原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診療現(xiàn)狀原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診療現(xiàn)狀1內(nèi)容概要1.流行病學(xué)2.診斷3.腫瘤分期4.治療現(xiàn)狀內(nèi)容概要1.流行病學(xué)2肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀3肝癌:全球第六位最常見(jiàn)惡性腫瘤肝癌是第三位最常見(jiàn)腫瘤相關(guān)性死亡原因1HCC是成年人最常見(jiàn)的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤21.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11最常見(jiàn)惡性腫瘤1肝癌:全球第六位最常見(jiàn)惡性腫瘤肝癌是第三位最常見(jiàn)腫瘤相關(guān)性死4世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率:存在地區(qū)差異每100,000人口的發(fā)病率*南亞中部北歐南美洲澳大利亞/新西蘭北非西亞中美洲北美東歐西歐南非加勒比海地區(qū)南歐西非世界東南亞?wèn)|非中非東亞0510152025303540男性女性地區(qū)*標(biāo)準(zhǔn)化年齡世界上不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率(2002)GLOBOCAN2002database.Availableathttp://www-dep.iarc.fr/世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率:存在地區(qū)差異每100,000人口的5中國(guó)為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國(guó)病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)中國(guó)為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatis6HCC的危險(xiǎn)因素:地域差異20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亞洲/非洲**日本除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本歐洲/北美所有地區(qū)HCC的危險(xiǎn)因素:地域差異20%50-70%70%70%7肝癌的診斷及分期肝癌的診斷及分期8HCC的診斷常見(jiàn)的HCC診斷性檢查:超聲其它放射學(xué)檢查CTMRI胸部X線片活檢腫瘤標(biāo)記物血清AFP檢測(cè)體格檢查與病史肝功能檢測(cè)腫瘤HCC的CT檢測(cè)圖像CT=computedtomography電子計(jì)算機(jī)斷層攝影法;MRI=magneticresonanceimaging(核)磁共振影像學(xué);AFP=alfa-胎兒球蛋白HCC的診斷常見(jiàn)的HCC診斷性檢查:腫瘤HCC的CT檢測(cè)9早期診斷率低，確診時(shí)多數(shù)已達(dá)到中晚期1。早期診斷率低、預(yù)后不良疾病分期總生存率%1年2年3年中期806550晚期291682個(gè)隨機(jī)研究中未經(jīng)治療的HCC患者的自然生存時(shí)間（n＝102）2-41.LlovetJM.Gatroenterology2005;40:225–352.LlovetJM.Hepatology1999;29:62–7

3.BruixJ,etal.Hepatology1998;27:1578–83

4.CastellsA,etal.Gastroenterology1995;109:917–225.CancerFacts&Figures2004.AmericanCancerSociety.Availableat:.AccessedApril6,2005.

5年生存率低：2％－16％,1992-19995早期診斷率低，確診時(shí)多數(shù)已達(dá)到中晚期1。早期診斷率低、預(yù)后不10HCC分期:簡(jiǎn)介對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期有利于判定預(yù)后及指導(dǎo)治療1HCC的準(zhǔn)確期難度較大：1大多數(shù)患者有潛在的肝臟疾病患者預(yù)后的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)尚不完全明確不同疾病階段的預(yù)后指標(biāo)可能不同治療指南推薦較好的HCC分期系統(tǒng)應(yīng)同時(shí)考慮2腫瘤發(fā)展階段肝臟功能患者健康狀況治療對(duì)患者的影響目前已經(jīng)制定了多種分期系統(tǒng)1.LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35

2.MarreroJA,etal.Hepatology2005;41:707–16HCC分期:簡(jiǎn)介對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期有利于判定預(yù)后及指導(dǎo)治療11常見(jiàn)HCC分期系統(tǒng):概述分期系統(tǒng)瘤體數(shù)量腫瘤大小侵襲血管組織學(xué)分級(jí)肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤癥狀TNM1Okuda2JISS3

