【統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)】

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之三要素試驗(yàn)因素受試對(duì)象試驗(yàn)效應(yīng)李長(zhǎng)平changpingli@163.com2008.10.241試驗(yàn)因素1受試對(duì)象24舉例試驗(yàn)效應(yīng)3目次2008.10.242進(jìn)行試驗(yàn)研究之前，需要根據(jù)研究目的制定一個(gè)完善的計(jì)劃，以便指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)順利進(jìn)行下去，并確保以較少的人力、物力、財(cái)力和時(shí)間得到準(zhǔn)確可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。欲考察A藥的降血脂的療效，擬選擇小鼠作為實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象如何進(jìn)行該試驗(yàn)設(shè)計(jì)？

1、什么是試驗(yàn)設(shè)計(jì)2008.10.243擬選擇40只小鼠作為實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象，考察A藥（用20只小鼠）與公認(rèn)有效的降血脂藥物“洛伐他丁”（用20只小鼠）降低血脂的療效之間的差別是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以LDL（低密度脂蛋白）為評(píng)價(jià)療效的主要指標(biāo)。

1、什么是試驗(yàn)設(shè)計(jì)2008.10.245估計(jì)動(dòng)物只數(shù)。先將小鼠喂以高脂飲食，使其達(dá)到高脂血癥狀態(tài)（稱為造模），造模成功（即指標(biāo)LDL高于某特定數(shù)值）。采取非人為的方法（即隨機(jī)化法）將40只小鼠均分入A藥組和洛伐他丁組，分別服用相應(yīng)藥物一段時(shí)間（藥物有規(guī)定的劑量和用法），測(cè)出每只小鼠LDL值的改變量（即用藥前的LDL值減去用藥后的LDL值）。選用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法分析兩組小鼠的LDL改變值。具體實(shí)施方法

2008.10.246（1）選擇什么作為受試對(duì)象（2）如何確定樣本含量（3）如何設(shè)立合適的對(duì)照組（4）確定擬考察的試驗(yàn)因素（5）確定試驗(yàn)效應(yīng)（6）采取科學(xué)的方法對(duì)受試對(duì)象分組進(jìn)行分組（7）確定合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案具體實(shí)施

2008.10.2472、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之概述2008.10.2484、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素降壓藥高血壓病人血壓值試驗(yàn)因素受試對(duì)象實(shí)驗(yàn)效應(yīng)其他因素其他效應(yīng)2008.10.2410研究者希望著重考察的實(shí)驗(yàn)條件；外加于受試對(duì)象上在實(shí)驗(yàn)中需要觀察并闡明其處理效應(yīng)的因素。物理因素、化學(xué)因素及生物因素：藥劑、手術(shù)方法、毒物5.1試驗(yàn)因素—因素與水平在16℃條件下考察去甲腎上腺素（濃度為1×10-9）對(duì)兔肺動(dòng)脈收縮壓的影響。問：在上面的表述中共涉及到幾個(gè)實(shí)驗(yàn)因素？每個(gè)因素有幾個(gè)水平？2008.10.2412某醫(yī)院用中藥治療7例再生障礙性貧血患者，現(xiàn)將血紅蛋白(g/L)變化的數(shù)據(jù)列在下面，請(qǐng)指出試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素。患者編號(hào)1234567治療前血紅蛋白68655575507076治療后血紅蛋白1288280112125110852008.10.24142008.10.24151抓住主要矛盾：選擇能反映“假說”的主要處理因素和恰當(dāng)?shù)乃健?注意區(qū)別處理因素和非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)因素和區(qū)組因素的安排和控制的方法不同，便產(chǎn)生了各種不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型。3注意處理因素間的相互作用交互作用、混雜作用4處理因素要標(biāo)準(zhǔn)化5.1試驗(yàn)因素—注意事項(xiàng)研究不同劑量的γ射線照射下，小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)的變化情況。

2008.10.2416影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原因很多，研究者并不關(guān)心但他們會(huì)在客觀上影響著實(shí)驗(yàn)結(jié)果，稱為“非實(shí)驗(yàn)因素或非處理因素”。如：受試者的性別、年齡、體重、窩別、患病程度、遺傳基因；儀器設(shè)備的質(zhì)量、試劑的質(zhì)量、天氣和氣候條件、受試者的心理、觀測(cè)者的心理…統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)有意識(shí)地去安排一些重要的非實(shí)驗(yàn)因素（使他們的水平出現(xiàn)有規(guī)律的變化），以便盡可能消除他們對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，更好地顯露出實(shí)驗(yàn)因素的效應(yīng)大小，統(tǒng)計(jì)學(xué)工作者把這樣的非實(shí)驗(yàn)因素簡(jiǎn)稱為“區(qū)組因素”

