第二十七章調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥演示文稿1第一頁，共三十五頁。2優(yōu)選第二十七章調血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥第二頁，共三十五頁。第一節(jié)調血脂藥1.脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白（血脂與載脂蛋白結合形成脂蛋白）：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)第三頁，共三十五頁。

血漿中所含的脂類膽固醇（Ch）膽固醇酯（CE）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸等＋載脂蛋白（apo）脂蛋白系統(tǒng)（LPs）血漿總膽固醇

TC第四頁，共三十五頁。2.血漿脂質代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂質代謝紊亂。血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度第五頁，共三十五頁。第六頁，共三十五頁。一、主要降低TC和LDL的藥物(一)他汀類抑制劑羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是內源性膽固醇合成的關鍵步驟,抑制HMG－COA還原酶則減少內源性膽固醇合成。

HMG－CoA還原酶抑制劑稱他汀類（statins），第七頁，共三十五頁?！倔w內過程】

他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內酯型者吸收后在肝臟內水解成活性的羥酸型，很少進入外周組織，大部分在肝代謝，經膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。第八頁，共三十五頁?！舅幚碜饔谩?．調血脂作用及作用機制他汀類有明顯的調血脂作用對LDL－C的降低作用最強，TC次之降TG作用很弱調血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現．明顯療效，4～6周達高峰HDL－C略有升高。

第九頁，共三十五頁。HMG-CoA還原酶Ch合成他汀類與HMG-CoA的化學結構相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA數千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，抑制膽固醇合成。第十頁，共三十五頁。

2．非調血脂作用

改善血管內皮功能，提高血管內皮對擴血管物質的反應性抑制血管平滑肌細胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進VSMCs凋亡第十一頁，共三十五頁。減少動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞的形成，使動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小降低血漿C反應蛋白，減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應抑制單核細胞一巨噬細胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性發(fā)揮抗血栓作用等抗氧化作用第十二頁，共三十五頁。

3．腎保護作用

他汀類不僅有依賴降低膽固醇的腎保護作用（即糾正因脂代謝異常而引發(fā)的慢性腎損害），同時具有抗細胞增殖、抗炎癥、免疫抑制、抗骨質疏松等作用，減輕腎損害的程度，從而保護腎功能。第十三頁，共三十五頁。1、調節(jié)血脂

主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥對病情較嚴重者可與膽汁酸結合樹脂合用【臨床應用】

第十四頁，共三十五頁。2、腎病綜合征3、預防心腦血管急性事件：增加粥樣斑塊的穩(wěn)定性或使斑塊縮小，故減少缺血性腦卒中、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作、致死性和非致死性心肌梗死的發(fā)生。4、血管成形術后再狹窄、緩解器官移植后的排異反應和治療骨質疏松癥第十五頁，共三十五頁。【不良反應及注意事項】

不良反應較少而輕大劑量應用時患者偶可出現胃腸反應、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時性反應偶見有無癥狀性轉氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復正常偶有橫紋肌溶解癥，以西立伐他汀和辛伐他汀的發(fā)病率高。第十六頁，共三十五頁?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

與膽汁酸結合樹脂類合用，可增強降低血清TC

及LDL-C的效應，與貝特類或煙酸聯合應用可增強降低TG的效應；與環(huán)孢素或大環(huán)內酯類抗生素等伍用，能增加肌病的危險性。與香豆素類抗凝藥同時應用，使凝血酶原時間延長。第十七頁，共三十五頁。

(二)膽汁酸結合樹脂

考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）考來替泊（降膽寧，colestipol）

【藥理作用】此類藥物進人腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。其強度與劑量有關，ApoB(載脂蛋白)也相應降低，但HDL幾無改變對TG和VLDL的影響較小。第十八頁，共三十五頁?！咀饔脵C制】CH7-а-

羥化酶肝..