CLIP4

BCLC5CUPI61.AJCCCancerStagingManual6thEdition.2002;2.SchaferDF,SorrellMF.Lancet1999;353:1253–7;3.MakuuchiM,KokudoN.WorldJGastroenterol2006;12:828–9;4.CLIP.Hepatology1998;28:751–5;5.LlovetJM,etal.SeminLiverDis1999;19:329–38;6.LeungT,etal.Cancer2002;94:1760–9TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移tumor–node–metastases;JISS=日本綜合分期系統(tǒng)JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評(píng)分系統(tǒng)CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)ChineseUniversityPrognosticIndex常見(jiàn)HCC分期系統(tǒng):概述分期系統(tǒng)瘤體數(shù)量腫瘤大小侵襲血管組12巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略(BCLC)極早期(0)早期(A)PS0中期(B)PS0晚期(C)PS1-2終末期(D)肝移植化療栓塞新藥治療手術(shù)切除PEI/RF系統(tǒng)治療治愈性療法(30%)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(50%)門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1伴隨疾病有無(wú)3個(gè)瘤體≤3cm上升正常單個(gè)HCC,<2cm肝門靜脈壓力/

膽紅素HCC AdaptedfromLlovetJM,etal,Lancet2003;362:1907–17Copyright2003,withpermissionfromElsevier巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略(BCLC)極早期(0)早期13原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年9月廣州會(huì)議原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)14分期系統(tǒng)尚存爭(zhēng)議亟待統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，明確治療方案分期系統(tǒng)尚存爭(zhēng)議亟待統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，明確治療方案15肝癌治療現(xiàn)狀肝癌治療現(xiàn)狀16HCC的治療現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選手術(shù)切除、肝移植、局部消融覆蓋約30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：~70%無(wú)法接受治愈性治療肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）僅對(duì)部分患者有益放化療均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17HCC的治療現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選Ll17手術(shù)切除的最佳條件： －單發(fā)性HCC －Child-PughA －無(wú)門脈高壓 －膽紅素正常LlovetJM,etal.Hepatology1999無(wú)門脈高壓（n＝35）門脈高壓但膽紅素正常（n＝15）門脈高壓伴膽紅素≥1mg/dL（n＝27）早期HCC的治療:手術(shù)切除手術(shù)切除的最佳條件：LlovetJM,etal.H18早期HCC的治療:手術(shù)切除

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Fongetal,1999

100

8342Llovetetal,1999

77

8551Takayamaetal,2000*

74

10062Wayneetal,2002

249

8341LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35手術(shù)切除:回顧性研究中患者的生存率*手術(shù)切除后的隨機(jī)試驗(yàn)±輔助療法早期HCC的治療:手術(shù)切除

作者,年份

nFonget19近20年來(lái)盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍，5年生存率提高緩慢上海復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所資料N=194N=2516早期HCC的治療:手術(shù)切除近20年來(lái)盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍，5年生存率提高緩慢20外科手術(shù)切除的局限性

適用于單發(fā)腫瘤且肝功能良好的患者5年生存率尚不理想>70%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)輔助療法尚未被證實(shí)外科手術(shù)切除的局限性

適用于單發(fā)腫瘤且肝功能良好的患者21早期HCC的治療:肝臟移植

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Mazzaferroetal,1996

488474Bismuthetal,1999

458274Llovetetal,1999

878469Jonasetal,2001

1209071LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35肝臟移植:回顧性研究中患者的生存率肝移植的局限性肝源不足適于年輕且無(wú)其他重大疾病的患者適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化）移植后排斥反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問(wèn)題早期HCC的治療:肝臟移植

作者,年份

nMazzafer22早期HCC治療：經(jīng)皮消融用于不適合手術(shù)的早期患者化學(xué)或加熱消融使腫瘤細(xì)胞壞死PEI（經(jīng)皮無(wú)水酒精注射）被廣泛應(yīng)用對(duì)于Child－PughA且單一病灶<3cm的患者療效最好（5年生存率達(dá)40％－50％）射頻消融（RFA）：對(duì)于病灶<2cm的患者，其疾病控制率和生存率比PEI更好，不過(guò)并發(fā)癥較多LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35BruixJ,Hepatology2005;42:1208-36早期HCC治療：經(jīng)皮消融用于不適合手術(shù)的早期患者Llovet23晚期HCC治療：動(dòng)脈栓塞/化療栓塞 AdaptedfromLlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17