5.1試驗(yàn)因素—處理因素和非處理因素16只某種屬的小鼠做實(shí)驗(yàn)，體重是重要的非實(shí)驗(yàn)因素，如何控制？2008.10.24172008.10.2418動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮種屬品系、窩別、性別、年齡、體重及病理模型等；若為臨床研究，除了要考慮病種、病情、病程、人的種族、地域、性別、體重、健康狀況、家族史等一般條件外，同時(shí)還需考慮社會(huì)因素（如職業(yè)、居住條件、經(jīng)濟(jì)情況等）和心理因素（如嫉妒等）。2008.10.2420當(dāng)兩個(gè)或兩個(gè)以上因素同時(shí)存在時(shí)，所致的效應(yīng)不等于他們單個(gè)作用相聯(lián)合的效應(yīng)時(shí)，稱因素之間存在交互作用。效應(yīng)增強(qiáng)-正交互作用-協(xié)同作用（生物學(xué)含義）效應(yīng)減低-負(fù)交互作用-拮抗作用（生物學(xué)含義）交互作用是描述資料本身所表現(xiàn)出來的關(guān)于兩個(gè)或多個(gè)暴露因素聯(lián)合效應(yīng)的一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語，并不表示一定具有生物學(xué)意義，即有正交互作用并不意味一定具有生物學(xué)協(xié)同作用，有負(fù)交互作用也并不等同生物學(xué)的拮抗作用交互作用可能有生物學(xué)意義，也可能沒有生物學(xué)意義5.1試驗(yàn)因素—交互作用和協(xié)同拮抗作用2008.10.2421可能意味著：該藥的小劑量用于男性患者療效較好；該藥的大劑量用于女性患者療效較好。反之亦然。交互作用的討論一個(gè)因素各水平對(duì)觀測(cè)結(jié)果的影響將隨著另一個(gè)因素水平的改變而改變。2008.10.2423交互作用的簡(jiǎn)單例子甲藥用否乙藥用否:不用用差量不用19.727.3-7.6用47.374.0-26.7差量-27.6-46.7乙藥水平不用用8040甲藥用甲藥不用同樣地,可將“甲藥水平”放在橫軸上繪出另一幅圖.2008.10.24242008.10.2426交互作用與混雜作用交互作用是因素間的定量關(guān)系，與真實(shí)性無關(guān)；研究者感興趣，需要做出報(bào)告的方面。混雜因素是定性關(guān)系，影響真實(shí)性；研究者不感興趣，需要控制的方面。混雜作用與交互作用兩個(gè)方面可以共存，或存在其中之一，或者兩者皆不存在?；祀s作用是由混雜因子歪曲了暴露因素與疾病之間的真實(shí)聯(lián)系所產(chǎn)生，因此需要采用措施加以控制；交互作用則是效應(yīng)修飾作用，是需要探求和說明的。OC----MIAge—MIAge-OC2008.10.2427成分、形式、施加強(qiáng)度、時(shí)間、方法、途徑、環(huán)境條件和施加人員標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法明確采用的具體檢測(cè)方法、原理及特點(diǎn)，操作規(guī)程。儀器名稱、產(chǎn)地、型號(hào)、規(guī)格、性能、精密度都應(yīng)明確，并制定標(biāo)準(zhǔn)，使用及維修常規(guī)。觀察時(shí)間根據(jù)課題的性質(zhì)和目的、要求，明確觀察的時(shí)間。5.1試驗(yàn)因素-處理因素標(biāo)準(zhǔn)化2008.10.2428如研究的對(duì)象是喉癌患者，則喉癌患者就是本次實(shí)驗(yàn)的“受試對(duì)象”；若用喉癌患者的癌組織切片做實(shí)驗(yàn)，則受試對(duì)象表現(xiàn)形式為標(biāo)本，此時(shí)，盡管每個(gè)喉癌患者的癌組織可制成很多切片，但實(shí)驗(yàn)單位數(shù)仍然是喉癌患者數(shù)。在眼科科研中，若每位眼病患者只有一只眼有疾患，其受試對(duì)象可以是眼病患者，也可以是患眼；但若每位患者均有兩只眼有疾患，將每只患眼視為受試對(duì)象較恰當(dāng)。2008.10.2430

