第一部分安全性研究與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的：安全性、有效性、質(zhì)量可控性藥品的批準(zhǔn)文件：批準(zhǔn)件(批準(zhǔn)文號(hào))、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書第一部分1一.藥物的非臨床安全性研究

目的:為臨床用藥和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)內(nèi)容：急性毒性試驗(yàn)（毒性反應(yīng)、半數(shù)致死量、最小致死量、最大耐受量），毒性分級(jí)、為標(biāo)準(zhǔn)和其它非臨床、臨床試驗(yàn)提供依據(jù)，如異常毒性、遺傳毒性長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（積蓄毒性，靶器官、最大無毒劑量），藥品、雜質(zhì)、有機(jī)溶劑、重金屬、農(nóng)藥等，為標(biāo)準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)提供依據(jù)一.藥物的非臨床安全性研究

目的:為臨床用藥和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依2生殖毒性試驗(yàn)（生殖功能、致畸、圍產(chǎn)期),說明書中孕婦用藥的A、B*、C**、D**、X***,性激素、農(nóng)藥、有機(jī)溶劑遺傳毒性試驗(yàn)（基因突變、染色體畸變）馬兜鈴酸、亞硝胺、環(huán)氧化物致癌試驗(yàn)（致突變劑、長(zhǎng)期用藥）苯、亞硝胺、黃曲霉毒素、砷、鉛、鉻、鎘、鎳依賴性試驗(yàn)(精神依賴、身體依賴)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥、中樞興奮藥生殖毒性試驗(yàn)（生殖功能、致畸、圍產(chǎn)期),說明書中孕婦用藥3一般安全性試驗(yàn)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)-重金屬、農(nóng)藥，心血管，呼吸系統(tǒng)，植物神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng).過敏、刺激性、溶血試驗(yàn)）毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn):推定臨床劑量、限值標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌毒性試驗(yàn):植物激素，二惡英免疫毒性試驗(yàn):免疫抑制劑，抗原性、中藥非臨床安全性試驗(yàn)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂雜質(zhì)的測(cè)定限值提供依據(jù)，如有機(jī)溶煤殘留一般安全性試驗(yàn)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)-重金屬、農(nóng)藥，心血管，呼吸系統(tǒng)4二.臨床安全性研究I期臨床（安全性，藥代）II期臨床（安全有效劑量范圍）III期臨床（有效性，不良反應(yīng)和劑量）IV期臨床（不良反應(yīng)和劑量）為確定安全性檢查限值提供劑量依據(jù)，如熱原、內(nèi)毒素、降壓、過敏等二.臨床安全性研究I期臨床（安全性，藥代）5三.危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)危險(xiǎn)性(risk，risklevel):指特定條件下有毒物質(zhì)所致危害的概率。它常以特定條件下某個(gè)群體中在特定時(shí)段內(nèi)發(fā)生病例的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行表示；能夠依據(jù)實(shí)際發(fā)生的病例數(shù)或預(yù)測(cè)未來發(fā)生的病例數(shù)，或依據(jù)實(shí)驗(yàn)資料外推得出的危險(xiǎn)性20世紀(jì)70年代前安全性評(píng)價(jià)，80年代開始危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)，危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)是制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、環(huán)保標(biāo)準(zhǔn)，以及確定安全性限值的定量依據(jù)。三.危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)危險(xiǎn)性(risk，risklevel)6有關(guān)基本概念和定義無可見有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)與最低可見有害作用水平(LOAEL)有閾效應(yīng)（thresholdeffect）與無閾效應(yīng)（致癌作用，過敏反應(yīng)？）參考量(RfD):是估算人群（包括敏感的亞群）每日容許接觸量,與每日容許攝入量（ADI）相同，可推導(dǎo)出終生接觸不產(chǎn)生有害健康影響的接觸量基準(zhǔn)劑量(BMD):從劑量-反應(yīng)曲線上與1~10%反應(yīng)率相對(duì)應(yīng)的有效劑量估算接觸量（estimatedexposuredoseEED），以各種來源和接觸途徑測(cè)定和估算的化學(xué)物總量有關(guān)基本概念和定義無可見有害作用水平(noobserved7危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)過程包括危害性鑒定、接觸評(píng)價(jià)、劑量-反應(yīng)評(píng)價(jià)及危險(xiǎn)性特征判定四項(xiàng)內(nèi)容有閾效應(yīng)評(píng)價(jià)主要計(jì)算公式:參考量RfD=NOAEL(無有害作用水平)/UFS×MF或參考量RfD=BMD(基準(zhǔn)劑量)/UFS×MFUFS為不確定系數(shù);MF為校正系數(shù)無閾效應(yīng)有定性和多種定量計(jì)算模型。危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)存在多種不確定因素，尚在研究過程中危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)過程包括危害性鑒定、接觸評(píng)價(jià)、劑量-反應(yīng)評(píng)價(jià)及危險(xiǎn)8RfD時(shí)選用不確定系數(shù)和校正系數(shù)一般考慮人群變異率時(shí)采用10的UFS