Copyright2003,reproducedwithpermissionfromElsevier試驗(yàn) 患者人數(shù)

隨機(jī)效應(yīng)模型的優(yōu)勢(shì)比(95%置信區(qū)間)Linetal,1998

63GETCH,1995 96Bruixetal,1998 80Pelletieretal,1998 73Loetal,2002 79Llovetetal,2002 112總計(jì) 503異質(zhì)性p=0.14

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 有利于治療組 有利于對(duì)照組p=0.017meta分析顯示TACE治療總體顯示生存獲益1晚期HCC治療：動(dòng)脈栓塞/化療栓塞 Adaptedfro24介入治療的現(xiàn)狀：局限性僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性HCC患者大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療不適宜肝功能失代償者可伴嚴(yán)重并發(fā)癥TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立TACE后VEGF上調(diào)、新生血管增生1.LiouTC．eta1．Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization．JHepatology．1995，23：563—568．2.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568抗血管生成藥物可能減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率介入治療的現(xiàn)狀：局限性僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性HCC患者125晚期HCC的治療:全身單藥化療作者,年份

試驗(yàn)類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)生存期Sciarrino

etal,1985回顧性試驗(yàn)阿霉素109

911年13%Tanetal,1986II期試驗(yàn)表柔比星13

2302.75個(gè)月Hochster

etal,1985II期試驗(yàn)表柔比星18

170NDPohletal,2001回顧性試驗(yàn)表柔比星44

7216.2個(gè)月*Yinetal,2005II期試驗(yàn)氟尿嘧啶261506個(gè)月Okada

etal,1993II期試驗(yàn)順鉑28

150NDPR=部分應(yīng)答;CR=完全應(yīng)答晚期HCC的治療:全身單藥化療

試驗(yàn)類型

治療藥物

nP26晚期HCC的治療:全身單藥化療作者,年份

試驗(yàn)類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)

生存期P值差異Laietal,1988隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素Vs60N/AN/A10.6周0.036未進(jìn)行治療46N/AN/A7.5周Yeoetal,2005III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素

vs氟尿嘧啶9410.5027.2周0.839420.9034.8周Choietal,1998

隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素vs2061714.4周ND5-FU,甲氨喋呤,環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿19N/AN/A6.5周PIAF=順鉑,阿霉素,5-氟尿嘧啶(5-FU)與干擾素-α(IFN-α)晚期HCC的治療:全身單藥化療

試驗(yàn)類型

治療藥物

nPR27晚期HCC的治療:全身聯(lián)合化療作者,年份試驗(yàn)類型治療藥物nPR(%)CR(%)中位生存期Morstynetal,1983II期試驗(yàn)阿霉素+鏈唑霉素23

