《兒童身材矮小臨床指南》

解讀及思考

2012.10.28《兒童身材矮小臨床指南》

解讀及思考1北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科矮小門診1980年我科率先在國內(nèi)建立人血清GH放免檢測方法。1985年我科引進(jìn)國外生產(chǎn)的基因重組人生長激素進(jìn)行臨床藥理試驗(yàn)，隨后開始試用人生長激素治療生長激素缺乏性矮小癥并獲明顯療效。我科開始比較系統(tǒng)全面地開展下丘腦性和垂體性侏儒癥的臨床診治和研究。1995年開始對國內(nèi)生產(chǎn)的基因重組人生長激素進(jìn)行臨床觀察均獲較理想療效。至今我科矮小門診已經(jīng)積累約10000例矮小患者。我科關(guān)于特發(fā)性人生長激素缺乏癥的臨床研究獲獎

1990年獲衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技進(jìn)步二等獎

1991年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步三等獎。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科矮小門診1980年我科率先在國內(nèi)建立人血2恐矮時代話增高隨著生活水平的提高，我們周圍青少年的平均身高也正在逐步升高，家長和社會觀念對孩子身高的期望值更是“節(jié)節(jié)高”，我們進(jìn)入了一個“恐矮時代”，很多男孩希望自己如姚明般人高馬大，玉樹臨風(fēng)，女孩們同樣渴望能像模特那樣身材高挑，亭亭玉立。然而，一個人的身材多高是有客觀規(guī)律?？职珪r代話增高隨著生活水平的提高，我們周圍青少年的平均身高也3矮小癥診治中存在的問題知識缺乏，認(rèn)識不夠，增高陷阱，高迷心竅診斷不明，倉促開始治療-誤診誤治疾病譜和發(fā)病機(jī)制知道甚少診斷與檢測手段不夠統(tǒng)一和敏感診治指標(biāo)不全，無法準(zhǔn)確指導(dǎo)治療隨訪體系缺如，無法進(jìn)行系統(tǒng)的指導(dǎo)和隨訪循證數(shù)據(jù)庫的建設(shè)問題,PUMCH矮小數(shù)據(jù)庫等矮小癥診治中存在的問題知識缺乏，認(rèn)識不夠，增高陷阱，高迷心竅4知識決定高度**2000年7月-2006年10月在我院內(nèi)分泌科矮小門診以個矮為主訴患兒臨床資料進(jìn)行總結(jié)，其中有670位患兒及家長填寫了在矮小門診特別設(shè)計的問卷。

*我們發(fā)現(xiàn):20%的家長經(jīng)常過問孩子的身高并進(jìn)行檢測和記錄，

75%以上的家長無法提供孩子目前的身高，

80%以上的家長無法提供孩子1年前的身高，

97%的家長不知道生長速度的規(guī)律，

75%的家長知道孩子學(xué)校里有學(xué)期初的體檢，

60%家長不知道結(jié)果或沒有當(dāng)回事。

*就診原因，許多患兒主要是因個子在班里排位越來越往前挪。

30%家長認(rèn)為，孩子并沒有病，而是晚長，根本沒辦法提供對診療具體而有價值的信息。知識決定高度**2000年7月-2006年10月5“矮小”門診面臨問題如何定義矮??？怎樣解釋病因（診斷）？如何選擇治療方案？怎樣預(yù)測助長療效？如何判斷助長療效？ISS病人的處理“矮小”門診面臨問題如何定義矮??？6矮小定義相似生活環(huán)境同種族、性別、年齡身高（Ht）<正常人群-2SD

or

<第3百分位數(shù)矮小定義相似生活環(huán)境7身高正常的判斷方法標(biāo)準(zhǔn):與同齡、同性別、同種族正常兒群體身高比較計算標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS)

＞2SD＞１SD均數(shù)＜-１SD＜-２SD

高大中上中等中下矮小百分位法(%)

97----75----50----25----3

高大中上中等中下矮小矮小癥的定義以及病因中國矮小癥患病率城市學(xué)生數(shù)矮小(%)山東154790.64沈陽160300.45北京368510.2長沙1037530.175上海704313.77部分身材矮小屬正常生理變異。為正確診斷，對生長滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查。身高正常的判斷方法標(biāo)準(zhǔn):與同齡、同性別、同種族矮小癥的定義8矮小癥病因分類非內(nèi)分泌缺陷特發(fā)性矮小（FSS、nFSS）體質(zhì)性青春發(fā)育延遲（CDGP）營養(yǎng)不良生長激素缺乏（GHD）垂體發(fā)育異常GHD、GHRH缺陷GH受體缺陷（Laron綜合癥）IGF-I缺陷顱腦損傷、腦浸潤病變其他骨軟骨發(fā)育不良染色體?。═urner綜合征）宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR)慢性疾?。阅I衰）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲減、庫興綜合征抗D佝僂病、假甲旁減中樞性性早熟（CPP）矮小癥病因分類非內(nèi)分泌缺陷顱腦損傷、腦浸潤病變9PUMCH2073例以矮小為主訴的

矮小癥患者的的病因構(gòu)成

PUMCH2073例以矮小為主訴的

矮小癥患者的的病因構(gòu)成10正常變化

64.7%青春期延遲37.4%家族性身矮16.5%2種因素同時存在11.0%病理性原因特發(fā)性矮小7.9%生長激素缺乏性身矮7.9%性早熟3.2%骨發(fā)育障礙2.3%染色體異常0.8%宮內(nèi)發(fā)育遲緩1.4%Turner綜合征1.4%其他5.0%基因疾病POUIFI(Pit-1)多發(fā)性垂體激素缺乏PROP-1多發(fā)性垂體激素缺乏GHRH生長激素缺乏GHRH受體家族性單純性生長激素缺乏GH-N家族性單純性生長激素缺乏GH受體生長激素不敏感綜合征(Laron綜合征)IGF-1IGF1缺乏(對GH不敏感)IGF-1受體對IGF1不敏感SHOX(PHOG)Leri-Weill綜合征，Turner綜合征，特發(fā)性矮小矮小癥的病因構(gòu)成正常變化64.7%青春期延遲37.4%家族性身矮16.5%11繼發(fā)性GHD的病因構(gòu)成（2073例）下丘腦垂體區(qū)腫瘤105例顱咽管瘤生殖細(xì)胞瘤錯構(gòu)瘤等其他顱內(nèi)腫瘤67例星形細(xì)胞瘤室管膜瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤成神經(jīng)管細(xì)胞瘤鼻咽瘤顱外腫瘤治療后57例白血病淋巴瘤其他實(shí)質(zhì)性腫瘤包括胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤（SPTP）7例纖維板層肝細(xì)胞癌（FLC）1例其他獲得性GHD137例頭顱創(chuàng)傷70例中樞神經(jīng)感染18例腦積水15例肉芽腫19例組織細(xì)胞增多癥12例血管畸形3等**伴面中線發(fā)育不全的GHD27例空泡蝶鞍伴中線腭裂蜘蛛膜囊腫先天性腦積水等繼發(fā)性GHD的病因構(gòu)成（2073例）下丘腦垂體區(qū)腫瘤105例12

下丘腦垂體GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信號傳遞(IGF,IGFBP,I型IGF-R

生長肝靶組織H-P-IGF軸GHRH信號傳遞合成

ALS)下丘腦垂體GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIG13GH和IGF1對機(jī)體生長貢獻(xiàn)Efstratiadisetal.DevBiol2001 體重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%GH和IGF1對機(jī)體生長貢獻(xiàn)Efstratiadiset14矮小病因診斷？過去----GH缺乏GHD非GHD(ISS)目前趨勢----IGF1缺乏原發(fā)性IGF1D繼發(fā)性IGF1D矮小病因診斷？過去----GH缺乏15IGF1缺乏（IGF1D）原發(fā)性GHR缺陷GH信號傳導(dǎo)缺陷IGF1合成障礙IGF1抵抗繼發(fā)性 GHD下丘腦性GH缺乏癥垂體性GH缺乏癥IGF1缺乏（IGF1D）原發(fā)性繼發(fā)性1660-80%矮小患兒病因不明ISS

