度法、中藥效應(yīng)成分血藥濃度法

直接血藥濃度法：提純的中藥活性成分給藥，結(jié)果不能代表方或藥的體內(nèi)變化規(guī)律。(因?yàn)榉菃误w給藥存在制劑過(guò)程、成分之間互相干擾，影響吸收）不能代表藥或方

中藥效應(yīng)成分血藥濃度法：以單味中藥或復(fù)方中藥制劑給藥，不同時(shí)間測(cè)定血中有效成分（代表性成分）濃度，從而計(jì)算這些成分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用以說(shuō)明中藥單、復(fù)方的吸收、分布、代謝和排泄等特點(diǎn)。（不全面）80h第三節(jié)中藥藥動(dòng)學(xué)的研究方法一、血藥濃度法：注意中藥方劑含有多種有效成分，其中一種有效成分的藥物動(dòng)力學(xué)不能代表整個(gè)中藥及其方劑的藥代動(dòng)力學(xué)。還應(yīng)研究其他成分的藥代動(dòng)力學(xué)，探索其中主要成分由于中藥配伍后導(dǎo)致的變化規(guī)律與藥效關(guān)系，全面掌握中藥作用的本質(zhì)。例如：茵陳五苓散---6，7-二甲基香豆素，銀黃制劑--------黃芩苷、氯原酸，川芎丹參煎劑--川芎嗪，小柴胡湯---------甘草次酸和黃芩苷81h注意中藥方劑含有多種有效成分，其中一種有效成分的藥物動(dòng)二、藥理效應(yīng)法

藥理效應(yīng)法是以中藥的效應(yīng)強(qiáng)度，包括量效關(guān)系、時(shí)效關(guān)系為基礎(chǔ)的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法。對(duì)于有效成分不明的中藥及其復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)研究，多傾向于使用藥理效應(yīng)法。常用方法有：效量半衰期法、效應(yīng)作用期法等。82h二、藥理效應(yīng)法藥理效應(yīng)法是以中藥的效應(yīng)強(qiáng)度，包（一）效量半衰期法

以中藥的藥理效應(yīng)為指標(biāo)，先分別求出該中藥的量-效（D-E）關(guān)系和時(shí)-效（T-E）關(guān)系，再根據(jù)D-E關(guān)系將T-E中的E轉(zhuǎn)化成效應(yīng)相關(guān)的量，從而求出時(shí)-量（T-D）關(guān)系。求得的T-D關(guān)系，即可按一般的藥代動(dòng)力學(xué)方法繪制T-D曲線，進(jìn)行模型分析和計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)參數(shù)。83h（一）效量半衰期法以中藥的藥理效應(yīng)為指2.方法（1）選擇藥理效應(yīng)指標(biāo)：找出能靈敏、定量地反映中藥藥效的指標(biāo)是此法的關(guān)鍵。若指標(biāo)反應(yīng)迅速且可逆，則可在同一對(duì)象上連續(xù)觀察，如血壓、心率等；若指標(biāo)反應(yīng)慢或不可逆，則每個(gè)對(duì)象上只能觀察一個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，如發(fā)汗、抗感染等。（2）建立D-E關(guān)系：劑量應(yīng)處于ED15～ED85之間。取對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo)，藥效強(qiáng)度為縱坐標(biāo)可直接求測(cè)D-E關(guān)系（見(jiàn)圖3-3）。（3）建立T-E關(guān)系：應(yīng)選擇較大劑量（ED85左右）給藥，定時(shí)測(cè)定給藥后效應(yīng)經(jīng)時(shí)變化（見(jiàn)圖3-4）。84h2.方法（1）選擇藥理效應(yīng)指標(biāo)：找出能靈敏、定量地反映中藥圖3-3量效曲線

