包合技術(shù)

Inclusiontechnology蘭州大學(xué)藥劑教研室主講老師:孟慶剛第一節(jié)

概述包合技術(shù)的含義（Inclusioncompound）一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的物質(zhì)叫包合物，這種技術(shù)叫包合技術(shù)。最早的包合物是苯二酚對(duì)揮發(fā)性氣體的包合（1886年由Mylius首先觀察到），20世紀(jì)人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)大分子包合小分子形成多種包合物，1916年，Wieland發(fā)現(xiàn)了絡(luò)膽酸是去氧膽酸和脂肪酸形成的包合物；1940年Bengen分離得到尿素-辛醇包合物；1948年發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精（CYD）包合物。

最早的藥劑研究是Higuchi和zuck的工作，他們的研究說(shuō)明了包合現(xiàn)象的固有性狀，如包合物增加藥物溶解度和穩(wěn)定性，影響包合物中藥物在體內(nèi)的吸收、分布、包合方法，還影響藥物的起效時(shí)間和作用期限。

環(huán)糊精的應(yīng)用研究隨著工業(yè)化生產(chǎn)發(fā)展，20多年來(lái)有關(guān)它的研究報(bào)道很多，尤其在藥劑上的應(yīng)用令人矚目，因此研究應(yīng)用包合技術(shù)，開(kāi)發(fā)研制藥物新劑型，新品種有著良好的前景。

液體藥物粉末化及防揮發(fā)：感冒沖劑：處方中含羌活油（淡黃色液體）、異嗅，制粒不易拌勻，極易揮發(fā)。環(huán)糊精包合后，也太固化便于操作，掩蓋嗅味減少揮發(fā)37℃3個(gè)月加速試驗(yàn)產(chǎn)品無(wú)變化。對(duì)照品揮發(fā)明顯，瓶?jī)?nèi)壁有結(jié)晶析出。掩嗅味降刺激：大蒜精油可以抗癌、抗衰老、降血酯但對(duì)胃刺激有異嗅。包合物可克服。提高穩(wěn)定性：VD360

℃10hr余0％

VD3包合物60

℃10hr余100％包合物的組成和分類組成：主分子（hostmolecule)，客分子（guestmoleculeorenclosedmolecule）。分類：按包合物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)（Frank分類法）多分子包合物單分子包合物大分子包合物按包合物的幾何形狀管狀包合物籠狀包合物層狀包合物主分子為多個(gè)由氫鍵連結(jié)按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成，如尿素、去氧膽酸、對(duì)苯二酚苯酚。單一主、客分子包合，

即單個(gè)主分子的一個(gè)空洞，包合一個(gè)客分子如CYD。天然或人工大分子化合物可形成多孔的結(jié)構(gòu)，能容納一定大小的分子。

常見(jiàn)的有葡聚糖凝膠、沸石、硅膠、纖維素、蛋白質(zhì)等管狀包合物

是由一種分子構(gòu)成管形或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。

管狀包合物在溶液中較穩(wěn)定，如尿素、硫脲、環(huán)糊精、去氧膽酸等均形成管狀包合物。籠狀包合物

是客分子進(jìn)入幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成，其空間完全閉合。此類包合物制備簡(jiǎn)單，將主分子溶于溶劑中，再加入客分子使其飽和，即析出包合物結(jié)晶，形成的固態(tài)包合物較穩(wěn)定，被包含的客分子臭味消失，通過(guò)加熱溶解于水或把結(jié)晶研磨粉碎，可將客分子釋出。

重要的有對(duì)苯二酚包合物。對(duì)苯二酚(氫酪)包合物：

三分子對(duì)苯二酚借O—H…O型氫鍵形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)、兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)一正一反結(jié)合，即開(kāi)口端互相交叉構(gòu)成一個(gè)籠子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氫、溴化氫、硫化氫、氬、氪等大小合適的分子或原子填充其中形成晶格包合物，這種包合物在溶液中很不穩(wěn)定，極易分解。包合物類型包合物中主、客分子的比例：包合物不僅在固態(tài)中能形成，在水和有機(jī)溶劑中也能形成，包合物在晶體中客分子不一定都在空穴內(nèi)，也可以在晶格孔隙中；在溶液中客分子在空穴內(nèi)。所以主、客分子比一般不遵守化學(xué)計(jì)量關(guān)系，客分子最大存在量取決于主分子所提供的孔洞數(shù)，而所由空洞又沒(méi)被完全占領(lǐng)，故主、客分子的比例有較大的變動(dòng)范圍?？捎靡环N極大的組成式(nC)(mM)表示，其中C及M分別代表主分子和客分子組成，n為每一單位(通常為一個(gè)晶格或晶胞)中C(主)分子的數(shù)目，m為能被一個(gè)單個(gè)空洞所接納的M(客)分子的最大數(shù)目，上式也可用(n/m)(CM)表示?？头肿拥臉O性：CYD的孔洞由碳—?dú)滏I和醚鍵構(gòu)成為疏水區(qū)，非極性脂溶性客分子能堅(jiān)固地以疏水鍵與主分子空洞中疏水鍵相互作用形成包合物，但形成的包合物溶解度較??；極性分子可與環(huán)糊精分子的羥基形成氫鍵，所以只能嵌在CYD的洞口親水區(qū)，形成的包合物溶解度較大。同時(shí)，環(huán)糊精分子中葡糖基的C3、C5、C6原子都帶正電，使無(wú)機(jī)陰離子能進(jìn)入空洞內(nèi)，彼此以靜電引力結(jié)合。其他：自身締合的客分子被包合時(shí)先發(fā)生解離，然后以單分子嵌入環(huán)糊精的孔洞中。當(dāng)包合物與客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其他客分子或有機(jī)溶劑，由于發(fā)生包合作用的競(jìng)爭(zhēng)，有時(shí)客分子可被取代出來(lái)。包合物示意圖包合材料