流行病學(xué)60-80%矮小患兒病因不明流行病學(xué)17ISS身高符合矮小定義，排除其他疾病BWt正常、GH分泌正常目前包含CDGP、FSS分類：FSS與non-FSSISS身高符合矮小定義，排除其他疾病18CDGP

CDGP多見男孩在14歲人群可達(dá)5%隨訪3年僅為0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年齡臨床診斷CDGP困難CDGPCDGP多見男孩19constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth（CDG）。CAGCDGPapadimitriouetal.JCEM2010,95constitutionaladvancementof20如何診斷矮小的評價（程度、特點(diǎn)、病因）篩查試驗(yàn)和初步診斷試驗(yàn)評價GH-IGF軸功能基因分析社會心理學(xué)評估如何診斷矮小的評價（程度、特點(diǎn)、病因）21矮小癥青少年神經(jīng)心理的特點(diǎn)與正常兒童相比，智商屬于正常范圍，情緒方面：恐懼、焦慮、抑郁的情緒不愿上學(xué)，對學(xué)習(xí)沒有興趣，容易生氣，與父母難以溝通，敵意、想輕生、認(rèn)為活得沒有意思，度日如年，興趣減少社交恐怖癥：不能見人，一見人就緊張、害怕、心慌、出汗，因此回避人多的場合，上課不敢抬頭看黑板，不敢看老師、同學(xué)心理特點(diǎn):具有內(nèi)向、情緒不穩(wěn)的個性特征

行為特點(diǎn):存在交往不良和社交退縮現(xiàn)象社會能力方面活動能力和社交能力較差可能由于其外觀幼稚，常受家長過度保護(hù)、運(yùn)動受限等矮小癥青少年神經(jīng)心理的特點(diǎn)與正常兒童相比，智商屬于正常范圍，22矮小患兒的心理干預(yù)重要性不應(yīng)只著重身高，更應(yīng)注重維護(hù)其心理健康心理問題既會直接影響長個，也影響治療的順應(yīng)性和孩子共同面對問題加強(qiáng)父母與孩子的交流和溝通用平等的態(tài)度與孩子對話養(yǎng)成與孩子對話的習(xí)慣，做一個幫孩子解決問題的家長給孩子表達(dá)他想法的機(jī)會，允許孩子犯錯誤多組織集體活動，如協(xié)和增高夏令營矮小患兒的心理干預(yù)重要性不應(yīng)只著重身高，更應(yīng)注重維護(hù)其心理健23如何診斷病史母孕史（圍生期）出生史出生身長、體重生長發(fā)育史雙親發(fā)育史 家族矮小史體格檢查身高（Ht）體重（Wt）體重指數(shù)（BMI）生長速率（GV）指距、坐高、頭圍靶身高（THt）第二性征檢查 （Tanner分期）如何診斷病史體格檢查24臨床觀察——生長曲線（Ht）臨床觀察——生長曲線（Ht）25臨床觀察——GV曲線臨床觀察——GV曲線26實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血Rt、尿Rt、肝、腎功能血氨、電解質(zhì)甲狀腺激素檢測血糖、胰島素骨骼系統(tǒng)檢查

頭顱鞍區(qū)MRI……實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血Rt、尿Rt、肝、腎功能27特殊檢查指征身高<-2SD（或<第3百分位數(shù)）骨齡<實(shí)際年齡2歲以上者生長速率<第25百分位<2歲兒童（<7cm/年）4.5歲至青春期兒童（<5cm/年）青春期兒童（<6cm/年）特殊檢查指征身高<-2SD（或<第3百分位數(shù)）28實(shí)驗(yàn)室特殊檢查骨齡判定：骨骼發(fā)育貫穿整個生長過程反映各年齡段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 觀察各骨化中心生長發(fā)育情況我國臨床多采用G-P圖譜法正常骨齡與實(shí)際年齡相差±1歲 落后/超前過多 視為異常實(shí)驗(yàn)室特殊檢查骨齡判定：骨骼發(fā)育貫穿整個生長過程29實(shí)驗(yàn)室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定： GH激發(fā)試驗(yàn)(Ins/精氨酸/可樂定/L多巴)GH峰值<5g/L（完全性GHD）5~10g/L（部分性GHD）須兩項(xiàng)試驗(yàn)提示異常方能確診GHDIGF-I和IGFBP-3測定： 存在年齡、發(fā)育程度依賴性，受營養(yǎng)等因素影響，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立參比數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定：30GH激發(fā)試驗(yàn)局限性非生理性體外動態(tài)試驗(yàn)所謂“正?！狈磻?yīng)標(biāo)準(zhǔn)?人為因素存在年齡、性發(fā)育依賴性變化結(jié)果判定受到檢測方法等因素影響 （定量精確性、重復(fù)性有限）患者花費(fèi)、不適、副反應(yīng)危險性綜合分析判斷GH激發(fā)試驗(yàn)局限性非生理性體外動態(tài)試驗(yàn)31實(shí)驗(yàn)室特殊檢查IGF-I生成試驗(yàn)：檢測GH、GHR功能 疑為GHI、療效預(yù)估其他激素檢測：依據(jù)臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查：下丘腦、垂體 矮小患兒可進(jìn)行頭顱MRI檢查排除先天發(fā)育異常或腫瘤可能性染色體核型分析：女孩或疑有染色體畸變實(shí)驗(yàn)室特殊檢查IGF-I生成試驗(yàn)：檢測GH、GHR功能32GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-84GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓NEJM,33微腺瘤與大腺瘤微腺瘤與大腺瘤3468760F/13歲，外院懷疑垂體腺瘤垂體高度12.2mm垂體增生68760F/13歲，垂體增生35DD:甲減合并垂體增生矢狀位平掃加增強(qiáng)DD:甲減合并垂體增生矢狀位平掃加增強(qiáng)36DD:Rathke囊腫冠狀位平掃加增強(qiáng)

Rathke囊腫矢狀位平掃加增強(qiáng)DD:Rathke囊腫冠狀位平掃加增強(qiáng)

Rathke囊腫矢狀37矮身材治療矮身材助長療效取決于其病因生長激素治療——FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥1985

GHD1993

慢性腎衰1996~1997

Turner綜合征2000

Prader-Willi綜合癥2001

SGA2003

ISS矮身材治療矮身材助長療效取決于其病因38FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的rhGH十大適應(yīng)癥___________________________________________

適應(yīng)癥批準(zhǔn)時間———————————————————————

GHD患兒的長期治療

1995.3.25

AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦

1996.8.23

PWS患兒的長期治療

2000.6.20

IUGR出生后持續(xù)矮小

2001.7.25

成人GHD的替代治療

2001.7.25

Turner綜合征伴生長障礙的治療

2003.7.25

特發(fā)性矮小

2003.7.25

短腸綜合征

2003.12.1

兒童腎移植前腎衰相關(guān)的生長障礙

2005.6.28

SHOX基因但不伴GHD的患兒

2006.11.1———————————————————————矮身材兒童的治療措施取決于其病因FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的rhGH十大適應(yīng)癥_____________39助長治療的倫理原則助長治療應(yīng)有臨床證據(jù)支持應(yīng)注意考慮患兒的自身意愿即使是有效治療也需考慮藥物的風(fēng)險和收益療程中須持續(xù)評價藥物有效性和安全性助長初級目標(biāo)是達(dá)到正常AH，次級目標(biāo)是接近兒童期正常Ht治療后PAH與實(shí)際FAH的多變性需明確與家屬溝通助長治療的倫理原則助長治療應(yīng)有臨床證據(jù)支持40SGA/IUGRSGA成年矮身材

10~15%缺乏出生后追趕生長在矮小人群占20~30%SGA成年性疾病

MS、CHD、中風(fēng)風(fēng)險增加 兒科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注成年疾病的兒科防治SGA/IUGRSGA成年矮身材兒科醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注成41如何界定SGA