圖3-4時(shí)效曲線

85h圖3-3量效曲線圖3-4時(shí)效曲線85h（4）計(jì)算T-D關(guān)系：將劑量（D）轉(zhuǎn)化為對(duì)數(shù)劑量（lgD），用lgD對(duì)效應(yīng)E作直線回歸求得截距Ad及斜率Bd，則E＝Ad＋Bd×lgD，lgD＝（E－Ad）／Bd。將T-E關(guān)系中各時(shí)間點(diǎn)的E以相應(yīng)的D代替，則得出T-D關(guān)系。（5）動(dòng)力學(xué)分析：求得的T-D關(guān)系，則可按血藥濃度法分析中藥的房室模型和計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)參數(shù)。（6）其他公式：當(dāng)T-E關(guān)系亦基本為直線時(shí)（如縱軸取概率單位），也可直線回歸求得截距At和斜率Bt，則E＝At＋Bt×T。根據(jù)D-E方程與T-E方程，可直接求出T-D關(guān)系。Ad＋Bd×lgD＝At＋Bt×T，lgD＝（At－Ad）／Bd＋（Bt／Bd）×T據(jù)此可直接計(jì)算效量半衰期t1/2(ED)＝0.301×Bd／Bt。如果T-E為直線關(guān)系，即可直接計(jì)算藥物效應(yīng)半衰期。86h（4）計(jì)算T-D關(guān)系：將劑量（D）轉(zhuǎn)化為對(duì)數(shù)劑量（lgD），（二）效應(yīng)作用期法

藥效作用期法指藥效持續(xù)時(shí)間而言，在ED20～ED80范圍內(nèi)按一定劑間比選3～5個(gè)劑量，分別給藥，觀察劑量和藥效作用期的關(guān)系。以lgD為橫坐標(biāo)對(duì)藥效作用期作圖，若基本成直線則按直線回歸法求斜率Bp，計(jì)算效量半衰期t1/2（ED）=0.301×Bp。87h（二）效應(yīng)作用期法藥效作用期法指藥效持續(xù)時(shí)中藥的藥理作用是多方面的，選擇不同藥理效應(yīng)指標(biāo)所測(cè)出的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)往往是不同的，故藥理效應(yīng)法不能代表全部藥理作用的體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程。不能求測(cè)血藥濃度的真值，故無(wú)法計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)原含義的Vd和CL值。

藥理效應(yīng)法主要缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：是方或藥的“效量”和“藥量”的整體體現(xiàn)。88h中藥的藥理作用是多方面的，選擇不同藥理效應(yīng)指標(biāo)所測(cè)出的藥物動(dòng)三、毒理效應(yīng)法

本法與藥理效應(yīng)法類(lèi)似，同屬于生物測(cè)定法，但觀察指標(biāo)為藥物的毒性作用，最常用者為動(dòng)物死亡。毒理效應(yīng)法分為急性累計(jì)死亡率法及LD50補(bǔ)量法。89h三、毒理效應(yīng)法本法與藥理效應(yīng)法類(lèi)似，同屬于生物測(cè)定法，但（一）急性累計(jì)死亡率法

本法采用動(dòng)物累計(jì)死亡率測(cè)定藥物蓄積性的方法與藥代動(dòng)力學(xué)中多點(diǎn)動(dòng)態(tài)檢測(cè)的原則相結(jié)合以估測(cè)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，實(shí)際上是對(duì)體存量、時(shí)間和毒效進(jìn)行三維轉(zhuǎn)換而求測(cè)T-D關(guān)系。以急性累計(jì)死亡率為指標(biāo)，適用于各種能使小鼠致死的中藥和中藥復(fù)方。（二）LD50補(bǔ)量法90h（一）急性累計(jì)死亡率法本法采用動(dòng)物累計(jì)死亡率急性死亡率法優(yōu)點(diǎn)

普遍適用。以死亡為指標(biāo)，具有非特異通用性質(zhì)，凡能使動(dòng)物急性致死的藥物均可用本法估計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。該法簡(jiǎn)便易行，不需要特殊的儀器

觀察死亡前癥狀------推測(cè)中藥作用性質(zhì)，

死亡時(shí)間------反映中藥起效快慢，還可判斷毒效的性別差異。計(jì)算中藥口服給藥時(shí)的F值＝LD50(po)／LD50(ip)，同時(shí)通過(guò)雌雄小鼠死亡總數(shù)的比值可看出中藥毒性有無(wú)性別差異。91h急性死亡率法優(yōu)點(diǎn)普遍適用。以死亡為指標(biāo)，具有非特異通用

毒效與藥效不相平行，毒效成分可能不是藥效成分，故不能代表治療劑量下的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，所測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有一定的片面性。92h毒效與藥效不相平行，毒效成分可能不是藥效成第三章中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)