903個(gè)月Falksonetal,1999II期試驗(yàn)阿霉素+氯苯吩嗪28

007周Ikedaetal,2005II期試驗(yàn)5-FU,鹽酸米托蒽醌+順鉑51

27011.6個(gè)月Kimetal,2006II期試驗(yàn)表柔比星,順鉑,優(yōu)福定與甲酰四氫葉酸53

17024.6周Tanakaetal,2007II期試驗(yàn)經(jīng)碘化油乳化的表柔比星20

5012.4個(gè)月UFT=尿嘧啶晚期HCC的治療:全身聯(lián)合化療PRCR(%)Morsty28內(nèi)科治療現(xiàn)狀：?jiǎn)栴}對(duì)化療藥物具有普遍耐藥性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，尚沒(méi)有化療方案顯示出生存受益大量的毒性反應(yīng)限制了細(xì)胞毒性化療方案的使用最常用的試驗(yàn)藥物是阿霉素1.Laicancer（1988）62：479一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，阿霉素治療組25%的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥1迫切需要有效治療晚期HCC的藥物內(nèi)科治療現(xiàn)狀：?jiǎn)栴}對(duì)化療藥物具有普遍耐藥性1.Laican29HCC的靶向治療：分子病理學(xué)肝癌形成中的多種機(jī)制1肝硬化后的組織損傷1種或多種腫瘤基因或腫瘤抑制基因發(fā)生突變細(xì)胞信號(hào)通路異常，包括2血管原性信號(hào)通路Wnt/β-catenin通路PI3K/AKT/mTOR通路Raf/MEK/ERK通路這些信號(hào)通路提供了分子靶向治療的理論依據(jù)AKT=蛋白激酶BproteinkinaseB

PI3K=磷酸肌醇3激酶phosphoinositide3-kinase

ERK=細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=胞外促細(xì)胞分裂激酶mitogen-extracellularkinase

mTOR=哺乳類動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白

mammaliantargetofrapamycin1.MarottaF,etal.ClinTher2004;155:187–992.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84HCC的靶向治療：分子病理學(xué)肝癌形成中的多種機(jī)制1AKT30HCC發(fā)病機(jī)理中的多重分子信號(hào)通路細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-?BRasNF-?BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活轉(zhuǎn)錄/翻譯-cateninHBxRTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受體AdaptedfromAvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84HCC發(fā)病機(jī)理中的多重分子信號(hào)通路細(xì)胞膜c-MYCc-JUN31細(xì)胞增殖與存活的信號(hào)通路:

Raf/MEK/ERK細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHAktmTORRafPKCNF-?BRasNF-?BPLCPI3KPTENp53存活轉(zhuǎn)錄/翻譯-catenin1.FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–542.ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–463.WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg2004;198:410–214.HwangYH,etal.HepatolRes2004;29:113–21RTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受體rSHCGrB2GEFHBxxxxx作用部位

埃羅替尼

吉非替尼

拉帕替尼

RAD001

多吉美

舒尼替尼xxxxxx細(xì)胞增殖與存活的信號(hào)通路:

Raf/MEK/ERK細(xì)胞膜c32在HCC中,許多促血管生成因子過(guò)度分泌，包括：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α與β基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8HCC與血管發(fā)生SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80在HCC中,許多促血管生成因子過(guò)度分泌，包括：HCC與血管33HCC治療中的分子靶向藥物:概述資料來(lái)源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用藥物名稱VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗BMS-582664西地尼布埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001多吉美舒尼替尼沙立度胺TSU-68HCC治療中的分子靶向藥物:概述資料來(lái)源:TrialT34新型分子靶向藥物治療HCC的進(jìn)展酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物

-索拉非尼

RAF抑制劑/VEGF抑制劑(TKI)

III-陽(yáng)性 -西奧骨化醇

維生素D樣抗增生

III-陰性 -埃羅替尼/吉非替尼

EGFR抑制劑(TKI)

III-設(shè)計(jì) -西妥昔單抗

EGFR抑制劑(Ab)

II-進(jìn)行中

-拉帕替尼

EGFR/Her2抑制劑(TKI)

II-進(jìn)行中抗血管生成藥

-貝伐單抗

VEGF抑制劑(Ab)

II-進(jìn)行中 -沙利度胺

抗血管生成 III-進(jìn)行中其他分子靶向治療 -硼替佐米

蛋白酶體抑制劑

II-進(jìn)行中 -諾拉曲塞

胸苷酸合酶

III-陰性 -T138067

微管素抑制劑

III-陰性治療藥物 作用機(jī)制

研究期新型分子靶向藥物治療HCC的進(jìn)展酪氨酸激酶抑制劑和抗增生藥物35結(jié)論HCC為高流行性疾病，大多數(shù)患者為晚期手術(shù)治療和消融技術(shù)對(duì)早期HCC療效顯著TACE適用于部分中晚期患者，但需控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提高療效。化療有效率低、毒副作用大，目前尚無(wú)生存獲益。HCC信號(hào)傳導(dǎo)路徑的異常是靶向治療的強(qiáng)大理論基礎(chǔ)靶向治療在HCC中的應(yīng)用正在積極研究中Sorafenib多激酶抑制劑，在臨床研發(fā)上處于領(lǐng)先階段結(jié)論HCC為高流行性疾病，大多數(shù)患者為晚期36原發(fā)性肝細(xì)胞癌診療前景1.BruixJandShermanM.Hepatology2005;42:1208–36;2.RyderSD.Gut2003;52(S3):1–8