1.敏感性：即受試對(duì)象對(duì)被施加的處理因素應(yīng)有較高的敏感性，容易顯示效應(yīng)：乙肝病毒藥物2.特異性：即受試對(duì)象對(duì)被施加的處理因素應(yīng)有較強(qiáng)的特異性，排除非處理因素干擾：CHD病人3.穩(wěn)定性：即受試對(duì)象對(duì)被施加的處理因素的反應(yīng)有較大的穩(wěn)定性，減少誤差。4.同質(zhì)性：研究對(duì)象的種屬、生物學(xué)特性及其他條件保持均衡。5.依從性：受試對(duì)象接受處理因素的合作程度。6.經(jīng)濟(jì)性：指受試對(duì)象容易找到，費(fèi)用低。5.2受試對(duì)象-基本條件2008.10.24311.動(dòng)物*實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種類:大白鼠、小白鼠、兔、豚鼠、狗、蛙、猴、牛、羊等*實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的品系*實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的個(gè)體條件5.2受試對(duì)象-特殊條件2008.10.2432裸鼠免疫學(xué)、腫瘤學(xué)研究√大鼠高血壓模型√小鼠宮頸癌模型√獼猴避孕藥實(shí)驗(yàn)√狗心肌梗塞模型×狗發(fā)熱模型×大鼠鉛中毒模型×蒙古沙鼠鉛中毒模型√狗骨折愈合模型×大鼠、豚鼠骨折愈合模型√5.2受試對(duì)象-試驗(yàn)動(dòng)物的選擇技巧2008.10.2433孟德爾遺傳實(shí)驗(yàn)豌豆√摩根(Morgan)基因連鎖實(shí)驗(yàn)豌豆×→果蠅√穆勒(Muller)x線照射引發(fā)突變?cè)囼?yàn)果蠅精子√大麥×5.2受試對(duì)象-試驗(yàn)動(dòng)物的選擇技巧2008.10.24342.人體（1）一般條件：種族、居住地區(qū)的外環(huán)境、性別、年齡、嗜好、生活習(xí)慣等。（2）社會(huì)因素：職業(yè)、居住條件、家庭情況、心理狀況等。（3）疾病因素：病種、病型、病期、病程、病情、診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)等。5.2受試對(duì)象-試驗(yàn)對(duì)象的選擇技巧2008.10.24353.生物材料離體器官、組織、細(xì)胞:部位、采集條件、新鮮程度、保存方法及培養(yǎng)條件等。5.2受試對(duì)象-選擇技巧2008.10.2436思考胃癌預(yù)防藥物的療效觀察，對(duì)象如何選擇？研究慢性乙型肝炎的治療藥物，對(duì)象如何選擇？2008.10.2437選擇胃癌癌前期病變患者為研究對(duì)象，選擇胃粘膜上皮化生和非典型性增生的病人，不能選擇胃癌病人，更不能選擇一般的慢性胃炎或消化道潰瘍患者。選擇慢性乙型肝炎患者，不能選擇門診及住院病人中乙型肝炎標(biāo)志物陽性者（病毒攜帶者），以及急性乙型肝炎患者。2008.10.2438實(shí)驗(yàn)效應(yīng)就是實(shí)驗(yàn)因素作用于受試對(duì)象后所產(chǎn)生的效果。實(shí)驗(yàn)效應(yīng)通常是通過一系列特定的觀測(cè)指標(biāo)來體現(xiàn)的。應(yīng)結(jié)合專業(yè)知識(shí)，盡可能選用與實(shí)驗(yàn)因素對(duì)應(yīng)的觀測(cè)指標(biāo)，要注意觀測(cè)指標(biāo)的客觀性、特異度、靈敏度。5.3試驗(yàn)效應(yīng)2008.10.2439客觀性：主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)。是借助檢查、檢驗(yàn)方法等手段所觀測(cè)記錄的指標(biāo)及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等。盡量選擇客觀指標(biāo)。療效2.精確性：應(yīng)控制在專業(yè)規(guī)定的容許范圍準(zhǔn)確度(accuracy)或真實(shí)性（validity）：觀察值與真值的接近程度，受系統(tǒng)誤差的影響(如靈敏度、特異度)。