研究中藥單、復(fù)方及中藥活性成分、組分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時(shí)量-時(shí)效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門(mén)學(xué)科。93h第三章中藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究中藥單、復(fù)方及中藥活性成分、94h2h發(fā)展第一階段（1949-1970年），主要進(jìn)行活性成分的體內(nèi)過(guò)程研究，僅少數(shù)文獻(xiàn)進(jìn)行了房室模型擬合及參數(shù)計(jì)算。第二階段（1970-1990年），采用高靈敏度的現(xiàn)代分析儀器如氣相色譜、高效液相色譜應(yīng)用于血藥濃度的測(cè)定，并普遍應(yīng)用房室模型擬合進(jìn)行藥-時(shí)數(shù)據(jù)的解析和參數(shù)計(jì)算。95h發(fā)展第一階段（1949-1970年），主要進(jìn)行活性成分的發(fā)展第三階段（1990年至今），高效液相（HPLC）、氣質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）、液質(zhì)聯(lián)用（GC-MS）等現(xiàn)代分析儀器的廣泛應(yīng)用，血清藥理學(xué)及血清藥物化學(xué)、中藥藥代-藥效（PK-PD）結(jié)合模型等新方法的開(kāi)展，使中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究向著更大的廣度和深度發(fā)展。LC-MSGC-MS96h發(fā)展第三階段（1990年至今），高效液相（HPLC）、氣研究?jī)?nèi)容一、中藥的體內(nèi)過(guò)程1.跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種形式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)?？缒まD(zhuǎn)運(yùn)受pKa值以及所處環(huán)境的pH值的影響。中藥成分復(fù)雜，又很難確定其pKa，研究難度大。中藥藥理97h研究?jī)?nèi)容一、中藥的體內(nèi)過(guò)程中藥藥理5h簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式98h簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式6h一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)):藥物依賴(lài)于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。大多數(shù)藥物屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：不需要載體，不消耗能量，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)99h一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)):藥物依賴(lài)于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃

影響脂溶擴(kuò)散的因素：

①膜面積和膜兩側(cè)的藥物濃度差。

②藥物的理化性質(zhì)：分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，反之難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

離子障—非離子型藥物可自由通過(guò)生物膜，而離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，此現(xiàn)象稱(chēng)“離子障”現(xiàn)象。

掌握100h

影響脂溶擴(kuò)散的因素：

①膜面積和膜兩側(cè)的藥物濃度差A(yù)

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101101hA+H+HAHAH++A[A]例1：某病人因故服用戊巴比妥鈉（酸性藥物，Pka=7.4），馬醫(yī)生用維生素C搶救，尿液酸化為5.4，另一位朱醫(yī)生用蘇打水使尿液堿化為9.4，哪位醫(yī)生處置正確？例2：?jiǎn)岱龋ㄈ鯄A性）中毒洗胃，促進(jìn)毒物的排除，為什么？血液PH=7.4，胃：酸性，腸道：堿性胃（酸性）

腸（堿性）分子型多?血液PH=7.4嗎啡分子型多102h例1：某病人因故服用戊巴比妥鈉（酸性藥物，Pka=7.4），（二）膜孔擴(kuò)散（又稱(chēng)膜孔濾過(guò)）-----指水溶性小分子藥物受流體靜壓或滲透壓的影響，通過(guò)生物膜孔（親水通道）的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。

水、乙醇、尿素等分子量小的水溶性物質(zhì)能通過(guò)膜孔擴(kuò)散?？诜耗c黏膜上皮細(xì)胞膜孔小。肌注：毛細(xì)血管及淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞膜孔較大腎臟：腎小球毛細(xì)血管壁（腎小球腎炎等，蛋白尿）103h（二）膜孔擴(kuò)散（又稱(chēng)膜孔濾過(guò)）腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò).104h腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò).1二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物首先與生物膜上相應(yīng)的載體結(jié)合，再將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到膜的另一側(cè)的過(guò)程。是一種逆濃度(或電位)差的轉(zhuǎn)運(yùn)。