動(dòng)物與人之間的反應(yīng)差異，一般用10的UFS

沒有慢性資料，只有90天資料時(shí)采用10的UFS

而使用最低的LOAEL時(shí)采用3的系數(shù)對(duì)不完整的資料，一般采用3-4的系數(shù)限值制訂應(yīng)考慮“安全性和危險(xiǎn)程度、適應(yīng)癥、臨床劑量、用藥時(shí)間、工藝水平、穩(wěn)定性、三廢污染、環(huán)保、測(cè)定方法靈敏度和精密度等因素”RfD時(shí)選用不確定系數(shù)和校正系數(shù)一般考慮人群變異率時(shí)采用19例:溶劑殘留量濃度限度（Ｃ）計(jì)算PDE：人每日對(duì)溶劑可接受的最大攝入量PDE=NOELx體重調(diào)節(jié)/F1xF2xF3xF4xF5

NOEL：動(dòng)物不反應(yīng)量，F(xiàn)1種間差、F2個(gè)體差、F3研究時(shí)間、F4嚴(yán)重系數(shù)、F5可變系數(shù)乙腈：小鼠13周口服不反應(yīng)量約50mg/kg.天PDE=50mgx50kg/12x10x5x1x1=4.1mg/天Ｃ=1000xPDE/劑量乙腈：C=1000x4.1mg/10g=410PPm例:溶劑殘留量濃度限度（Ｃ）計(jì)算10四.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作研究目的：為制訂原料和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)；為非臨床和臨床研究提供質(zhì)量一致性；為藥品臨床用藥安全、有效、質(zhì)量可控提供保障研究?jī)?nèi)容：性狀，鑒別，檢查，含量測(cè)定，穩(wěn)定性。理化性質(zhì)、方法學(xué)驗(yàn)證、標(biāo)準(zhǔn)確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：與工藝、臨床的動(dòng)態(tài)互動(dòng)四.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作研究目的：為制訂原料和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提11四.雜質(zhì)與安全性

性狀和鑒別：雜質(zhì)可能影響性狀，干擾鑒別，影響安全性，“重視外加雜質(zhì)的鑒別”.檢查項(xiàng)目：酸鹼度和滲透壓：刺激性、細(xì)胞損傷（注射劑、眼藥水），“滲透壓的安全性”有關(guān)雜質(zhì)：原輔料、試劑在生產(chǎn)和貯存中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、降解物有毒雜質(zhì)或普通雜質(zhì)，“安全性和質(zhì)控的需要”例：葡萄糖：氯化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、可溶性淀粉、蛋臼質(zhì)、鋇鹽、鈣鹽、鐵鹽、砷鹽四.雜質(zhì)與安全性性狀和鑒別：雜質(zhì)可能影響性狀，干擾12已知雜質(zhì)檢查:“質(zhì)量控制和安全性需要”

葡萄糖注射液中5-羥甲基糠醛地高辛中洋地黃毒苷安乃近中4N-去甲安乃近縮宮素與升壓素青霉胺中的青霉素四環(huán)素中的差向脫水四環(huán)素已知雜質(zhì)檢查:“質(zhì)量控制和安全性需要”13不溶性微粒和可見異物---血管栓塞(肺,腦)形成。

注射劑每ml中10微米以上不得過25粒，25微米以上不得過３粒。（顯微記數(shù)法，光阻法）靜脈滴注用乳劑注射用混懸液，不得用于靜脈注射和椎管注射。滴眼劑主藥10微克中大于50微米粒子不得多于2個(gè)，不得有大于90微米的粒子。“微粒限值標(biāo)準(zhǔn)的安全性未經(jīng)過臨床和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性檢查西安課件14