β-環(huán)糊精包含物(或稱β環(huán)糊精膠囊)的原料是環(huán)糊精(cyclodextrin，CYD)，

是將淀粉用由土壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得。常見(jiàn)的有α、β、γ三種環(huán)糊精，分別由6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。

環(huán)糊精是目前較有希望的一種食品和藥品的新型包含材料。β環(huán)糊精最為常用，其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當(dāng)處理后，可將藥物包含于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中形成超微囊狀包含物，供口服或注射，在體內(nèi)以酶水解釋放出藥物，因其超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠囊，釋藥緩慢，副反應(yīng)低。環(huán)糊精椅式葡萄糖分子構(gòu)成結(jié)構(gòu)俯視圖

環(huán)糊精立體結(jié)構(gòu)■上層-親水基團(tuán)中層-碳?xì)浜兔焰I下層-親水基團(tuán)2HP－CYD應(yīng)用：增大溶解度：Pitha研究了它對(duì)消炎藥、甾體藥、維生素、利尿藥共32種藥物的增溶效果，地高辛：50％水溶液中，溶解度＝0.07g/L地高辛－2HP-CYD包合物，溶解度＝0.68g/L，包合物可濕性增加溶出增快劑型：地高辛散10min釋放量5％地高辛包合物10min釋放量90％包合物使穩(wěn)定性增加：雌二醇t50%=1.2y,雌二醇2HP-CYD包合物t50%=4y包合物的制備調(diào)查：客分子藥物的理化性質(zhì)如結(jié)構(gòu)及大小、相對(duì)分子質(zhì)量(Mr)、溶解性、穩(wěn)定性；根據(jù)藥物性質(zhì)，明確客分子藥物包合目的，分析包合物形成的可能性。包合時(shí)對(duì)藥物的要求有機(jī)藥物應(yīng)符合下列條件之一藥物分子的原子數(shù)>5；由稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)<5；藥物分子量＝100－400；水中溶解度<10g/L,熔點(diǎn)<250℃。無(wú)機(jī)藥物大多不宜用CYD包合選包合材料：首選β－CYD，分子結(jié)構(gòu)中孔洞大小適中，水中溶解度較??；增加溶解度選α－CYD，空洞較??；γ－CYD空洞內(nèi)徑大，水溶解度大但價(jià)格貴.選方法：以含量和收率都高的穩(wěn)定包合物為選方法依據(jù)。1、飽和水溶液法（重結(jié)晶或共沉淀法）藥物+CYD飽和液攪拌混懸液過(guò)濾、干燥包合物 先將環(huán)糊精(主分子)配制成飽和水溶液，加入客分子化合物(一般與主分子之比為1:1)，混合30min以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來(lái)，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機(jī)溶劑，促使析出沉淀。 水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽和水溶液中。制備方法

2、超聲波法客分子+CYD飽和液混和

、超聲

沉淀過(guò)濾干燥包合物

4、冷凍干燥法

鹽酸異丙嗪（易氧化）+?－CYD（熱液）

攪0.5hr泠凍過(guò)夜、泠凍干燥白色粉末

如制得的包合物易溶與水、不易析出或在干燥條件下易分解、變色的藥物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉針劑。5、噴霧干燥法適用于難溶性、疏水性藥物制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)較穩(wěn)定，干燥溫度高，受熱時(shí)間短。如：地西泮（安定）不溶于水，極易溶于氯仿。地西泮～?－cyd包合物溶解度提高生物利用度提高上述方法適用的條件不一樣，包合率、產(chǎn)率、溶解度均不同。苯唑卡因－?－cyd包合率：飽和水溶液法>研磨法VA-?－cyd包合物水中溶解度：飽和溶液法>研磨法(溶解度分別是VA173mg/L,104mg/L)原藥溶解度是0.2mg/L包合物的驗(yàn)證

X射線衍射法紅外光譜法核磁共振普法圓二色譜法熱分析法薄層色譜法紫外分光光度法包合物及其組分X射線衍射圖生姜揮發(fā)油及其包合物薄層色譜圖生姜揮發(fā)油及其包合物薄層色譜圖1、生姜揮發(fā)油石油醚溶液2、生姜揮發(fā)油－β－CYD乙醇溶液3、生姜揮發(fā)油－β－CYD石油醚溶液生姜揮發(fā)油及其包合物紫外掃描圖譜

吲哚美辛熱差分析圖藥物包合品種簡(jiǎn)介客分子制法