特點(diǎn)：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)105h二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物首先與生物膜上相應(yīng)的載體結(jié)合，再將藥物轉(zhuǎn)（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——指逆濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗能量1、低濃度---高濃度，“逆流轉(zhuǎn)運(yùn)”2、靠膜上特異性載體蛋白（跨膜蛋白）或酶等轉(zhuǎn)運(yùn)，如鈉鉀泵、鈣泵、胺泵等。例：兒茶酚胺通過(guò)胺泵進(jìn)入囊泡青霉素從腎小管主動(dòng)分泌丙磺舒和青霉素合用-----競(jìng)爭(zhēng)同一載體排泌，使青霉素延緩排出，作用時(shí)間延長(zhǎng)。舉例106h（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——指逆濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，需消（二）易化擴(kuò)散(有教材稱(chēng)“特殊轉(zhuǎn)運(yùn)”)順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通過(guò)易化擴(kuò)散吸收。擴(kuò)散速度快（不耗能，順濃度差）營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)多為易化擴(kuò)散。

低血糖口服葡萄糖107h（二）易化擴(kuò)散(有教材稱(chēng)“特殊轉(zhuǎn)運(yùn)”)順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲----某些細(xì)胞膜上的特殊蛋白質(zhì)與相應(yīng)的大分子微粒具特殊親和力，使細(xì)胞膜內(nèi)陷形成小胞吞噬進(jìn)入細(xì)胞。胞吐----細(xì)胞內(nèi)微粒被膜包圍，移向細(xì)胞內(nèi)側(cè)并形成開(kāi)口通道，將微粒排出胞外。108h（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲----某些細(xì)胞膜上的特殊蛋白質(zhì)與相應(yīng)

2.吸收中藥制劑大部分為血管外途徑給藥，口服是最常用的給藥方法。中藥成分復(fù)雜，難弄清全部真正可吸收成分。研究?jī)?nèi)容包括可吸收部分中有效成分的吸收量、吸收機(jī)制、吸收速率、生物利用度、影響吸收的因素等方面。中藥藥理109h2.吸收中藥制劑大部分為血管外途徑給藥，不同給藥方式的吸收快慢吸入〉肌注〉皮下注射〉口服〉直腸〉皮膚110h不同給藥方式的吸收快慢18h吸收(Absorption)---藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

1、消化道給藥

(1)舌下給藥：脂溶性藥物如硝酸甘油以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式被吸收。

優(yōu)點(diǎn)：避免首關(guān)消除，吸收快，不受消化液消化酶的影響。

111h吸收(Absorption)---藥物由給藥部位進(jìn)入血(2)直腸給藥

避免不了“首關(guān)消除”，大部分藥物仍可經(jīng)痔上靜脈通路到門(mén)靜脈再到肝臟。

優(yōu)點(diǎn)：避免藥物對(duì)上消化道的刺激。

缺點(diǎn)：容量有限，吸收不規(guī)則，吸收面積小，量少。112h(2)直腸給藥

避免不了“首關(guān)消除”，大部分藥物仍可經(jīng)（3）口服給藥---主要吸收部位在小腸，通過(guò)脂溶擴(kuò)散吸收。停留時(shí)間長(zhǎng)：4~5小時(shí)才到回盲部吸收面積大，經(jīng)絨毛吸收毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小。113h（3）口服給藥---主要吸收部位在小腸，通過(guò)脂溶擴(kuò)散吸收。停小腸絨毛

小腸粘膜環(huán)形皺褶上的大量微小的指狀突起。小腸絨毛壁只有一層柱狀上皮細(xì)胞，內(nèi)有豐富的毛細(xì)血管和毛細(xì)淋巴管，有利于營(yíng)養(yǎng)成分的吸收。由于絨毛的存在，特別是絨毛壁的每一個(gè)柱狀上皮細(xì)胞，面向腸腔那部分細(xì)胞膜上，還有許多微絨毛，其數(shù)量多達(dá)1700條，這樣小腸吸收面積就增大600多倍，總吸收面積達(dá)200平方米以上。小腸腔中的水、無(wú)機(jī)鹽、葡萄糖、氨基酸由絨毛毛細(xì)血管吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)。大部分脂類(lèi)成分先被絨毛毛細(xì)淋巴管吸收，經(jīng)淋巴循環(huán)再進(jìn)入血循環(huán)。114h小腸絨毛小腸粘膜環(huán)形皺褶上的大量微小的指狀突起。小

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100

大腸0.04-0.07Fick擴(kuò)散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度115h胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴(kuò)散律（F