有機(jī)溶媒殘留---根據(jù)毒性，致癌性分類一類:不可接受毒性，可疑或致癌.苯、四氯化碳、二氯乙烷等，2~8PPm二類:毒性不大，限制使用.乙腈410（PPm，下同）、氯仿60、環(huán)氧乙烷3880、乙二醇62、正己烷290、甲醇3000、吡啶200、甲苯890、二甲苯2170等三類：低毒、理相.醋酸、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、乙醚、丙醇、二甲亞砜等，5000PPm四類：尚無足夠毒理學(xué)資料，石油醚、三氯乙酸、異辛烷等有機(jī)溶媒殘留---根據(jù)毒性，致癌性分類15溶出度—生物利用度，過量不良反應(yīng)（苯妥英鈉、洋地黃）緩釋、控釋、遲釋制劑有效性、安全性的變化防腐劑、附加劑用量的限制：苯酚0.5%，甲酚0.3%，焦亞硫酸鈉0.1%-0.2%，吐溫80的危險(xiǎn)性和應(yīng)用在研究中（安全性、用量、質(zhì)量問題）微囊、微球、脂質(zhì)體制劑的安全性和質(zhì)量控制：包封率、突釋效應(yīng)、滲漏率、氧化指數(shù)、粒徑及其分布溶出度—生物利用度，過量不良反應(yīng)（苯妥英鈉、洋地黃）緩釋、控16重金屬---鉛，鎘，汞，鉻，鎳，1~10PPm

砷和硒砷0.4~5PPm,硒50PPm鉛：骨髓、神經(jīng)、生殖、致癌鎘：骨骼、胚胎毒、肝腎、前列腺癌汞：神經(jīng)(記憶、運(yùn)動(dòng)、視野)、多臟器毒性、垂體甲狀腺鉻：(6價(jià))鼻中隔穿孔、皮膚潰瘍、肺癌鎳：鎳癢、神經(jīng)、心肌傳導(dǎo)、肺、鼻咽癌鋇：心血管、麻痹、流產(chǎn)砷：(3價(jià)＞5價(jià)＞有機(jī))心血管、消化道、黏膜穿孔、神經(jīng)炎、染色體畸變、肺癌前變、皮膚癌硒：(高量)肝腎、動(dòng)物致畸、致癌(人未定)重金屬---鉛，鎘，汞，鉻，鎳，1~10PPm

砷和硒17農(nóng)藥殘留-神經(jīng)毒性:含氯農(nóng)藥(6660.2,DDT0.2,五氯硝基苯0.1等),有機(jī)磷（對(duì)硫磷0.05,樂果0.1,甲胺磷0.1,敵敵畏0.2等).氨基甲酸酯類(西維因2.0葉蟬散等)

除蟲菊類(低毒,低殘留,溴氰菊酯0.5,氰戊菊酯0.2)有機(jī)氯：DDT可疑致癌、生殖毒,666肝腸肺癌,其他主要神經(jīng)毒、可疑致癌有機(jī)磷：神經(jīng)毒，毒性有差別，不穩(wěn)定除蟲菊類：魚類毒性大氨基甲酸酯類：抗膽堿酯酶、肝腎(高劑量)農(nóng)藥殘留-神經(jīng)毒性:含氯農(nóng)藥(6660.2,DDT0.2,五18無菌---感染,注射劑,手術(shù)、燒傷、嚴(yán)重?fù)p傷局部用藥微生物限度檢查——感染細(xì)菌數(shù)(口服1000/g）、霉菌數(shù)（100/g）、大腸、沙門、金黃、綠膿。螨、黃曲霉毒素0.02~0.005PPm熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素---發(fā)熱，降壓，休克（限值:L=K/MK為人每公斤體重每小時(shí)最大可接受的內(nèi)毒素劑量,即300內(nèi)毒素單位/60Kg·h或185EU/m2·h,M為為人每公斤體重每小時(shí)最大供試藥品劑量,特殊情況做必要調(diào)整）無菌---感染,注射劑,手術(shù)、燒傷、嚴(yán)重?fù)p傷局部用藥19異常毒性檢查---急性毒性雜質(zhì)(抗生素,中藥注射劑,生化藥品，生物制品)降壓物質(zhì)檢查---組胺、類組胺物質(zhì)(抗生素,生物制品,動(dòng)物提取物),心血管反應(yīng)雜質(zhì)過敏反應(yīng)檢查---致敏物質(zhì)(右旋糖酐,細(xì)胞色素C).溶血，凝集---血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，靜注刺激性---致炎癥和疼痛的制劑(濃度、給藥途徑)升壓物質(zhì)—升壓素（垂體提取物）異常毒性檢查---急性毒性雜質(zhì)(抗生素,中藥注射劑,生化藥品20化學(xué)藥品---聚合物(變應(yīng)原，抗生素，分子排阻色譜法)、晶體和手性藥物(生物特異性)中藥注射劑：蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、鉀離子，“干擾試驗(yàn)與方法研究”醫(yī)療器械---細(xì)胞毒性試驗(yàn),生物相容性試驗(yàn)(細(xì)胞,組織，血液變化)生物制品---病毒外因子檢查，外源性DNA殘留，菌體殘留，抗生素殘留化學(xué)藥品---聚合物(變應(yīng)原，抗生素，分子排阻色譜法)、晶體21第二部分