精密度(precision)或可靠性（reliabiliy）或重復(fù)性（repeatability）：重復(fù)觀察時(shí)觀察值與其均值的接近程度，受隨機(jī)誤差的影響（如一致百分率、Kappa值）。5.3試驗(yàn)效應(yīng)—指標(biāo)的選擇2008.10.24403.靈敏性 所選指標(biāo)對(duì)處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)具有敏感性。應(yīng)選擇敏感程度高的指標(biāo)，以使實(shí)驗(yàn)效應(yīng)能夠充分地顯示出來。如測(cè)量某種有毒金屬物質(zhì)在人體各臟器中的分布，用原子吸收分光光度計(jì)這類靈敏的儀器才能測(cè)出。（受試對(duì)象、儀器、方法）4.穩(wěn)定性指標(biāo)的變異程度。在設(shè)計(jì)時(shí)要注意選擇穩(wěn)定性好的指標(biāo)。指標(biāo)的穩(wěn)定性和儀器的穩(wěn)定性有密切的聯(lián)系。 影響穩(wěn)定性的因素有許多：如儀器本身性能差、電壓不穩(wěn)等。 儀器要經(jīng)常校準(zhǔn)、測(cè)量工作在一個(gè)試驗(yàn)中不要調(diào)換操作者和儀器。5.3試驗(yàn)效應(yīng)—指標(biāo)的選擇2008.10.24415.特異性指標(biāo)的排它性。特異性高的指標(biāo)，易于揭示出事物的本質(zhì)特點(diǎn)而不易受其他因素的干擾。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)注意選擇特異性強(qiáng)的指標(biāo)。6.關(guān)聯(lián)性 所選用的指標(biāo)應(yīng)與研究目的有本質(zhì)的聯(lián)系，必須能夠確切的反應(yīng)試驗(yàn)因素的效應(yīng)。5.3試驗(yàn)效應(yīng)—指標(biāo)的選擇2008.10.24425.3試驗(yàn)效應(yīng)—指標(biāo)的選擇2008.10.2443指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)的采集方法、部位、時(shí)間、保存、運(yùn)輸、測(cè)定時(shí)間、測(cè)定方法、測(cè)定條件等方面固定化指標(biāo)的先進(jìn)性選擇高、精、尖、新的指標(biāo)5.3試驗(yàn)效應(yīng)—指標(biāo)的選擇2008.10.2444應(yīng)避免偏性盲法應(yīng)注意處理與效應(yīng)的關(guān)系處理與效應(yīng)之間存在一定的關(guān)系：劑量反應(yīng)曲線。如毒力試驗(yàn)應(yīng)選擇合適的試驗(yàn)劑量。5.4試驗(yàn)效應(yīng)—指標(biāo)的觀察2008.10.24452008.10.2446實(shí)驗(yàn)因素是“藥物”，其兩個(gè)水平是“T（催醒寧）”和“C（生理鹽水）”；兩個(gè)區(qū)組因素分別是實(shí)驗(yàn)順序和動(dòng)物號(hào)；觀測(cè)的定量指標(biāo)為“出現(xiàn)蹲和走動(dòng)的時(shí)間(min)”。2008.10.2447觀察A、B、C三種中藥的促凝作用，以生理鹽水作對(duì)照(D)，假定每種藥物作用的時(shí)間很短，觀測(cè)指標(biāo)的值很快便能恢復(fù)到原先的水平，即可以用同一只動(dòng)物重復(fù)做此實(shí)驗(yàn)?，F(xiàn)取品種相同、體重接近的雄性白兔4只，每只白兔以不同的順序接受不同的藥物，以血漿復(fù)鈣凝固時(shí)間(秒)為指標(biāo)，設(shè)計(jì)和資料見表7-1-2。

2008.10.2448藥物是一個(gè)實(shí)驗(yàn)因素，白兔的個(gè)體差異和實(shí)驗(yàn)順序號(hào)是兩個(gè)區(qū)組因素，這三個(gè)因素之間一般不存在交互作用，定量的觀測(cè)指標(biāo)為“血凝時(shí)間(s)”2008.10.24492008.10.2450受試對(duì)象為“某城市居民”，實(shí)驗(yàn)因素