BWt

和（或）BL<第10百分位

<第3百分位

<-2SD（共識推薦）界定前提精確推算胎齡精確測量：BWt、BL、BHC參考人群范圍（判斷臨界值）ClaytonPE,etal.JCEM2007;92:804如何界定SGABWt和（或）BLClaytonPE,42如何識別生長缺陷

<2歲偏矮：隨訪GV追趕生長？矮?。罕O(jiān)測HtSDS

>2歲GV

HtSDS矮小或偏矮如何識別生長缺陷<2歲矮小或偏矮43GH治療SGA時機(jī)大部分SGA生后追趕生長2~3年后Ht可達(dá)THt相稱生長曲線范疇強(qiáng)調(diào)對SGA兒定期隨訪觀察一般在3周歲時，如其生長仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療GH治療SGA時機(jī)大部分SGA生后追趕生長44GH治療SGA生長缺陷美國（FDA2001）歐洲（EMEA2003）起治年齡2歲4歲身高SDS忽略-2.5SDS生長速率無追趕生長<0SDS靶身高（-）HtSDS≥1SD<MPHSDS藥物劑量0.070mg/kg/d0.035mg/kg/d注：WHO標(biāo)準(zhǔn)生長激素1mg=3.0UGH治療SGA生長缺陷美國歐洲起治年齡2歲4歲身高SDS忽45

03年美國FDA批準(zhǔn)GH用于ISS助長治療非GHD病因不明Ht<-2~-3SDPAH<-2SDS循證資料顯示：GH對ISS具有肯定助長療效建議5歲始治平均療程5.3年 平均FHt?4~6cmrhGH治療ISS1.PCohen,etal.JCEM.FirstpublishedaheadofprintSeptember9,2008asdoi:10.1210/jc.2008-05092.FinkelsteinBS,etal.ArchPediatrAdolesc2002Sep;156(9):946-7.

03年美國FDA批準(zhǔn)GH用于ISS助長治療rhGH治療IS46GH治療矮身材劑量根據(jù)需要和療效進(jìn)行個體化調(diào)整目前國內(nèi)常用劑量：

0.1~0.15U/(kg.d)（每周0.23~0.35mg/kg）青春期GHD、TS、SGA、ISS、部分性GHD

0.15~0.20U/(kg.d)

（每周0.35~0.46mg/kg）GH治療矮身材劑量根據(jù)需要和療效進(jìn)行個體化調(diào)整47GH用法與療程用法每晚臨睡前皮下注射注射部位：大腿中部1/2外前側(cè)面、臍周每次更換注射點(diǎn)，避免皮下脂肪組織萎縮療程

視需要而定通常不宜短于1~2年過短不利患兒終身高獲益GH用法與療程用法48GH停藥指征ISS達(dá)近似AHt（GV<2cm/年）BA男孩>16歲，女孩>14歲ISS達(dá)正常AHt范圍內(nèi)（>-2SDS）其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進(jìn)一步治療的花費(fèi)利益分析其他原因GH停藥指征ISS達(dá)近似AHt（GV<2cm/年）49CDGP者幼年Ht受損程度與FHt提示：幼年身高受損嚴(yán)重同樣可影響成年身高應(yīng)重視監(jiān)控此類患兒的幼年身高變化CDGP者幼年Ht受損程度與FHt提示：50CDGPHormRes2007;68:99–104青春期前矮小通常無需治療嚴(yán)重矮小者可影響終身高可適當(dāng)干預(yù)（小劑量睪酮）嚴(yán)重矮小一般矮小CDGPHormRes2007;68:99–104青春期51隨訪每3-6個月隨訪一次 監(jiān)測Ht、GV、

血IGF-I、IGFBP-3、T4、血糖和胰島素每年檢查骨齡PAH療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況（Tanner）隨訪每3-6個月隨訪一次52GHDLaron綜合征0 100100正常人ISSTSrhGH敏感性GH分泌如何鑒定助長療效GHDLaron0 100100正常人ISSTSrhG53GH療效評價短期最佳觀察指標(biāo)——ΔHtSDSΔGVΔGVSDS需考慮起治年齡、青春發(fā)育、矮小程度、疾病譜長期觀察參數(shù)—— AHSDSAHSDS-HtSDS0AH-PAH0AH-THtGH療效評價短期最佳觀察指標(biāo)——54GH療效評價第一年療效特征ΔHtSDS>0.3～0.5ΔGV

>3cm/年，或ΔGVSDS>1目標(biāo)：盡量恢復(fù)兒童期的正常Ht根據(jù)治療劑量利用數(shù)學(xué)模型預(yù)估療效（復(fù)雜）GH療效評價第一年療效特征55ConsensusStatementontheDiagnosisandTreatmentofChildrenwithIdiopathicShortStature:ASummaryoftheGrowthHormoneResearchSociety,theLawsonWilkinsPediatricEndocrineSocietyandtheEuropeanSocietyforPaediatricEndocrinologyWorkshopCohenP,RogolAD,DealCL,SaengerP,ReiterEO,RossJL,ChernausekSD,SavageMO,WitJM;onbehalfofthe2007ISSConsensusWorkshopparticipants.JClinEndocrinolMetab.2008Nov;93(11):4210-4217.Epub2008Sep9.ISS國際診治共識ConsensusStatementontheDia56背景2007年10月在SantaMonica舉辦的國際ISS共識會議上，該領(lǐng)域的32位資深專家對現(xiàn)有的關(guān)于ISS的大量文獻(xiàn)綜述和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行審閱和討論，就每一個相關(guān)細(xì)節(jié)的證據(jù)進(jìn)行評價并投票表決，達(dá)成了統(tǒng)一意見該共識意見已經(jīng)得到了GHRS、LWPES、ESPE、SLEP、JSPE、CPEG、APPES和APEG的認(rèn)可背景2007年10月在SantaMonica舉辦的國際IS57ISS的定義ISS是指個體的身高低于給定性別、給定年齡、給定人群的平均身高２個標(biāo)準(zhǔn)差(-2SDS)，并且沒有證據(jù)支持系統(tǒng)性疾病、內(nèi)分泌疾病、營養(yǎng)性疾病或染色體異常ISS患兒的出生體重正常、生長激素分泌正常體質(zhì)性發(fā)育及青春期延遲(CDGP)和家族性矮小(FSS)屬于ISS范疇ISS的定義ISS是指個體的身高低于給定性別、給定年齡、給定58ISS的定義-排除診斷需排除骨骼發(fā)育不良、Turner綜合癥和SGA等異形表型的矮小患兒需排除病因清楚的矮小癥，例如乳糜泄、炎癥性腸病、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、生長激素缺陷或抵抗、甲狀腺功能低下、科興綜合癥等ISS的定義-排除診斷需排除骨骼發(fā)育不良、Turner綜合癥59流行病學(xué)60-80%的矮小癥病因不明，歸為ISS流行病學(xué)60-80%的矮小癥病因不明，歸為ISS60ISS分類根據(jù)生長學(xué)指標(biāo)分類，可分為有家族矮小史的ISS（FSS）和相對于父母而言矮小的ISS（non-FSS）分類依據(jù)：父母中位高度（MPH）Tanner法計算：MPH=父母身高的平均值6.5cm精確計算：校正后的靶身高SDS=0.72x父母身高SDS的平均值，靶身高的底限=校正的靶身高-1.6SDS根據(jù)有無骨齡延遲分類，可以提示有無青春發(fā)育延遲，有助于預(yù)測成人身高ISS分類根據(jù)生長學(xué)指標(biāo)分類，可分為有家族矮小史的ISS（F61ISS診斷矮小的評價（程度、特點(diǎn)、病因）篩查試驗(yàn)和初步診斷試驗(yàn)評價GH-IGF軸功能基因分析社會心理學(xué)評估ISS診斷矮小的評價（程度、特點(diǎn)、病因）62矮小兒童的評價仔細(xì)采集病史（包括家族史和過去史）特別要注意近親結(jié)婚，父母的青春發(fā)育時程以及第一二級親屬的狀況出生史：了解有無胚胎發(fā)育異常和圍產(chǎn)期綜合癥父母和孩子對矮小癥的知曉和關(guān)心程度采集生長學(xué)指標(biāo)并繪制圖表全面體格檢查（包括體型特點(diǎn)、身體比例和青春發(fā)育階段）評定矮小的程度和比例：測定臂距、BMI、坐高、上下部身長比例，頭圍（4歲以下兒童）身高評價參考小于5歲使用WHO的推薦標(biāo)準(zhǔn)*，更大兒童最好使用種族特異性的生長曲線*/childgrowth/en/矮小兒童的評價仔細(xì)采集病史（包括家族史和過去史）63篩查試驗(yàn)和初步診斷實(shí)驗(yàn)全血計數(shù)、ESR、肌酐、電解質(zhì)、碳酸氫鹽、鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、TSH、FT4和IGF-I水平核型分析（不明原因的矮小女童和生殖系統(tǒng)異常的矮小男童）骨齡測定骨骼系統(tǒng)檢查（對于懷疑骨發(fā)育異常）乳糜泄的診斷篩查試驗(yàn)和初步診斷實(shí)驗(yàn)全血計數(shù)、ESR、肌酐、電解質(zhì)、碳酸氫64評價GH-IGF軸功能GH激發(fā)試驗(yàn)的GH峰值>10ng/ml，但目前正在引入一個更低的標(biāo)準(zhǔn)IGF-I水平測定（強(qiáng)烈推薦）IGFBP-3（只對３歲以下的患兒診斷有意義）結(jié)果判定受到監(jiān)測方法等因素影響評價GH-IGF軸功能GH激發(fā)試驗(yàn)的GH峰值>10ng/ml65基因分析若懷疑特定的基因異常相關(guān)的疾?。ㄈ鏝oonan綜合癥和GH不敏感綜合癥），需要檢測相應(yīng)的靶基因SHOX基因分析不做常規(guī)分析，只用于臨床發(fā)現(xiàn)支持SHOX單倍劑量不足的患者