注射劑的安全性檢查

第二部分

注射劑的安全性檢查

22一、注射劑安全性檢查法

項(xiàng)目設(shè)置一、注射劑安全性檢查法

項(xiàng)目設(shè)置231.中藥注射劑安全性檢查法項(xiàng)目設(shè)置中藥安全性檢查項(xiàng)目有熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)物質(zhì)、血壓反應(yīng)物質(zhì)、異常毒性、溶血與凝聚、刺激性等項(xiàng)，根據(jù)注射劑的用法與用量和危險(xiǎn)性評(píng)定設(shè)定相應(yīng)檢查項(xiàng)目。1.中藥注射劑安全性檢查法項(xiàng)目設(shè)置24如注射液為肌內(nèi)注射，可設(shè)異常毒性、熱原（內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)物質(zhì)等檢查項(xiàng)?！氨匾獣r(shí)設(shè)刺激性項(xiàng)”如注射液為靜脈注射，必需設(shè)包括異常毒性、熱原（內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)、降壓物質(zhì)、溶血與凝聚等所有安全性檢查項(xiàng)，其中熱原(內(nèi)毒素)檢查項(xiàng),應(yīng)以熱原檢查為主。“臨床類過敏反應(yīng)與降壓物質(zhì)有關(guān)應(yīng)加以重視”如注射液為肌內(nèi)注射，可設(shè)異常毒性、熱原（內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)物252.對(duì)化學(xué)藥品（包括生化藥品）中注射液安全性查項(xiàng)目設(shè)置

如注射液為肌內(nèi)注射,而且原料為化學(xué)合成,一般可不設(shè)異毒、熱原(內(nèi)毒素)、過敏、降壓、刺激性、溶血等檢查項(xiàng)。但動(dòng)植物和微生物發(fā)酵提取物、臨床劑量大者應(yīng)經(jīng)相關(guān)研究后，考慮設(shè)定除降壓物質(zhì)和溶血外的安全性檢查項(xiàng)目如注射液為靜脈注射，必需有內(nèi)毒素（熱原）檢查項(xiàng),以內(nèi)毒素檢查為主，如該藥有解熱作用或毒性較大(如抗腫瘤藥),影響熱原檢查，設(shè)內(nèi)毒素檢查項(xiàng)較合理。如藥品嚴(yán)重干擾內(nèi)毒素檢查，則用熱原檢查合理2.對(duì)化學(xué)藥品（包括生化藥品）中注射液安全性查項(xiàng)目設(shè)置如26如注射液原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取，若有可能混入毒性雜質(zhì)而又缺乏有效的理化分析方法，則應(yīng)考慮異常毒性試驗(yàn)。如注射液為靜脈注射且含有原料來自中藥提取物,并有可能混入具有溶血和血細(xì)胞凝聚物質(zhì)時(shí)，應(yīng)考慮設(shè)溶血和凝聚檢查項(xiàng)。用于鞘內(nèi)、腹腔、眼內(nèi)注射者應(yīng)設(shè)刺激性或細(xì)胞毒檢查項(xiàng)如注射液原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取，若有可能混27如注射劑原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取,并有可能混入異源蛋白或未知致敏原，如無可靠靈敏的的蛋白檢查方法且臨床有較高的過敏反應(yīng)的發(fā)生率，應(yīng)考慮設(shè)過敏反應(yīng)檢查項(xiàng)。(蛋白質(zhì)測(cè)定、確定致敏性)如注射液為靜脈注射，原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取,有可能混入組胺、類組胺等降血壓和類致敏反應(yīng)化合物時(shí),應(yīng)考慮設(shè)降壓物質(zhì)或組胺類物質(zhì)檢查項(xiàng)目。如注射劑原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取,并有可能混283.用于注射劑輔料安全性生物檢定檢查項(xiàng)目設(shè)置