主要影響因素（口服給藥）：理化性質(zhì)—脂溶性高、親水性低、分子量小、解離度低的，易過(guò)膜。劑型---水劑較固體制劑易吸收。（藿香水）工藝---影響吸收的速度和程度（影響生物利用度）首關(guān)消除----口服藥物部分在胃、腸道、肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。掌握116h主要影響因素（口服給藥）：掌握24h腸壁門(mén)靜脈糞代謝代謝作用部位檢測(cè)部位首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位不耐酸的青霉素胰島素在腸道被水解硝酸甘油，90%失活117h腸壁門(mén)靜脈糞代謝代謝作用部位首過(guò)消除吸收過(guò)程是藥物從用藥部位吸收環(huán)境---如個(gè)體差異、空腹、腸道功能（蠕動(dòng)快，吸收時(shí)間短，藥物吸收量少）、飲食影響。驅(qū)蟲(chóng)藥應(yīng)避免與油性食物同服，為的是減少吸收，發(fā)揮局部驅(qū)蟲(chóng)作用。118h吸收環(huán)境---如個(gè)體差異、空腹、腸道功能（蠕動(dòng)快，吸收時(shí)間短

PH--通過(guò)改變解離與非解離分子的比值而影響吸收。

119h

PH--通過(guò)改變解離與非解離分子的比值而影響吸收。

弱酸性藥物

酸性環(huán)境解離少易過(guò)膜吸收多

堿性環(huán)境

解離多難過(guò)膜吸收少

弱堿性藥物解離多難過(guò)膜吸收少解離少易過(guò)膜吸收多120h酸性環(huán)境堿性環(huán)境28h2、注射給藥：

皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、動(dòng)脈注射、靜脈滴注、椎管內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射、心室注射等。121h2、注射給藥：皮下注射、肌肉注射、靜脈注射

3.分布取決于血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、組織親和力、血腦屏障等因素。研究前提:要清楚進(jìn)入血管內(nèi)的成分。

中藥藥理122h3.分布取決于血漿蛋白的結(jié)合率、各器官影響因素（分布）脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合123h影響因素（分布）脂溶度31h決定藥物在體內(nèi)分布的因素：

1、藥物的理化性質(zhì)：如分子大小，脂溶性。

2、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率：為可逆性疏松結(jié)合，結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄。

D+PDP[暫時(shí)失活]

P：血漿蛋白，主要是血清蛋白弱酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物除白蛋白外，還與脂蛋白和酸性糖蛋白結(jié)合。124h決定藥物在體內(nèi)分布的因素：

1、藥物的理化性質(zhì)：如分子大小，血清蛋白是血漿里最豐富的蛋白質(zhì)。每一個(gè)蛋白分子能攜帶七個(gè)脂肪酸分子。這些脂肪酸分子結(jié)合在蛋白的縫隙中，它們富含碳的尾部埋藏在里面安全地避開(kāi)周?chē)乃肿?。血清蛋白同樣能夠攜帶許多其它的不溶于水的分子。尤其是血清蛋白，能夠攜帶著許多藥物分子。125h血清蛋白是血漿里最豐富的蛋白質(zhì)。每一個(gè)蛋白分子能攜帶特點(diǎn)：1）差異性-不同藥物、不同個(gè)體、不同年齡，結(jié)合差異大；2）暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存；3）可逆性；4）飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。

多種藥物可競(jìng)爭(zhēng)性與血漿蛋白結(jié)合。聯(lián)合用藥會(huì)出現(xiàn)相互影響。與血漿蛋白結(jié)合肝硬化126h特點(diǎn)：1）差異性-不同藥物、不同個(gè)體、不同年齡，結(jié)合差異大；

資料

在合成蛋白質(zhì)的過(guò)程中，肝臟除合成本身蛋白質(zhì)外，還合成大量的血漿蛋白質(zhì)。血漿中除部分球蛋白，特別是γ-球蛋白是在肝外淋巴組織和網(wǎng)狀內(nèi)皮組織合成，其余的球蛋白、全部白蛋白和纖維蛋白原都在肝內(nèi)合成，因此當(dāng)肝臟受損時(shí)，便可影響血漿蛋白質(zhì)的濃度，使血漿蛋白質(zhì)，特別是白蛋白含量降低，而球蛋白含量增加，即出現(xiàn)白/球倒置的現(xiàn)象。127h資料在合成蛋白質(zhì)的過(guò)程中，肝臟除合成某男，73歲，登山后回家休息，第二天醒來(lái)說(shuō)話不清，左側(cè)上下肢不能自由活動(dòng)，CT檢查為腦血栓。用雙香豆素防血栓擴(kuò)大。有發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛，加用保泰松治療。5天后突發(fā)神志不清，口吐白沫，抽搐、驚厥、昏迷，多處皮下組織瘀斑，搶救無(wú)效死亡。