基因分析若懷疑特定的基因異常相關(guān)的疾?。ㄈ鏝oonan綜合癥66ISS的社會心理后果矮小可能是社會心理問題的危險因素、比如社會不成熟性、幼稚化、自我認(rèn)同感低、易受到不良少年的攻擊但心理病理罕見ISS的社會心理后果矮小可能是社會心理問題的危險因素、比如社67ISS兒童治療中的倫理原則ISS的診斷和治療應(yīng)該需要兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的認(rèn)同，治療的決定應(yīng)有證據(jù)支持患兒的興趣是最主要的考慮點(diǎn)促生長治療是有效的，但需要考慮風(fēng)險和利益以及包括咨詢在內(nèi)的其他治療方案治療中必須長期持續(xù)的評價有效性和安全性以及更細(xì)節(jié)的問題治療的初級目標(biāo)是達(dá)到正常成人身高，次級目標(biāo)是接近兒童期正常身高治療后預(yù)計身高獲得值和臨床結(jié)果的多變性需明確與家屬溝通ISS兒童治療中的倫理原則ISS的診斷和治療應(yīng)該需要兒科內(nèi)分68ISS治療的標(biāo)準(zhǔn)生長學(xué)指標(biāo)ISS治療的身高指征因不同地區(qū)和臨床參數(shù)而不同美國等規(guī)定的治療標(biāo)準(zhǔn)：身高低于給定性別、給定年齡、給定人群的平均身高2.25個標(biāo)準(zhǔn)差的ISS，本次會議提議界限波動于-2SDS至-3SDS建議開始治療年齡為５歲生化指標(biāo)無任何生化指標(biāo)可以決定是否啟動ISS治療心理學(xué)指標(biāo)權(quán)衡矮小的程度和患兒的處理能力ISS治療的標(biāo)準(zhǔn)生長學(xué)指標(biāo)69GH治療的替代措施合成作用的類固醇：氧雄龍，睪酮IGF-IGnRH類似物芳香酶抑制劑心理咨詢GH治療的替代措施合成作用的類固醇：氧雄龍，睪酮70針對不同患者亞群的治療措施對于CDGP，骨齡和青春期發(fā)育都延遲，身高大于-2.5SDS睪酮—男性患兒最適合的治療方法低劑量的雌激素—晚發(fā)育女性患兒的選擇非CDGP的ISS患兒，則考慮生長激素治療針對不同患者亞群的治療措施對于CDGP，骨齡和青春期發(fā)育都延71是否決定使用GH治療？

—預(yù)測成人身高的作用預(yù)測成人身高結(jié)合其他指標(biāo)（家族青春發(fā)育史和平均父母靶身高）有助于決定是否使用GH治療骨齡延遲會影響預(yù)測的準(zhǔn)確性骨齡延遲約２年的患兒的平均成人身高接近預(yù)測成人身高無骨齡延遲的患兒的成人身高大大超過最初的預(yù)測成人身高骨齡延遲大于２年的患兒的成人身高遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)測成人身高成人身高和治療開始時預(yù)測成人身高的差值與治療開始時骨齡延遲程度的相關(guān)性分析較高劑量組其他劑量組對照組JanM.Wit.etal.JClinEndocrinolMetab.2002;87:604-11.是否決定使用GH治療？

—預(yù)測成人身高的作用預(yù)測成人身高結(jié)合72是否決定使用GH治療？

—現(xiàn)有身高的作用現(xiàn)有身高越低，考慮GH治療的指征越強(qiáng)身高低于正常身高-2.25SDS，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的ISS治療標(biāo)準(zhǔn)身高低于正常身高-2.0SDS，且低于中位父母身高-2.0SDS，和/或預(yù)測成人身高低于正常身高-2.0SDS，亦可考慮給予GH治療是否決定使用GH治療？

—現(xiàn)有身高的作用現(xiàn)有身高越低，考慮G73GH治療反應(yīng)的評定提示GH治療第一年成功反應(yīng)的短期生長學(xué)特征ΔheightSDS>0.3-0.5第一年身高速率增加>3cm/年，或HVSDS>+1最重要是要盡量恢復(fù)兒童時期的正常身高根據(jù)治療劑量利用數(shù)學(xué)模型可以預(yù)估GH治療反應(yīng)GH治療反應(yīng)的評定提示GH治療第一年成功反應(yīng)的短期生長學(xué)特征74GH治療反應(yīng)的評定生化特征血清IGF-I測定可用于評價GH治療的有效性、安全性和依從性，成為調(diào)節(jié)GH劑量的一個工具心理學(xué)特征改善生活質(zhì)量是對ISS進(jìn)行GH治療的目的，但目前尚無可以常規(guī)使用的確定的該領(lǐng)域的監(jiān)測手段GH治療反應(yīng)的評定生化特征75GH治療反應(yīng)分析指標(biāo)短期的結(jié)果測量(<2年)需要考慮年齡，青春發(fā)育狀態(tài)，和單個患者的生長滯后的程度對于大多數(shù)ISS，身高SDS的變化是最好的評估GH治療的指標(biāo)但某些情況下，生長速率、生長速率SDS和生長速率的變化也是很有用的長期的生長學(xué)參數(shù):成人身高SDS、成人身高SDS-治療開始時身高SDS、成人身高-預(yù)測身高、成人身高-靶身高長期的心理學(xué)指標(biāo)和反映代謝的指標(biāo)GH治療反應(yīng)分析指標(biāo)短期的結(jié)果測量(<2年)需要考慮年齡760.50.2SDS3.7cmP=0.015-2.34±0.17-1.77±0.17P<0.04GH治療ISS的療效分析長期GH治療（平均4-7年）后，ISS患兒與歷史對照或治療前預(yù)測成人身高或非治療組或安慰劑組相比，成人身高平均增加3.5-7.5cmLeschekEW,

etal.JClinEndocrinolMetab89:3140-3148,20040.50.2SDS-2.34±0.17-1.77±0.177ISS—GH治療反應(yīng)變異性大GH治療反應(yīng)的變異性很大，呈劑量依賴性。影響GH治療反應(yīng)的多種因素中許多還不能確定，其中年齡、體重、劑量和身高不足程度可以解釋40%的反應(yīng)變異性｝*0.57SDS3.6cmP=0.025JanM.