3.BruixJ,etal.JHepatol2001;35:421–30;4.GiovanniniM,etal.BrJCancer2001;84(Suppl.2):74–7;5.MakuuchiM&KokudoM.WorldJGastro200612;828–9;6.www.NCCN.orgHCC需要多學(xué)科、多部門綜合治療提高患者生存時(shí)間及生存質(zhì)量原發(fā)性肝細(xì)胞癌診療前景1.BruixJandSher37謝謝大家！謝謝大家！38原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診療現(xiàn)狀原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診療現(xiàn)狀39內(nèi)容概要1.流行病學(xué)2.診斷3.腫瘤分期4.治療現(xiàn)狀內(nèi)容概要1.流行病學(xué)40肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀肝癌流行病學(xué)現(xiàn)狀41肝癌:全球第六位最常見(jiàn)惡性腫瘤肝癌是第三位最常見(jiàn)腫瘤相關(guān)性死亡原因1HCC是成年人最常見(jiàn)的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤21.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11最常見(jiàn)惡性腫瘤1肝癌:全球第六位最常見(jiàn)惡性腫瘤肝癌是第三位最常見(jiàn)腫瘤相關(guān)性死42世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率:存在地區(qū)差異每100,000人口的發(fā)病率*南亞中部北歐南美洲澳大利亞/新西蘭北非西亞中美洲北美東歐西歐南非加勒比海地區(qū)南歐西非世界東南亞?wèn)|非中非東亞0510152025303540男性女性地區(qū)*標(biāo)準(zhǔn)化年齡世界上不同地區(qū)的肝癌發(fā)病率(2002)GLOBOCAN2002database.Availableathttp://www-dep.iarc.fr/世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率:存在地區(qū)差異每100,000人口的43中國(guó)為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國(guó)病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)中國(guó)為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatis44HCC的危險(xiǎn)因素:地域差異20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亞洲/非洲**日本除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本歐洲/北美所有地區(qū)HCC的危險(xiǎn)因素:地域差異20%50-70%70%70%45肝癌的診斷及分期肝癌的診斷及分期46HCC的診斷常見(jiàn)的HCC診斷性檢查:超聲其它放射學(xué)檢查CTMRI胸部X線片活檢腫瘤標(biāo)記物血清AFP檢測(cè)體格檢查與病史肝功能檢測(cè)腫瘤HCC的CT檢測(cè)圖像CT=computedtomography電子計(jì)算機(jī)斷層攝影法;MRI=magneticresonanceimaging(核)磁共振影像學(xué);AFP=alfa-胎兒球蛋白HCC的診斷常見(jiàn)的HCC診斷性檢查:腫瘤HCC的CT檢測(cè)47早期診斷率低，確診時(shí)多數(shù)已達(dá)到中晚期1。早期診斷率低、預(yù)后不良疾病分期總生存率%1年2年3年中期806550晚期291682個(gè)隨機(jī)研究中未經(jīng)治療的HCC患者的自然生存時(shí)間（n＝102）2-41.LlovetJM.Gatroenterology2005;40:225–352.LlovetJM.Hepatology1999;29:62–7

3.BruixJ,etal.Hepatology1998;27:1578–83

4.CastellsA,etal.Gastroenterology1995;109:917–225.CancerFacts&Figures2004.AmericanCancerSociety.Availableat:.AccessedApril6,2005.