注射劑和眼用制劑的輔料使用面廣、使用期長(zhǎng)、使用量大、來源復(fù)雜，與藥品的安全性直接相關(guān)，應(yīng)重點(diǎn)控制。應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中配合理化分析方法設(shè)安全性生物檢查項(xiàng)目，品種的劑量限值應(yīng)根據(jù)輔料的來源、性質(zhì)、用途、用法用量而定。輔料均應(yīng)按用途設(shè)“微生物限度”檢查項(xiàng)，直接用于無菌制劑應(yīng)設(shè)“無菌”檢查項(xiàng)。3.用于注射劑輔料安全性生物檢定檢查項(xiàng)目設(shè)置注射劑和眼用制29來源于動(dòng)植物、微生物發(fā)酵提取的輔料，用于注射劑時(shí)，如無相關(guān)的理化測(cè)定方法,應(yīng)參照注射劑安全性檢查的要求考慮設(shè)“過敏反應(yīng)物質(zhì)”、“降壓物質(zhì)”、“異常毒性”等檢查項(xiàng)。用于鞘內(nèi)和腹腔注射劑、眼用制劑的專用輔料根據(jù)其使用最高濃度應(yīng)考慮設(shè)“剌激性”檢查項(xiàng)。來源于動(dòng)植物、微生物發(fā)酵提取的輔料，用于注射劑時(shí)，如無相關(guān)的30二、安全性檢查項(xiàng)目方法和限值確定指導(dǎo)原則二、安全性檢查項(xiàng)目方法和限值確定指導(dǎo)原則311.熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素)檢查熱原檢查：家兔法，臨床一次最大劑量的2~5倍（中藥注射劑3~5倍）作為限值。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：限值L=K/M，K為人每公斤體重每小時(shí)最大可接受的內(nèi)毒素劑量，以EU/（kg·h）表示，M為人每公斤體重每小時(shí)最大供試品劑量，以ml/（kg·h）、mg/（Kg·h）或U/（Kg·h）表示。人均體重以60kg計(jì)，體表面積以1.62平方米計(jì)。1.熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素)檢查熱原檢查：家兔法，臨床一次最大劑量32.內(nèi)毒素限值設(shè)定：L=K/M1.確定每小時(shí)最大劑量：以一次量,小兒用量和重病用量2.國(guó)外藥典中熱原和內(nèi)毒素劑量?jī)H作參考,應(yīng)以計(jì)算值為基準(zhǔn)再考慮安全系數(shù).3.感染、腫瘤、心血管、中樞疾患、小兒用藥和復(fù)方，應(yīng)適當(dāng)提高要求，M選用臨床每小時(shí)最大劑量的2~3倍。4.復(fù)方、輸液、工藝易污染者從嚴(yán)，復(fù)方輸液內(nèi)毒素限值采用0.50EU/ml，熱原劑量以10mL/Kg5.給藥途徑,按肌內(nèi)-靜滴-靜脈-同位素-鞘內(nèi)順序從嚴(yán)6.確定內(nèi)毒素限值前，應(yīng)經(jīng)試驗(yàn)了解藥品的最大無干擾濃度，必要時(shí)說明排除干擾方法。7.原料和各制劑一般應(yīng)基本一致8.由于生產(chǎn)工藝、臨床劑量變化和干擾等因素影響可適當(dāng)考慮調(diào)整限值并作說明.內(nèi)毒素限值設(shè)定：L=K/M33美國(guó)、日本部分藥品規(guī)定限值的差異美國(guó)、日本部分藥品規(guī)定限值的差異342005版和2010版檢查品種的增加研究①多數(shù)品種用不同鱟試劑研究結(jié)果比較一致，用0.125～0.5EU/ml靈敏度可以進(jìn)行限值檢測(cè)②有的品種需要用0.03～0.06EU/ml鱟試劑（鹽酸布比卡因、甲磺酸酚妥拉明）如用0.03EU/ml鱟試劑才可檢測(cè),宜采用熱原檢查質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性檢查西安課件35③少數(shù)品種最大不干擾濃度相差較大,可能與注射劑處方和鱟試劑差異有關(guān)抑肽酶0.75u/ml14u/ml妥布霉素0.5mg/ml0.125mg/ml絲裂霉素1mg/ml0.0125mg/ml葡萄糖酸鈣注射液0.3125mg/ml；5mg/ml氯唑西鈉5mg/ml1.25mg/ml③少數(shù)品種最大不干擾濃度相差較大,可能與注射劑處方和鱟試劑差36④不同生產(chǎn)廠的樣品，反應(yīng)差異較大氟康唑注射液，原液2mg/ml無干擾，有的12倍稀釋才無干擾尿激酶5000u/ml增強(qiáng)；有的無干擾⑤不同鱟試劑對(duì)同一樣品較大差異注射用派啦西林鈉10mg/ml；1.25mg/ml替加氟注射液8mg/ml無；8mg/ml增強(qiáng)；有的2.67mg/ml抑制