Wit.JPediatr2005;146:45-53,2005.FHSDSDose1Dose2Dose3ISS—GH治療反應(yīng)變異性大GH治療反應(yīng)的變異性很大，呈78hGH療效欠佳的原因治療的順應(yīng)性不好制劑或注射技術(shù)不好亞臨床甲減的影響同時有全身慢性疾病治療期間同時應(yīng)用藥理劑量糖皮質(zhì)激素脊柱曾經(jīng)進(jìn)行放射性治療骨骺已經(jīng)閉合未進(jìn)行綜合治療（運(yùn)動，飲食，睡眠，情緒）其他等等關(guān)鍵是在?？崎T診進(jìn)行長期隨訪，密切監(jiān)測，及時尋找原因，好采取針對性措施，對過渡期GHD尤為重要！hGH療效欠佳的原因治療的順應(yīng)性不好關(guān)鍵是在?？崎T診進(jìn)行長期79IGF-I—GH治療反應(yīng)的評價指標(biāo)一項(xiàng)為期2年的臨床研究提示

IGF-I水平與短期的身高增加有相關(guān)性，但血清IGF-I是否可作為判定GH治療反應(yīng)的指標(biāo)還未在長期研究中得到證實(shí)CohenPetal.JClinEndocrinolMetab92:2480–2486,2007)IGF-I—GH治療反應(yīng)的評價指標(biāo)一項(xiàng)為期2年的臨床研究80GH治療的安全性和有效性的監(jiān)測GH治療期每3-6個月監(jiān)測高度、體重、青春期發(fā)育、和不良反應(yīng)隨訪時體格檢查應(yīng)監(jiān)察有無脊柱側(cè)彎、扁桃體肥大、視乳頭水腫和股骨頭滑脫治療一年后通過計算身高速度SDS和身高SDS變化值評價治療反應(yīng)定期監(jiān)測青春期發(fā)育階段和骨齡，重新評估預(yù)測身高，考慮是否需要加入措施調(diào)整青春發(fā)育速度血清IGF-I監(jiān)測可用于評價GH治療的有效性、安全性和依從性，可以有助于劑量調(diào)整GH治療的安全性和有效性的監(jiān)測GH治療期每3-6個月監(jiān)測高度81GH治療的劑量調(diào)整策略根據(jù)體重-選擇和調(diào)節(jié)劑量根據(jù)治療反應(yīng)-調(diào)節(jié)劑量ISS治療劑量FDA批準(zhǔn)的劑量范圍：0.3-0.37mg/kg/wk*12008年5月批準(zhǔn)Genotropin的ISS劑量可達(dá)0.47mg/kg/wk*2生長預(yù)測模型-未來的劑量調(diào)整工具血清IGF-I水平的測定有助于評價依從性和GH敏感性，以及監(jiān)測安全性（IGF-I>2.5SDS要考慮減少劑量）

*1附件1-DoseforISSinsomatropinproducts*2FDAapproved

prescribinginformationforGenotropin.GH治療的劑量調(diào)整策略根據(jù)體重-選擇和調(diào)節(jié)劑量82ISS—加用青春期調(diào)節(jié)劑？ISS患兒青春期開始若預(yù)測身高低于-2.0SDS，可考慮加用GnRH類似物，男性患兒也可選用芳香酶抑制劑青春期調(diào)節(jié)劑的潛在問題缺乏長期有效性和安全性的研究數(shù)據(jù)青春期延遲對機(jī)體和心理發(fā)育的影響也是未知的ISS—加用青春期調(diào)節(jié)劑？ISS患兒青春期開始若預(yù)測身高83GH治療的療程觀念一：ISS達(dá)到近似成人身高后應(yīng)停藥，即生長速率<2cm/年，和/或男孩骨齡>16歲，女孩骨齡>14歲觀念二：ISS達(dá)正常成人身高范圍內(nèi)（>-2SDS）可終止治療其他影響療程的因素患者家屬的滿意度進(jìn)一步治療的花費(fèi)利益分析其他原因GH治療的療程觀念一：ISS達(dá)到近似成人身高后應(yīng)停藥，即生長84GH治療的副作用ISS患兒GH治療的可能的副作用與其他GH治療適應(yīng)癥所遇到的副作用是一致的，但發(fā)生的頻率更小目前尚無長期副作用的報道治療后安全性監(jiān)測推薦集中在腫瘤發(fā)生率和代謝相關(guān)副作用GH治療的副作用ISS患兒GH治療的可能的副作用與其他GH治85GH治療低反應(yīng)GH治療第一年低反應(yīng)生長速率SDS<+1或身高SDS變化值<0.3-0.5(取決于年齡)新出現(xiàn)的治療低反應(yīng)評價工具預(yù)測模型特定年齡或特定性別的GH反應(yīng)圖表處理在保證依從性的情況下，GH治療反應(yīng)低，則應(yīng)考慮增加劑量增加劑量后治療1-2年后，生長速率仍不足則應(yīng)停止使用GHGH治療低反應(yīng)GH治療第一年低反應(yīng)86未來研究方向改善診斷手段，幫助劃分ISS的不同亞群和評價治療反應(yīng)引入心理學(xué)的評估工具、干預(yù)方法和結(jié)果進(jìn)行控制良好的臨床研究以探討GH和GnRH類似物聯(lián)合治療，芳香酶抑制劑和IGF-I等領(lǐng)域未來研究方向改善診斷手段，幫助劃分ISS的不同亞群和評價治療87結(jié)論（1）ISS特指個體的身高低于給定性別、年齡和人群的平均身高–2SDS，并且無證據(jù)支持其他原因所致的矮小癥美國等規(guī)定身高小于-2.25SDS的ISS可以考慮GH治療，矮小的程度是決定治療的重要因素FDA批準(zhǔn)的GH治療ISS的劑量為0.3-0.37mg/kg/wk，2008年5月Genotropin的ISS批準(zhǔn)劑量可達(dá)0.47mg/kg/wk提示GH治療ISS第一年成功反應(yīng)的短期生長學(xué)特征包括：ΔHtSDS>0.3-0.5，第一年身高速度獲得值>3cm/年，或HVSDS>+1結(jié)論（1）ISS特指個體的身高低于給定性別、年齡和人群的88結(jié)論（2）GH治療的長期療效好，但治療反應(yīng)的變異性很大，與GH治療開始年齡、體重、劑量和身高不足程度等因素相關(guān)。IGF-I水平的測定有助于評價依從性，GH敏感性，短期療效和監(jiān)測安全性，但I(xiàn)GF-I是否可作為治療反應(yīng)判定的指標(biāo)還未在長期研究中得到證實(shí)ISS患兒GH治療的副作用與GH治療其他適應(yīng)癥所遇到的副作用是一致的，但發(fā)生的頻率更低結(jié)論（2）GH治療的長期療效好，但治療反應(yīng)的變異性很大，89當(dāng)前治療的熱點(diǎn)：過渡期的治療*過渡期（移行期）粗略的界定為自青春期中后期開始至徹底的成人成熟為止。這意味著從十幾歲的中后期到達(dá)到終身高后6-8年的一段時間（10-18）。從兒科向成人內(nèi)分泌有序轉(zhuǎn)換，以優(yōu)化依從性和接受度，并盡量減少治療中斷。改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。ConsensusstatementonthemanagementoftheGH-treatedadolescentinthetransitiontoadultcare