5年生存率低：2％－16％,1992-19995早期診斷率低，確診時(shí)多數(shù)已達(dá)到中晚期1。早期診斷率低、預(yù)后不48HCC分期:簡(jiǎn)介對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期有利于判定預(yù)后及指導(dǎo)治療1HCC的準(zhǔn)確期難度較大：1大多數(shù)患者有潛在的肝臟疾病患者預(yù)后的關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)尚不完全明確不同疾病階段的預(yù)后指標(biāo)可能不同治療指南推薦較好的HCC分期系統(tǒng)應(yīng)同時(shí)考慮2腫瘤發(fā)展階段肝臟功能患者健康狀況治療對(duì)患者的影響目前已經(jīng)制定了多種分期系統(tǒng)1.LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35

2.MarreroJA,etal.Hepatology2005;41:707–16HCC分期:簡(jiǎn)介對(duì)腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確分期有利于判定預(yù)后及指導(dǎo)治療49常見(jiàn)HCC分期系統(tǒng):概述分期系統(tǒng)瘤體數(shù)量腫瘤大小侵襲血管組織學(xué)分級(jí)肝臟功能*腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤癥狀TNM1Okuda2JISS3

CLIP4

BCLC5CUPI61.AJCCCancerStagingManual6thEdition.2002;2.SchaferDF,SorrellMF.Lancet1999;353:1253–7;3.MakuuchiM,KokudoN.WorldJGastroenterol2006;12:828–9;4.CLIP.Hepatology1998;28:751–5;5.LlovetJM,etal.SeminLiverDis1999;19:329–38;6.LeungT,etal.Cancer2002;94:1760–9TNM=腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移tumor–node–metastases;JISS=日本綜合分期系統(tǒng)JapaneseIntegratedStagingSystem;CLIP=意大利肝癌評(píng)分系統(tǒng)CanceroftheLiverItalianProgram;BCLC=巴塞羅那臨床分期;CUPI=香港中文大學(xué)預(yù)后指數(shù)ChineseUniversityPrognosticIndex常見(jiàn)HCC分期系統(tǒng):概述分期系統(tǒng)瘤體數(shù)量腫瘤大小侵襲血管組50巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略(BCLC)極早期(0)早期(A)PS0中期(B)PS0晚期(C)PS1-2終末期(D)肝移植化療栓塞新藥治療手術(shù)切除PEI/RF系統(tǒng)治療治愈性療法(30%)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(50%)門脈轉(zhuǎn)移,N1,M1伴隨疾病有無(wú)3個(gè)瘤體≤3cm上升正常單個(gè)HCC,<2cm肝門靜脈壓力/

膽紅素HCC AdaptedfromLlovetJM,etal,Lancet2003;362:1907–17Copyright2003,withpermissionfromElsevier巴塞羅那臨床肝癌分期與治療策略(BCLC)極早期(0)早期51原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年9月廣州會(huì)議原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)：

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)52分期系統(tǒng)尚存爭(zhēng)議亟待統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，明確治療方案分期系統(tǒng)尚存爭(zhēng)議亟待統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，明確治療方案53肝癌治療現(xiàn)狀肝癌治療現(xiàn)狀54HCC的治療現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選手術(shù)切除、肝移植、局部消融覆蓋約30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：~70%無(wú)法接受治愈性治療肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）僅對(duì)部分患者有益放化療均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17HCC的治療現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選Ll55手術(shù)切除的最佳條件： －單發(fā)性HCC －Child-PughA －無(wú)門脈高壓 －膽紅素正常LlovetJM,etal.Hepatology1999無(wú)門脈高壓（n＝35）門脈高壓但膽紅素正常（n＝15）門脈高壓伴膽紅素≥1mg/dL（n＝27）早期HCC的治療:手術(shù)切除手術(shù)切除的最佳條件：LlovetJM,etal.H56早期HCC的治療:手術(shù)切除

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Fongetal,1999

100

8342Llovetetal,1999

77

8551Takayamaetal,2000*

74

10062Wayneetal,2002

249

8341LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35手術(shù)切除:回顧性研究中患者的生存率*手術(shù)切除后的隨機(jī)試驗(yàn)±輔助療法早期HCC的治療:手術(shù)切除