膽汁酸腸道

重吸收考來烯胺

腸道

絡合物排出體外膽汁酸重吸收

膽汁酸

7-а-羥化酶活性CH轉化成膽汁酸肝CH

腸膽汁酸CH吸收第十九頁，共三十五頁。肝CH

肝細胞表面LDL受體

LDL向肝中轉移

LDL清除

LDL-C、TC

HMG－CoA

還原酶活性肝合成CH與HMG－CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強第二十頁，共三十五頁。【臨床應用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對純合子家族性高Ch血癥無效對Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應與降TG和VLDL的藥物配合應用。第二十一頁，共三十五頁?！静涣挤磻八幬锵嗷プ饔谩可贁等擞煤罂赡苡斜忝?、腹脹、曖氣和食欲減退等，一般在兩周后可消失，若便秘過久，應停藥。偶可出現短時的轉氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等在腸腔內與他汀類、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及鐵劑等結合，影響這些藥物的吸收。第二十二頁，共三十五頁。

二、主要降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調血脂作用也有非調脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強非調脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的效應。第二十三頁，共三十五頁。【作用機制】研究發(fā)現貝特類能激活類固醇激素受體類的核受體-過氧化物酶體增殖激活受體α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-α,PPAR-α），調節(jié)LPL、ApoCⅢ、ApoAⅠ等基因的表達，降低ApoCⅢ轉錄、增加LPL和ApoAⅠ的生成,同時促進肝臟攝取脂肪酸，并抑制TG的合成，使含TG的脂蛋白減少。第二十四頁，共三十五頁。【體內過程】口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結合，不易分布到外周組織。最后大部在肝與葡萄糖醛酸結合，少量以原形經腎排出。第二十五頁，共三十五頁?！九R床應用】

用于原發(fā)性高TG血癥對Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。第二十六頁，共三十五頁。【不良反應】

主要為消化道反應，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿等。偶有肌痛、尿素氮加、轉氨酶升高，停藥后可恢復?；几文懠膊?、孕婦、兒童及腎功不全者禁用。貝特類增強口服抗凝藥的抗凝活性。與他汀類藥合應用，可能增加肌病的發(fā)生。第二十七頁，共三十五頁。(二)煙酸(nicotinicacid)【藥理作用】煙酸為維生素B族之一，大劑量煙酸能降低血清TG，預防實驗性動脈粥樣硬化，并證明其抗動脈粥樣硬化作用與在體內轉化煙酚胺的作用無關；煙酸降低血漿TG和VLDL，服后1～4h生效。降低LDL作用慢而弱，用藥5～7日生效，3～5周達Emax

與膽汁酸結合樹脂伍用，作用增強，升高血漿HDL最近認為煙酸是少有的降低LP(a)的藥物第二十八頁，共三十五頁。【作用機制】

升高HDL是由于使TG濃度降低導致HDL分解代謝減少所致,有利于Ch的逆行轉運煙酸降低細胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA

第二十九頁，共三十五頁。【應用及不良反應】廣譜調血脂藥，對Ⅱb和Ⅳ型最好。適用于混合型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥。皮膚潮紅及瘙癢，刺激胃黏膜，加重或引起消化道潰瘍，偶有肝功異常血尿酸增多、糖耐量降低等。潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。第三十頁，共三十五頁。三、降低Lp（a）的藥物

脂蛋白（a）(Lp（a）)

是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質和組成與LDL有很大的共同性流行病學調查證明，血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，也是經皮穿刺腔內冠狀動脈成形術（PTCA）后再狹窄的危險因素。降低血漿LP（a）水平，已經成為防治動脈粥樣硬化研究的熱點?，F將有一定療效的藥物列于表第三十一頁，共三十五頁。

第二節(jié)抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已經證明氧化型LDL（Ox-LDL）影響動脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個過程，LP（a）和VLDL也可被氧化增強致動脈粥樣硬化作用；具抗動脈粥樣硬化效應的HDL也可被氧化,轉化為致動脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。第三十二頁，共三十五頁。

普羅布考（丙丁酚，Probucol）

【藥理作用】

為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(為vitE的5-6倍)，進人體內分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質過氧化，減少脂質過氧化物的產生，減緩動脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG-COA還原酶，使Ch合成減少并能增加LDL的清除，血漿LDL-C水平降低，HDL-C降低，對VLDL、TG影響較少提高HDL數量和活性，增加HDL的轉運效率，使Ch逆轉運清除加快。第三十三頁，共三十五頁。

【作用機制】

普羅布考的抗動脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調血脂作用的綜合結果。1．抗氧化作用2．調血脂作用

3．對動脈粥