當(dāng)前治療的熱點(diǎn)：過渡期的治療*過渡期（移行期）粗略的界定90過渡期管理目標(biāo)1.重新評估病因和疾病特定的處理方法2.重新評估GH治療方案;3.達(dá)到完全的成年機(jī)體發(fā)育，包括瘦體重和BMD;4.完成青春期、性和生殖的成熟;.5.減少代謝和心血管疾病的風(fēng)險;6.達(dá)到成人的心理發(fā)育水平;7.健康教育以確?；純毫私饧膊亩诮】当O(jiān)護(hù)決策中發(fā)揮自主性。AACE:ConsensusstatementonthemanagementoftheGH-treatedadolescentinthetransitiontoadultcare

過渡期管理目標(biāo)1.重新評估病因和疾病特定的處理方法AACE:91過渡期GHD患兒治療中的倫理原則患兒的興趣是最主要的考慮點(diǎn)，但是父母的態(tài)度和社會上的恐矮心理的正負(fù)面影像，知情同意的原則,高迷心竅的問題促生長治療是有效的，但需要考慮風(fēng)險和利益及其他治療方案GH治療應(yīng)以小劑量起始，并將劑量調(diào)整到正?；錓GF-I水平到相應(yīng)的性別年齡最近的研究表明這種個體化、逐步、固定劑量的調(diào)整提高了總體耐受性和效果。治療的初級目標(biāo)是達(dá)到正常成人身高，次級目標(biāo)是接近兒童期正常身高并要注意包括心理等健康治療后預(yù)計身高獲得值和臨床結(jié)果的多變性需明確與家屬溝通“公平，公正，公開”的原則過渡期GHD患兒治療中的倫理原則患兒的興趣是最主要的考慮點(diǎn)，92移行期GHD的診療思路Eur.J.Endocrinol.152(2005)165–170移行期GHD的診療思路Eur.J.Endocrinol.93重新評價GH-IGF軸功能COGHD患兒接受過童年GH治療，應(yīng)在達(dá)FAH且GH治療停止至少1個月后進(jìn)行重估，在考慮重新開始GH治療之前查明他們的GH狀況。COGHD患者確診成人GHD首選的GH興奮試驗(yàn)是胰島素耐量試驗(yàn)（ITT），GHRH+ARG試驗(yàn)，胰高血糖素試驗(yàn)和單獨(dú)ARG試驗(yàn)存在不可逆下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)性病變，全垂體功能減退證據(jù)（至少3種垂體激素缺乏）且脫離GH治療時血清IGF-I水平低于年齡性別相應(yīng)的參考范圍者被視為GHD，不需要進(jìn)一步做GH興奮試驗(yàn)

強(qiáng)烈推薦如IGF-1水平高于相應(yīng)年齡均值矮小兒童不需做GH激發(fā)試驗(yàn)創(chuàng)傷性腦損傷和動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血目前被認(rèn)為是引起GHD的疾病。這些患者GHD可能是暫時；故GH興奮試驗(yàn)應(yīng)至少12月后進(jìn)行

AACE&ESPE重新評價GH-IGF軸功能COGHD患兒接受過童年GH治療，94GHD與COGHD的治療攻略比較治療目的治療劑量治療頻率療程兒童青少年GHD追趕生長達(dá)到理想FAH0.5-0.7IU/kg/W每日睡前皮下注射1次年齡越小，則療效越好，持續(xù)到骨骺愈合CO-AGHD完全成年機(jī)體發(fā)育，包括瘦體重和BMD，青春期、性和生殖成熟;.減少代謝和心血管疾病的風(fēng)險;達(dá)到成人的心理發(fā)育水平;健康教育以確保患兒了解疾病從而在健康監(jiān)護(hù)決策中發(fā)揮自主性。給藥方案個體化，不依賴體重小劑量起始，逐步增加到能使IGF-1正?；鵀橐痣y以接受的副作用的最小劑量每日睡前一次，對于順從性差的患者則隔日注射一次GH注射或每周三次GH，每周的總劑量相同GHD與COGHD的治療攻略比較治療目的治療劑量治療頻率療程95COAGHD治療初步結(jié)果分析觀察項(xiàng)目治療6月（n=25）治療1年（n=12）身高增高(cm)1.52FAT%(下降)5.5%9.2%BMD%(增加)2.4%5.9%握力增加%5.7%6.7%QOL評分改善%10%15%COAGHD治療初步結(jié)果分析觀察項(xiàng)目治療6月（n=25）治療96骨質(zhì)疏松癥是老年時期具有病理結(jié)果的兒童青少年時期疾病

兒童與青少年時期骨骼發(fā)育、峰值骨量骨質(zhì)疏松癥隨年齡增長的骨質(zhì)流失過渡期GHD患兒的骨量發(fā)育問題骨質(zhì)疏松癥是老年時期具有病理結(jié)果的兒童青少年時期疾病

兒童與97北京協(xié)和醫(yī)院-兒童身材矮小臨床指南課件98過渡期GHD患者骨量發(fā)育情況身高SDBMI骨密度Z值腰椎股骨頸大轉(zhuǎn)子股骨干髖骨總體其他-4.29±2.1219.83±3.91-1.20±1.09-0.83±0.83-0.75±0.93-0.84±0.87-0.76±0.87單樣本t檢驗(yàn)：P=0.00GHD患者身高顯著低于正常參考值，骨密度顯著低于健康青少年。過渡期GHD患者骨量發(fā)育情況身高SDBMI99rhGH治療對過渡期GHD患兒BMD的影響Z值腰椎股骨頸Ward’s三角大轉(zhuǎn)子股骨干髖骨總體治療前-1.98±0.65-1.12±0.88-0.46±0.84-0.95±0.91-0.96±0.83-0.90±0.88治療后-1.59±0.60-0.65±0.68-0.19±0.74-0.55±0.80-0.84±0.81-0.65±0.80差值0.21±0.080.46±0.270.27±0.190.40±0.230.12±0.160.25＋0.18配對t檢驗(yàn)

P=0.00P=0.08P=0.01治療后患者骨密度顯著高于治療前患者的骨密度，可認(rèn)為期6個月的rhGH治療能顯著提高青少年GHD患者的骨密度rhGH治療對過渡期GHD患兒BMD的影響Z值腰椎股骨頸Wa100現(xiàn)實(shí)問題的提出史教授：治病不美容治療疾病——reduce不利因素

——lessen不利因素——追求完美

——恐矮時代，高迷心竅重組人生長激素既是一個真實(shí)的寫照1985,rhGH的誕生給兒科內(nèi)分泌帶來了極大的改變治療原則：少則替代，多則抑制

現(xiàn)實(shí)問題的提出史教授：治病不美容101

嚴(yán)重的身材矮小即為殘疾，必須得到治療

hGH療法是一種能改善身高的安全方法

hGH療法改善身高的同時能夠改善患者生活質(zhì)量hGH被用于治療特發(fā)性矮小——即用于增高治療Turnersyndromeand……h(huán)GHEra嚴(yán)重的身材矮小即為殘疾，必須得到治療hGH被用于治療特發(fā)性102Questions？對醫(yī)生來說，按市場的導(dǎo)向來使用GH是否合理呢？能否用一個人的身高來衡量成功或者更有所作為呢？

testgrowtheffectsfirstassessrationaleandvaluelater面對一個擁有每年數(shù)十億美元的GH市場，我們?nèi)绾尾拍苡兴鶠槟兀棵鎸Ω呙孕母[的社會和家長，我們該如何應(yīng)對？尤其是社會評價體系的變更?身高標(biāo)準(zhǔn)的變遷？急功就利的社會期許？迫不及待的要成長？技術(shù)至上論？改善遺傳？？？？？？？？矮小癥治療納入醫(yī)保體系之中（異常而非多樣性）身材矮小已經(jīng)不是一種人群多樣性或變異，而是一種殘疾或社會心理的異常原因Questions？對醫(yī)生來說，按市場的導(dǎo)向來使用GH是否合103矮小癥患兒的基因篩查日益重視未來工作重點(diǎn)線性生長的監(jiān)測指標(biāo)