作者,年份

nFonget57近20年來(lái)盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍，5年生存率提高緩慢上海復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所資料N=194N=2516早期HCC的治療:手術(shù)切除近20年來(lái)盡管小肝癌切除例數(shù)增加10+倍，5年生存率提高緩慢58外科手術(shù)切除的局限性

適用于單發(fā)腫瘤且肝功能良好的患者5年生存率尚不理想>70%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)輔助療法尚未被證實(shí)外科手術(shù)切除的局限性

適用于單發(fā)腫瘤且肝功能良好的患者59早期HCC的治療:肝臟移植

作者,年份

n1年生存率(%)5年生存率(%)Mazzaferroetal,1996

488474Bismuthetal,1999

458274Llovetetal,1999

878469Jonasetal,2001

1209071LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35肝臟移植:回顧性研究中患者的生存率肝移植的局限性肝源不足適于年輕且無(wú)其他重大疾病的患者適用于不能接受外科手術(shù)切除的患者（如肝硬化）移植后排斥反應(yīng)、移植后復(fù)發(fā)、病毒再感染是潛在問(wèn)題早期HCC的治療:肝臟移植

作者,年份

nMazzafer60早期HCC治療：經(jīng)皮消融用于不適合手術(shù)的早期患者化學(xué)或加熱消融使腫瘤細(xì)胞壞死PEI（經(jīng)皮無(wú)水酒精注射）被廣泛應(yīng)用對(duì)于Child－PughA且單一病灶<3cm的患者療效最好（5年生存率達(dá)40％－50％）射頻消融（RFA）：對(duì)于病灶<2cm的患者，其疾病控制率和生存率比PEI更好，不過(guò)并發(fā)癥較多LlovetJM,etal.JGastroenterol2005;40:225–35BruixJ,Hepatology2005;42:1208-36早期HCC治療：經(jīng)皮消融用于不適合手術(shù)的早期患者Llovet61晚期HCC治療：動(dòng)脈栓塞/化療栓塞 AdaptedfromLlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17

Copyright2003,reproducedwithpermissionfromElsevier試驗(yàn) 患者人數(shù)

隨機(jī)效應(yīng)模型的優(yōu)勢(shì)比(95%置信區(qū)間)Linetal,1998

63GETCH,1995 96Bruixetal,1998 80Pelletieretal,1998 73Loetal,2002 79Llovetetal,2002 112總計(jì) 503異質(zhì)性p=0.14

0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 有利于治療組 有利于對(duì)照組p=0.017meta分析顯示TACE治療總體顯示生存獲益1晚期HCC治療：動(dòng)脈栓塞/化療栓塞 Adaptedfro62介入治療的現(xiàn)狀：局限性僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性HCC患者大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療不適宜肝功能失代償者可伴嚴(yán)重并發(fā)癥TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立TACE后VEGF上調(diào)、新生血管增生1.LiouTC．eta1．Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization．JHepatology．1995，23：563—568．2.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568抗血管生成藥物可能減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率介入治療的現(xiàn)狀：局限性僅適用于不能切除的非轉(zhuǎn)移性HCC患者163晚期HCC的治療:全身單藥化療作者,年份

試驗(yàn)類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)生存期Sciarrino

etal,1985回顧性試驗(yàn)阿霉素109

911年13%Tanetal,1986II期試驗(yàn)表柔比星13

2302.75個(gè)月Hochster

etal,1985II期試驗(yàn)表柔比星18

170NDPohletal,2001回顧性試驗(yàn)表柔比星44

7216.2個(gè)月*Yinetal,2005II期試驗(yàn)氟尿嘧啶261506個(gè)月Okada

etal,1993II期試驗(yàn)順鉑28

150NDPR=部分應(yīng)答;CR=完全應(yīng)答晚期HCC的治療:全身單藥化療

試驗(yàn)類型

治療藥物

nP64晚期HCC的治療:全身單藥化療作者,年份

試驗(yàn)類型

治療藥物

nPR(%)CR(%)