原因？病例分析128h某男，73歲，登山后回家休息，第二天醒來(lái)說(shuō)話不清，左側(cè)診斷結(jié)果：腦血栓并發(fā)腦溢血原因：雙香豆素---血漿蛋白結(jié)合率99%。保泰松與之競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合----使游離血藥濃度升高。（競(jìng)爭(zhēng)1%，游離藥物濃度增加1倍）。129h診斷結(jié)果：腦血栓并發(fā)腦溢血37h結(jié)合型游離型A藥99%1%B藥50%50%A、B同用，對(duì)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物作用影響明顯。130h結(jié)合型游離型A藥99%1%B藥50%50%A、B同用，對(duì)血漿藥物還可與體內(nèi)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合。如：磺胺藥可競(jìng)爭(zhēng)膽紅素與血漿蛋白的結(jié)合，新生兒核黃疸（游離膽紅素增多）。131h藥物還可與體內(nèi)物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合。39h4.代謝

研究?jī)?nèi)容：對(duì)中藥可吸收成分的代謝途徑及相關(guān)的代謝酶、中藥可吸收成分的代謝產(chǎn)物有無(wú)活性或毒性、肝藥酶誘導(dǎo)或抑制、肝功能不全對(duì)中藥轉(zhuǎn)化的影響、中藥腸菌代謝情況等。中藥藥理132h4.代謝中藥藥理40h生物轉(zhuǎn)化(代謝)

--在肝臟失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物，排出體外。

1、生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型及其催化酶：

(1)生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型：

①第一相反應(yīng)：包括氧化、還原、水解，是母藥加入極性基因如-OH，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物。133h生物轉(zhuǎn)化(代謝)

--在肝臟失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高

②第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大、藥物活性減弱或消失。生物轉(zhuǎn)化類(lèi)型134h②第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄135h代謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物代謝的意義

藥物代謝物活性有活性無(wú)活性*滅活

無(wú)活性有活性活化毒性有毒性無(wú)毒性*解毒無(wú)毒性有毒性毒化136h代謝的意義藥物代謝物活性影響代謝的因素a生理：年齡、性別b病理：肝硬化、肝癌c藥物：藥酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑137h影響代謝的因素a生理：年齡、性別45h2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：

(1)誘導(dǎo)劑：能誘導(dǎo)酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱。如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉。

(2)抑制劑：能抑制酶的活性，降低對(duì)其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化。如異煙肼和氯霉素。

新生兒、肝硬化、肝功能不全者藥酶活性都有影響。轉(zhuǎn)化138h2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：

(1)誘導(dǎo)劑：能誘導(dǎo)酶的活性，

5.排泄研究?jī)?nèi)容：中藥的主要排泄途徑（尿、糞、膽汁）、排泄速率、原型或活性代謝物排泄、有無(wú)腎小管主動(dòng)分泌和被動(dòng)再吸收、腎功能不全時(shí)對(duì)排泄的影響、有無(wú)肝腸循環(huán)等。中藥藥理139h5.排泄中藥藥理47hKidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min

濾過(guò) 主動(dòng)分泌重吸收140hKidney酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿腎小Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎排泄影響因素血漿流量650ml/min

濾過(guò) 主動(dòng)分泌*重吸收分子量、血藥濃度競(jìng)爭(zhēng)性抑制pH值血漿蛋白結(jié)合率141hKidney酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿

黃嘌呤、次黃嘌呤尿酸

別黃嘌呤可與尿酸競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌機(jī)制，早期治療用別嘌醇可能抑制尿酸排泄反而誘發(fā)痛風(fēng)。黃嘌呤氧化酶別嘌醇及代謝物別黃嘌呤（—）用藥注意：痛風(fēng)治療藥142h黃嘌呤氧化酶別嘌醇及代謝物別黃嘌呤（—）用藥注意：痛Liver門(mén)靜脈膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)膽道143hLiver門(mén)靜脈膽汁排泄(Enterohepaticrec肝腸循環(huán)-----許多藥物如洋地黃毒苷或其它代謝物從肝細(xì)胞經(jīng)膽汁排入小腸中，部分隨糞便排出，部分結(jié)合型藥物在腸中還原成原形藥物被重吸收再進(jìn)入體循環(huán)，形成肝腸循環(huán)。

經(jīng)膽汁排泄的藥物如紅霉素等，有利于肝膽系統(tǒng)感染的治療。

排泄144h肝腸循環(huán)-----許多藥物如洋地黃毒苷或其它代謝物從肝細(xì)二、中藥體內(nèi)藥量動(dòng)態(tài)變化規(guī)律

中藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄使中藥中可吸收成分在不同器官、組織、體液間的濃度不斷發(fā)生著變化，這些變化是一個(gè)隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。為描述這種動(dòng)態(tài)變化，一般采用繪制曲線圖，選配合適的動(dòng)力學(xué)模型，建立數(shù)學(xué)方程，計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。為臨床制定給藥方案提供重要的依據(jù)。（單體有效成分研究同西藥）有別于西藥的單一成分145h二、中藥體內(nèi)藥量動(dòng)態(tài)變化規(guī)律中藥在體內(nèi)的吸收、以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物的數(shù)量（如血中藥量、血藥濃度、累計(jì)尿藥量）為縱坐標(biāo)，繪制出反應(yīng)中藥時(shí)量關(guān)系的曲線，以闡明藥物的體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。1.中藥時(shí)量關(guān)系

合成藥物或中藥有效單體146h以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物的數(shù)量（如血中藥量、血藥濃度、基本參數(shù)

（1）吸收定量參數(shù)：吸收速率常數(shù)（Ka）、生物利用度（F）、藥峰濃度（Cmax），和達(dá)峰時(shí)間（Tp）。（2）分布定量參數(shù)：表觀分布容積（Vd）。（3）消除定量參數(shù)：消除速率常數(shù)（Ke）與消除半衰期（t1/2）、清除率（CL）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）等。147h基本參數(shù)（1）吸收定量參數(shù)：吸收速率常數(shù)（K血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）：表示在服用某一劑量后的一定時(shí)間內(nèi)吸收入血的藥物相對(duì)量。

AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn)/2

可用于計(jì)算生物利用度。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)148h血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）：表示在服用149h57hhrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve150hhrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma151h59h生物利用度

---指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量。

A(進(jìn)入體循環(huán)藥物量）

F(生物利用度)=

×100％

D（給藥劑量）

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度藥動(dòng)學(xué)參數(shù)152h生物利用度

---指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%可用AUC計(jì)算(1)吸收相對(duì)量：

絕對(duì)生物利用度：

(2)吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外AUC靜注153h相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較可用AUC計(jì)算(1)注意：相對(duì)生物利用度是評(píng)價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)之一。廠家不同，工藝不同，機(jī)體個(gè)體差異對(duì)生物利用度都有影響，臨床用藥特別注意。藥典：F的差距不能超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)品的正負(fù)10%。安全性小的藥物換其他廠家制劑時(shí)，調(diào)整劑量。生物等效性試驗(yàn)154h注意：相對(duì)生物利用度是評(píng)價(jià)廠家產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)之一。廠家不同，155h63h表觀分布容積(Vd)

藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時(shí)，按血藥濃度(C)推算體內(nèi)藥物總量(A)在理論上應(yīng)占有的體液容積。

Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)156h表觀分布容積(Vd)

藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時(shí)，按血意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍

Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C70公斤人，總體液量為42L脂溶性高產(chǎn)生期望藥物濃度所需給藥量157h意義：70公斤人，總體液量為42L脂溶性高產(chǎn)生期望藥物濃度所消除半衰期（T1/2）：血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)T1/2=0.693/kT1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)T1/2=0.5C0/kT1/2與初始濃度成正比；給藥劑量越大，T1/2越長(zhǎng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)158h消除半衰期（T1/2）：血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間半衰期的意義1、確定給藥間隔時(shí)間；2、估計(jì)停藥后，藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間和消除量；3、估計(jì)達(dá)Css時(shí)間，4-6個(gè)T1/2。4、估計(jì)藥物作用時(shí)間。（巴比妥麻醉時(shí)間）5、根據(jù)消除速度，反映患者的肝腎功能。掌握氨氯地平159h半衰期的意義1、確定給藥間隔時(shí)間；2、估計(jì)停藥后，藥物在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)160h穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥161h69h多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC162h多次給藥Css-max<MTCCss-minTimePlasmaDrugConcentration劑量增加，給藥次數(shù)不變163hTimePlasmaDrugConcentration劑TimePlasmaDrugConcentration劑量、給藥頻率增加164hTimePlasmaDrugConcentration劑局限：

上述參數(shù)的測(cè)定主要適用于單一成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究。中藥及其復(fù)方成分復(fù)雜，進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生藥效的成分可能多樣。如何對(duì)中藥及其復(fù)方中多種成分或“活性分子群”進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄的分析，更科學(xué)地對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，正是目前探索的問(wèn)題（？）。中藥藥理165h局限：上述參數(shù)的測(cè)定主要適用于單一成分單一成分的時(shí)量曲線

（A：靜脈注射；B：血管外給藥）多種成分血管外給藥的時(shí)量曲線（A，B，C，D，E，F(xiàn)為各種成分）166h單一成分的時(shí)量曲線

（A：靜脈注射；B：血管外給藥）多種成分2、中藥時(shí)效關(guān)系

時(shí)效關(guān)系指時(shí)間和療效的關(guān)系。如：熱板試驗(yàn)，繪制時(shí)效曲線。

療效與藥物濃度是呈正相關(guān)的，故一般研究認(rèn)為時(shí)效關(guān)系取決于時(shí)量關(guān)系。但中藥的時(shí)量關(guān)系難于測(cè)定，故可通過(guò)效應(yīng)（包括藥效和毒效）測(cè)定來(lái)探求時(shí)量關(guān)系。生物效應(yīng)法167h2、中藥時(shí)效關(guān)系時(shí)效關(guān)系指時(shí)間和療效的關(guān)系。生物

中藥藥理作用存在時(shí)效和時(shí)量關(guān)系，但因存在方法學(xué)建立的困難，目前僅有某些中藥有效成分或注射劑可通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究揭示其時(shí)效關(guān)系（時(shí)量關(guān)系）。對(duì)絕大多數(shù)口服中藥制劑，如何描述其給藥后在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的潛伏期、達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度及半衰期等，即中藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定，是妨礙中藥現(xiàn)代化發(fā)展的瓶頸問(wèn)題。168h中藥藥理作用存在時(shí)效和時(shí)量關(guān)系，但因存在方法學(xué)建立的困難3、聯(lián)合研究建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的統(tǒng)一模型。PK(pharmacokinetic)----血藥濃度為指標(biāo)，藥動(dòng)學(xué)PD（pharmacodynamice)----生物效應(yīng)為指標(biāo)，藥效學(xué)探討二者間有否相關(guān)性。169h3、聯(lián)合研究建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2009年8月第21卷第4期金銀花的抗菌活性成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究主要是針對(duì)綠原酸。綠原酸性狀不穩(wěn)定，有文獻(xiàn)報(bào)道口服綠原酸類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成其他成分物質(zhì)，因此單純以綠原酸為指標(biāo)的藥代動(dòng)力學(xué)研究不能完全反映金銀花的抗菌成分的體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。微生物效應(yīng)法研究藥代動(dòng)力學(xué)直接以金銀花的抗菌效應(yīng)為指標(biāo)，可綜合反映金銀花在體內(nèi)的抗菌成分的動(dòng)態(tài)變化，也符合中藥方劑特點(diǎn)和中醫(yī)整體思想。結(jié)合靈敏可靠化學(xué)定量方法，可在時(shí)間、濃度、效應(yīng)三方面同步，建立金銀花抗菌活性成分的PK-PD模型，為闡明金銀花的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。170h江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2009年8月第21卷第4期金血漿樣品經(jīng)恰當(dāng)滅菌后，采用瓊脂平板稀釋法測(cè)定抑菌濃度。

分別以體內(nèi)綠原酸的濃度（LC-MS法測(cè)定）和MIC為縱坐標(biāo)，各取血點(diǎn)時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪制時(shí)