尚不敏感、有效GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)提出質(zhì)疑AGHD，IGHD患者的發(fā)育問題熱點(diǎn)與難點(diǎn)如：GH-N、pit-1SHOX、GHR等基因如：IGF-1和IGFBP-3NTproCNP如：hGH峰值7or10ng/ml如：血清INSL3矮小癥患兒的未來工作線性生長的GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)AGHD，IGH104PUMCH的當(dāng)前工作重點(diǎn)建立我國兒童青少年以下生長發(fā)育相關(guān)指標(biāo)的正常值參考范圍

截面和縱向的生長發(fā)育

IGF-1、IGFBP3、INSL3等初步探索其在早期診斷與治療生長發(fā)育相關(guān)疾病中的價值研究影響rhGH促線性生長效應(yīng)的遺傳及非遺傳因素篩查GHR等的基因多態(tài)性建立數(shù)學(xué)預(yù)測模型了解各遺傳及非遺傳因素對療效的影響程度促進(jìn)rhGH個體化用藥，節(jié)約醫(yī)療成本篩查矮小癥患者及家系的以下基因如GH-N、pit-1、shox等初步研究其導(dǎo)致生長發(fā)育障礙的機(jī)制，探索產(chǎn)前診斷的可能性PUMCH的當(dāng)前工作105提問與解答環(huán)節(jié)QuestionsAndAnswers提問與解答環(huán)節(jié)106謝謝聆聽·學(xué)習(xí)就是為了達(dá)到一定目的而努力去干,是為一個目標(biāo)去戰(zhàn)勝各種困難的過程,這個過程會充滿壓力、痛苦和挫折LearningIsToAchieveACertainGoalAndWorkHard,IsAProcessToOvercomeVariousDifficultiesForAGoal謝謝聆聽LearningIsToAchieveAC107《兒童身材矮小臨床指南》

解讀及思考

2012.10.28《兒童身材矮小臨床指南》

解讀及思考108北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科矮小門診1980年我科率先在國內(nèi)建立人血清GH放免檢測方法。1985年我科引進(jìn)國外生產(chǎn)的基因重組人生長激素進(jìn)行臨床藥理試驗(yàn)，隨后開始試用人生長激素治療生長激素缺乏性矮小癥并獲明顯療效。我科開始比較系統(tǒng)全面地開展下丘腦性和垂體性侏儒癥的臨床診治和研究。1995年開始對國內(nèi)生產(chǎn)的基因重組人生長激素進(jìn)行臨床觀察均獲較理想療效。至今我科矮小門診已經(jīng)積累約10000例矮小患者。我科關(guān)于特發(fā)性人生長激素缺乏癥的臨床研究獲獎

1990年獲衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技進(jìn)步二等獎

1991年國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步三等獎。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科矮小門診1980年我科率先在國內(nèi)建立人血109恐矮時代話增高隨著生活水平的提高，我們周圍青少年的平均身高也正在逐步升高，家長和社會觀念對孩子身高的期望值更是“節(jié)節(jié)高”，我們進(jìn)入了一個“恐矮時代”，很多男孩希望自己如姚明般人高馬大，玉樹臨風(fēng)，女孩們同樣渴望能像模特那樣身材高挑，亭亭玉立。然而，一個人的身材多高是有客觀規(guī)律?？职珪r代話增高隨著生活水平的提高，我們周圍青少年的平均身高也110矮小癥診治中存在的問題知識缺乏，認(rèn)識不夠，增高陷阱，高迷心竅診斷不明，倉促開始治療-誤診誤治疾病譜和發(fā)病機(jī)制知道甚少診斷與檢測手段不夠統(tǒng)一和敏感診治指標(biāo)不全，無法準(zhǔn)確指導(dǎo)治療隨訪體系缺如，無法進(jìn)行系統(tǒng)的指導(dǎo)和隨訪循證數(shù)據(jù)庫的建設(shè)問題,PUMCH矮小數(shù)據(jù)庫等矮小癥診治中存在的問題知識缺乏，認(rèn)識不夠，增高陷阱，高迷心竅111知識決定高度**2000年7月-2006年10月在我院內(nèi)分泌科矮小門診以個矮為主訴患兒臨床資料進(jìn)行總結(jié)，其中有670位患兒及家長填寫了在矮小門診特別設(shè)計的問卷。

*我們發(fā)現(xiàn):20%的家長經(jīng)常過問孩子的身高并進(jìn)行檢測和記錄，

75%以上的家長無法提供孩子目前的身高，

80%以上的家長無法提供孩子1年前的身高，

97%的家長不知道生長速度的規(guī)律，

75%的家長知道孩子學(xué)校里有學(xué)期初的體檢，

60%家長不知道結(jié)果或沒有當(dāng)回事。

*就診原因，許多患兒主要是因個子在班里排位越來越往前挪。

30%家長認(rèn)為，孩子并沒有病，而是晚長，根本沒辦法提供對診療具體而有價值的信息。知識決定高度**2000年7月-2006年10月112“矮小”門診面臨問題如何定義矮??？怎樣解釋病因（診斷）？如何選擇治療方案？怎樣預(yù)測助長療效？如何判斷助長療效？ISS病人的處理“矮小”門診面臨問題如何定義矮小？113矮小定義相似生活環(huán)境同種族、性別、年齡身高（Ht）<正常人群-2SD

or

<第3百分位數(shù)矮小定義相似生活環(huán)境114身高正常的判斷方法標(biāo)準(zhǔn):與同齡、同性別、同種族正常兒群體身高比較計算標(biāo)準(zhǔn)差法(SDS)

＞2SD＞１SD均數(shù)＜-１SD＜-２SD

高大中上中等中下矮小百分位法(%)

97----75----50----25----3

高大中上中等中下矮小矮小癥的定義以及病因中國矮小癥患病率城市學(xué)生數(shù)矮小(%)山東154790.64沈陽160300.45北京368510.2長沙1037530.175上海704313.77部分身材矮小屬正常生理變異。為正確診斷，對生長滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查。身高正常的判斷方法標(biāo)準(zhǔn):與同齡、同性別、同種族矮小癥的定義115矮小癥病因分類非內(nèi)分泌缺陷特發(fā)性矮?。‵SS、nFSS）體質(zhì)性青春發(fā)育延遲（CDGP）營養(yǎng)不良生長激素缺乏（GHD）垂體發(fā)育異常GHD、GHRH缺陷GH受體缺陷（Laron綜合癥）IGF-I缺陷顱腦損傷、腦浸潤病變其他骨軟骨發(fā)育不良染色體病（Turner綜合征）宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR)慢性疾?。阅I衰）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病甲減、庫興綜合征抗D佝僂病、假甲旁減中樞性性早熟（CPP）矮小癥病因分類非內(nèi)分泌缺陷顱腦損傷、腦浸潤病變116PUMCH2073例以矮小為主訴的

矮小癥患者的的病因構(gòu)成

PUMCH2073例以矮小為主訴的

矮小癥患者的的病因構(gòu)成117正常變化

64.7%青春期延遲37.4%家族性身矮16.5%2種因素同時存在11.0%病理性原因特發(fā)性矮小7.9%生長激素缺乏性身矮7.9%性早熟3.2%骨發(fā)育障礙2.3%染色體異常0.8%宮內(nèi)發(fā)育遲緩1.4%Turner綜合征1.4%其他5.0%基因疾病POUIFI(Pit-1)多發(fā)性垂體激素缺乏PROP-1多發(fā)性垂體激素缺乏GHRH生長激素缺乏GHRH受體家族性單純性生長激素缺乏GH-N家族性單純性生長激素缺乏GH受體生長激素不敏感綜合征(Laron綜合征)IGF-1IGF1缺乏(對GH不敏感)IGF-1受體對IGF1不敏感SHOX(PHOG)Leri-Weill綜合征，Turner綜合征，特發(fā)性矮小矮小癥的病因構(gòu)成正常變化64.7%青春期延遲37.4%家族性身矮16.5%118繼發(fā)性GHD的病因構(gòu)成（2073例）下丘腦垂體區(qū)腫瘤105例顱咽管瘤生殖細(xì)胞瘤錯構(gòu)瘤等其他顱內(nèi)腫瘤67例星形細(xì)胞瘤室管膜瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤成神經(jīng)管細(xì)胞瘤鼻咽瘤顱外腫瘤治療后57例白血病淋巴瘤其他實(shí)質(zhì)性腫瘤包括胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤（SPTP）7例纖維板層肝細(xì)胞癌（FLC）1例其他獲得性GHD137例頭顱創(chuàng)傷70例中樞神經(jīng)感染18例腦積水15例肉芽腫19例組織細(xì)胞增多癥12例血管畸形3等**伴面中線發(fā)育不全的GHD27例空泡蝶鞍伴中線腭裂蜘蛛膜囊腫先天性腦積水等繼發(fā)性GHD的病因構(gòu)成（2073例）下丘腦垂體區(qū)腫瘤105例119