④不同生產(chǎn)廠的樣品，反應(yīng)差異較大372010版中國(guó)藥典與國(guó)外藥典比較2010版中國(guó)藥典與國(guó)外藥典比較382.過敏反應(yīng)物質(zhì)檢查： (1).測(cè)定注射劑對(duì)豚鼠腹腔(或皮下)和靜脈給藥的無毒性反應(yīng)劑量(2).致敏和攻擊劑量應(yīng)小于該途徑豚鼠的最大無急性毒性反應(yīng)劑量.如原液無毒性則用原液按藥典方法檢查(3).研究時(shí)可用半成品（中藥提取物）或成品致敏,至少在14、21、28天分別攻擊一次,同時(shí)進(jìn)行過敏介質(zhì)IgE的測(cè)定。確定激發(fā)最佳時(shí)間以原料內(nèi)控為主，或以原料致敏，成品激發(fā)，可縮短測(cè)定時(shí)間，提高質(zhì)量2.過敏反應(yīng)物質(zhì)檢查： 393.異常毒性檢查：(1)..經(jīng)急性毒性試驗(yàn)確定該注射劑的小鼠靜脈注射后72小時(shí)的急性毒性數(shù)據(jù)（LD50或LD1）,有條件時(shí)，由不同實(shí)驗(yàn)室或不同種動(dòng)物來源的LD50和LD1數(shù)據(jù)，如觀察時(shí)間延長(zhǎng)、以反應(yīng)作指標(biāo)、改變動(dòng)物和途徑必須另行試驗(yàn)。(2).確定異常毒性限值應(yīng)至少小于LD50的1/4（1/4~1/8）或小于LD1的1/3（1/3~1/6），如給藥劑量1ml/只、2g/kg、或臨床日用量的100倍以上、仍未見毒性反應(yīng)或死亡，可以0.8ml/20g作為檢查限值。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性檢查西安課件404.降壓物質(zhì)檢查:

(1).主要檢查與藥效無關(guān)的降壓物質(zhì),避免出現(xiàn)臨床類過敏反應(yīng)質(zhì)量事故。方法可參考降壓物質(zhì)檢查法(貓法)，觀察降壓反應(yīng).。如正常產(chǎn)品有降壓作用，而降壓作用與其功能主治有關(guān)則可不設(shè)該檢查項(xiàng)。(2).確定注射劑降壓物質(zhì)檢查限值確定前，應(yīng)確定該注射劑正常產(chǎn)品對(duì)家貓無血壓反應(yīng)的最大劑量值(注射容量一般為0.2~1ml/kg)。4.降壓物質(zhì)檢查:

(1).主要檢查與藥效無關(guān)的降壓物質(zhì),41(3).以無血壓反應(yīng)的劑量值的1/2~1/4或人一次用藥劑量1/5~5倍公斤劑量以作為降壓物質(zhì)檢查劑量限值，給于限值劑量時(shí)（給藥時(shí)間5~10秒）。檢查時(shí)與標(biāo)準(zhǔn)品比較（組胺）(4).用對(duì)照品判斷貓血壓反應(yīng)的靈敏度,降壓對(duì)照品用0.1μg/kg磷酸組織胺，靜脈給藥后血壓反應(yīng)值應(yīng)大于1.67kPa(20mmHg)。本法靈敏、精密，也可用組胺類物質(zhì)檢查法作為降壓物質(zhì)檢查的代用方法(3).以無血壓反應(yīng)的劑量值的1/2~1/4或人一次用藥劑425.溶血與凝聚檢查：(1).對(duì)注射劑原液和稀釋液進(jìn)行溶血與凝聚實(shí)驗(yàn)研究,指標(biāo)觀察可增加顯微鏡下紅細(xì)胞計(jì)數(shù)比較和觀察凝聚,確定無溶血和凝聚的最大濃度。(2).以無溶血和凝聚最大濃度的1/2~1/4作為限值濃度,觀察溶血和血沉?xí)r間,經(jīng)比色，并輕度振搖后顯微鏡下觀察凝聚和紅細(xì)胞計(jì)數(shù),判斷是否符合要求5.溶血與凝聚檢查：436.刺激性檢查：家兔血管刺激試驗(yàn)、肌肉刺激試驗(yàn)和眼刺激試驗(yàn)中，眼刺激試驗(yàn)比較適用，動(dòng)物可反復(fù)使用，靈敏度較高、重現(xiàn)性較好。（方法有待規(guī)范化研究）可考慮小鼠腹腔注射扭體反應(yīng)（包括通透性測(cè)定）法，用少量小動(dòng)物，同時(shí)觀察刺激性和疼痛，但需要進(jìn)行適用性和方法學(xué)的考查，應(yīng)積累數(shù)據(jù)。6.刺激性檢查：447.細(xì)胞毒性試驗(yàn)可參照醫(yī)療器械的相同檢查方法（L929、V79、CHL等細(xì)胞，克隆法、染色法、瓊脂法）需要進(jìn)行適用性和方法學(xué)的考查，檢查濃度應(yīng)低于最高無細(xì)胞毒濃度。本方法靈敏、重現(xiàn)性好，既觀察細(xì)胞毒，又與刺激性有一定聯(lián)系，作為藥品生物檢定中動(dòng)物試驗(yàn)的替代方法有現(xiàn)實(shí)和長(zhǎng)遠(yuǎn)的實(shí)用價(jià)值，應(yīng)考慮研究推廣。7.細(xì)胞毒性試驗(yàn)可參照醫(yī)療器械的相同檢查方法（L929、V745質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性檢查西安課件46精品課件！精品課件！47精品課件！精品課件！48謝謝本文內(nèi)容為個(gè)人意見、歡迎批評(píng)指正謝謝49第一部分安全性研究與藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的：安全性、有效性、質(zhì)量可控性藥品的批準(zhǔn)文件：批準(zhǔn)件(批準(zhǔn)文號(hào))、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書第一部分50一.藥物的非臨床安全性研究

目的:為臨床用藥和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)內(nèi)容：急性毒性試驗(yàn)（毒性反應(yīng)、半數(shù)致死量、最小致死量、最大耐受量），毒性分級(jí)、為標(biāo)準(zhǔn)和其它非臨床、臨床試驗(yàn)提供依據(jù)，如異常毒性、遺傳毒性長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)（積蓄毒性，靶器官、最大無毒劑量），藥品、雜質(zhì)、有機(jī)溶劑、重金屬、農(nóng)藥等，為標(biāo)準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)提供依據(jù)一.藥物的非臨床安全性研究