生存期P值差異Laietal,1988隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素Vs60N/AN/A10.6周0.036未進(jìn)行治療46N/AN/A7.5周Yeoetal,2005III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素

vs氟尿嘧啶9410.5027.2周0.839420.9034.8周Choietal,1998

隨機(jī)臨床試驗(yàn)阿霉素vs2061714.4周ND5-FU,甲氨喋呤,環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿19N/AN/A6.5周PIAF=順鉑,阿霉素,5-氟尿嘧啶(5-FU)與干擾素-α(IFN-α)晚期HCC的治療:全身單藥化療

試驗(yàn)類型

治療藥物

nPR65晚期HCC的治療:全身聯(lián)合化療作者,年份試驗(yàn)類型治療藥物nPR(%)CR(%)中位生存期Morstynetal,1983II期試驗(yàn)阿霉素+鏈唑霉素23

903個(gè)月Falksonetal,1999II期試驗(yàn)阿霉素+氯苯吩嗪28

007周Ikedaetal,2005II期試驗(yàn)5-FU,鹽酸米托蒽醌+順鉑51

27011.6個(gè)月Kimetal,2006II期試驗(yàn)表柔比星,順鉑,優(yōu)福定與甲酰四氫葉酸53

17024.6周Tanakaetal,2007II期試驗(yàn)經(jīng)碘化油乳化的表柔比星20

5012.4個(gè)月UFT=尿嘧啶晚期HCC的治療:全身聯(lián)合化療PRCR(%)Morsty66內(nèi)科治療現(xiàn)狀：?jiǎn)栴}對(duì)化療藥物具有普遍耐藥性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，尚沒(méi)有化療方案顯示出生存受益大量的毒性反應(yīng)限制了細(xì)胞毒性化療方案的使用最常用的試驗(yàn)藥物是阿霉素1.Laicancer（1988）62：479一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，阿霉素治療組25%的患者出現(xiàn)致死性并發(fā)癥1迫切需要有效治療晚期HCC的藥物內(nèi)科治療現(xiàn)狀：?jiǎn)栴}對(duì)化療藥物具有普遍耐藥性1.Laican67HCC的靶向治療：分子病理學(xué)肝癌形成中的多種機(jī)制1肝硬化后的組織損傷1種或多種腫瘤基因或腫瘤抑制基因發(fā)生突變細(xì)胞信號(hào)通路異常，包括2血管原性信號(hào)通路Wnt/β-catenin通路PI3K/AKT/mTOR通路Raf/MEK/ERK通路這些信號(hào)通路提供了分子靶向治療的理論依據(jù)AKT=蛋白激酶BproteinkinaseB

PI3K=磷酸肌醇3激酶phosphoinositide3-kinase

ERK=細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶extracellularsignal-regulatedkinase

MEK=胞外促細(xì)胞分裂激酶mitogen-extracellularkinase

mTOR=哺乳類動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白

mammaliantargetofrapamycin1.MarottaF,etal.ClinTher2004;155:187–992.AvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84HCC的靶向治療：分子病理學(xué)肝癌形成中的多種機(jī)制1AKT68HCC發(fā)病機(jī)理中的多重分子信號(hào)通路細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-?BRasNF-?BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活轉(zhuǎn)錄/翻譯-cateninHBxRTK:FGFR

EGFR

IGF-IR

c-MET受體AdaptedfromAvilaMA,etal.Oncogene2006;25:3866–84HCC發(fā)病機(jī)理中的多重分子信號(hào)通路細(xì)胞膜c-MYCc-JUN69細(xì)胞增殖與存活的信號(hào)通路:

Raf/MEK/ERK細(xì)胞膜c-MYCc-JUNWnt受體BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHAktmTORRafPKCNF-?BRasNF-?BPLCPI3KPTENp53存活轉(zhuǎn)錄/翻譯-catenin1.FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–542.ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–463.WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg2004;198:410–214.HwangYH,