下丘腦垂體GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信號傳遞(IGF,IGFBP,I型IGF-R

生長肝靶組織H-P-IGF軸GHRH信號傳遞合成

ALS)下丘腦垂體GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIG120GH和IGF1對機(jī)體生長貢獻(xiàn)Efstratiadisetal.DevBiol2001 體重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%GH和IGF1對機(jī)體生長貢獻(xiàn)Efstratiadiset121矮小病因診斷？過去----GH缺乏GHD非GHD(ISS)目前趨勢----IGF1缺乏原發(fā)性IGF1D繼發(fā)性IGF1D矮小病因診斷？過去----GH缺乏122IGF1缺乏（IGF1D）原發(fā)性GHR缺陷GH信號傳導(dǎo)缺陷IGF1合成障礙IGF1抵抗繼發(fā)性 GHD下丘腦性GH缺乏癥垂體性GH缺乏癥IGF1缺乏（IGF1D）原發(fā)性繼發(fā)性12360-80%矮小患兒病因不明ISS

流行病學(xué)60-80%矮小患兒病因不明流行病學(xué)124ISS身高符合矮小定義，排除其他疾病BWt正常、GH分泌正常目前包含CDGP、FSS分類：FSS與non-FSSISS身高符合矮小定義，排除其他疾病125CDGP

CDGP多見男孩在14歲人群可達(dá)5%隨訪3年僅為0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年齡臨床診斷CDGP困難CDGPCDGP多見男孩126constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth（CDG）。CAGCDGPapadimitriouetal.JCEM2010,95constitutionaladvancementof127如何診斷矮小的評價（程度、特點(diǎn)、病因）篩查試驗(yàn)和初步診斷試驗(yàn)評價GH-IGF軸功能基因分析社會心理學(xué)評估如何診斷矮小的評價（程度、特點(diǎn)、病因）128矮小癥青少年神經(jīng)心理的特點(diǎn)與正常兒童相比，智商屬于正常范圍，情緒方面：恐懼、焦慮、抑郁的情緒不愿上學(xué)，對學(xué)習(xí)沒有興趣，容易生氣，與父母難以溝通，敵意、想輕生、認(rèn)為活得沒有意思，度日如年，興趣減少社交恐怖癥：不能見人，一見人就緊張、害怕、心慌、出汗，因此回避人多的場合，上課不敢抬頭看黑板，不敢看老師、同學(xué)心理特點(diǎn):具有內(nèi)向、情緒不穩(wěn)的個性特征

行為特點(diǎn):存在交往不良和社交退縮現(xiàn)象社會能力方面活動能力和社交能力較差可能由于其外觀幼稚，常受家長過度保護(hù)、運(yùn)動受限等矮小癥青少年神經(jīng)心理的特點(diǎn)與正常兒童相比，智商屬于正常范圍，129矮小患兒的心理干預(yù)重要性不應(yīng)只著重身高，更應(yīng)注重維護(hù)其心理健康心理問題既會直接影響長個，也影響治療的順應(yīng)性和孩子共同面對問題加強(qiáng)父母與孩子的交流和溝通用平等的態(tài)度與孩子對話養(yǎng)成與孩子對話的習(xí)慣，做一個幫孩子解決問題的家長給孩子表達(dá)他想法的機(jī)會，允許孩子犯錯誤多組織集體活動，如協(xié)和增高夏令營矮小患兒的心理干預(yù)重要性不應(yīng)只著重身高，更應(yīng)注重維護(hù)其心理健130如何診斷病史母孕史（圍生期）出生史出生身長、體重生長發(fā)育史雙親發(fā)育史 家族矮小史體格檢查身高（Ht）體重（Wt）體重指數(shù)（BMI）生長速率（GV）指距、坐高、頭圍靶身高（THt）第二性征檢查 （Tanner分期）如何診斷病史體格檢查131臨床觀察——生長曲線（Ht）臨床觀察——生長曲線（Ht）132臨床觀察——GV曲線臨床觀察——GV曲線133實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血Rt、尿Rt、肝、腎功能血氨、電解質(zhì)甲狀腺激素檢測血糖、胰島素骨骼系統(tǒng)檢查

頭顱鞍區(qū)MRI……實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查血Rt、尿Rt、肝、腎功能134特殊檢查指征身高<-2SD（或<第3百分位數(shù)）骨齡<實(shí)際年齡2歲以上者生長速率<第25百分位<2歲兒童（<7cm/年）4.5歲至青春期兒童（<5cm/年）青春期兒童（<6cm/年）特殊檢查指征身高<-2SD（或<第3百分位數(shù)）135實(shí)驗(yàn)室特殊檢查骨齡判定：骨骼發(fā)育貫穿整個生長過程反映各年齡段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 觀察各骨化中心生長發(fā)育情況我國臨床多采用G-P圖譜法正常骨齡與實(shí)際年齡相差±1歲 落后/超前過多 視為異常實(shí)驗(yàn)室特殊檢查骨齡判定：骨骼發(fā)育貫穿整個生長過程136實(shí)驗(yàn)室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定： GH激發(fā)試驗(yàn)(Ins/精氨酸/可樂定/L多巴)GH峰值<5g/L（完全性GHD）5~10g/L（部分性GHD）須兩項(xiàng)試驗(yàn)提示異常方能確診GHDIGF-I和IGFBP-3測定： 存在年齡、發(fā)育程度依賴性，受營養(yǎng)等因素影響，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立參比數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定：137GH激發(fā)試驗(yàn)局限性非生理性體外動態(tài)試驗(yàn)所謂“正?！狈磻?yīng)標(biāo)準(zhǔn)?人為因素存在年齡、性發(fā)育依賴性變化結(jié)果判定受到檢測方法等因素影響 （定量精確性、重復(fù)性有限）患者花費(fèi)、不適、副反應(yīng)危險性綜合分析判斷GH激發(fā)試驗(yàn)局限性非生理性體外動態(tài)試驗(yàn)138實(shí)驗(yàn)室特殊檢查IGF-I生成試驗(yàn)：檢測GH、GHR功能 疑為GHI、療效預(yù)估其他激素檢測：依據(jù)臨床表現(xiàn)影像學(xué)檢查：下丘腦、垂體 矮小患兒可進(jìn)行頭顱MRI檢查排除先天發(fā)育異常或腫瘤可能性染色體核型分析：女孩或疑有染色體畸變實(shí)驗(yàn)室特殊檢查IGF-I生成試驗(yàn)：檢測GH、GHR功能139GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-84GHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓NEJM,140微腺瘤與大腺瘤微腺瘤與大腺瘤14168760F/13歲，外院懷疑垂體腺瘤垂體高度12.2mm垂體增生68760F/13歲，垂體增生142DD:甲減合并垂體增生矢狀位平掃加增強(qiáng)DD:甲減合并垂體增生矢狀位平掃加增強(qiáng)143DD:Rathke囊腫冠狀位平掃加增強(qiáng)

Rathke囊腫矢狀位平掃加增強(qiáng)DD:Rathke囊腫冠狀位平掃加增強(qiáng)

Rathke囊腫矢狀144矮身材治療矮身材助長療效取決于其病因生長激素治療——FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥1985

GHD1993

慢性腎衰1996~1997