目的:為臨床用藥和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依51生殖毒性試驗(yàn)（生殖功能、致畸、圍產(chǎn)期),說明書中孕婦用藥的A、B*、C**、D**、X***,性激素、農(nóng)藥、有機(jī)溶劑遺傳毒性試驗(yàn)（基因突變、染色體畸變）馬兜鈴酸、亞硝胺、環(huán)氧化物致癌試驗(yàn)（致突變劑、長(zhǎng)期用藥）苯、亞硝胺、黃曲霉毒素、砷、鉛、鉻、鎘、鎳依賴性試驗(yàn)(精神依賴、身體依賴)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥、中樞興奮藥生殖毒性試驗(yàn)（生殖功能、致畸、圍產(chǎn)期),說明書中孕婦用藥52一般安全性試驗(yàn)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)-重金屬、農(nóng)藥，心血管，呼吸系統(tǒng)，植物神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng).過敏、刺激性、溶血試驗(yàn)）毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn):推定臨床劑量、限值標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌毒性試驗(yàn):植物激素，二惡英免疫毒性試驗(yàn):免疫抑制劑，抗原性、中藥非臨床安全性試驗(yàn)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂雜質(zhì)的測(cè)定限值提供依據(jù)，如有機(jī)溶煤殘留一般安全性試驗(yàn)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)-重金屬、農(nóng)藥，心血管，呼吸系統(tǒng)53二.臨床安全性研究I期臨床（安全性，藥代）II期臨床（安全有效劑量范圍）III期臨床（有效性，不良反應(yīng)和劑量）IV期臨床（不良反應(yīng)和劑量）為確定安全性檢查限值提供劑量依據(jù)，如熱原、內(nèi)毒素、降壓、過敏等二.臨床安全性研究I期臨床（安全性，藥代）54三.危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)危險(xiǎn)性(risk，risklevel):指特定條件下有毒物質(zhì)所致危害的概率。它常以特定條件下某個(gè)群體中在特定時(shí)段內(nèi)發(fā)生病例的百分?jǐn)?shù)進(jìn)行表示；能夠依據(jù)實(shí)際發(fā)生的病例數(shù)或預(yù)測(cè)未來發(fā)生的病例數(shù)，或依據(jù)實(shí)驗(yàn)資料外推得出的危險(xiǎn)性20世紀(jì)70年代前安全性評(píng)價(jià)，80年代開始危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)，危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)是制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、環(huán)保標(biāo)準(zhǔn)，以及確定安全性限值的定量依據(jù)。三.危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)危險(xiǎn)性(risk，risklevel)55有關(guān)基本概念和定義無可見有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)與最低可見有害作用水平(LOAEL)有閾效應(yīng)（thresholdeffect）與無閾效應(yīng)（致癌作用，過敏反應(yīng)？）參考量(RfD):是估算人群（包括敏感的亞群）每日容許接觸量,與每日容許攝入量（ADI）相同，可推導(dǎo)出終生接觸不產(chǎn)生有害健康影響的接觸量基準(zhǔn)劑量(BMD):從劑量-反應(yīng)曲線上與1~10%反應(yīng)率相對(duì)應(yīng)的有效劑量估算接觸量（estimatedexposuredoseEED），以各種來源和接觸途徑測(cè)定和估算的化學(xué)物總量有關(guān)基本概念和定義無可見有害作用水平(noobserved56危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)過程包括危害性鑒定、接觸評(píng)價(jià)、劑量-反應(yīng)評(píng)價(jià)及危險(xiǎn)性特征判定四項(xiàng)內(nèi)容有閾效應(yīng)評(píng)價(jià)主要計(jì)算公式:參考量RfD=NOAEL(無有害作用水平)/UFS×MF或參考量RfD=BMD(基準(zhǔn)劑量)/UFS×MFUFS為不確定系數(shù);MF為校正系數(shù)無閾效應(yīng)有定性和多種定量計(jì)算模型。危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)存在多種不確定因素，尚在研究過程中危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)過程包括危害性鑒定、接觸評(píng)價(jià)、劑量-反應(yīng)評(píng)價(jià)及危險(xiǎn)57RfD時(shí)選用不確定系數(shù)和校正系數(shù)一般考慮人群變異率時(shí)采用10的UFS

動(dòng)物與人之間的反應(yīng)差異，一般用10的UFS

沒有慢性資料，只有90天資料時(shí)采用10的UFS

而使用最低的LOAEL時(shí)采用3的系數(shù)對(duì)不完整的資料，一般采用3-4的系數(shù)限值制訂應(yīng)考慮“安全性和危險(xiǎn)程度、適應(yīng)癥、臨床劑量、用藥時(shí)間、工藝水平、穩(wěn)定性、三廢污染、環(huán)保、測(cè)定方法靈敏度和精密度等因素”RfD時(shí)選用不確定系數(shù)和校正系數(shù)一般考慮人群變異率時(shí)采用158例:溶劑殘留量濃度限度（Ｃ）計(jì)算PDE：人每日對(duì)溶劑可接受的最大攝入量PDE=NOELx體重調(diào)節(jié)/F1xF2xF3xF4xF5

NOEL：動(dòng)物不反應(yīng)量，F(xiàn)1種間差、F2個(gè)體差、F3研究時(shí)間、F4嚴(yán)重系數(shù)、F5可變系數(shù)乙腈：小鼠13周口服不反應(yīng)量約50mg/kg.天PDE=50mgx50kg/12x10x5x1x1=4.1mg/天Ｃ=1000xPDE/劑量乙腈：C=1000x4.1mg/10g=410PPm例:溶劑殘留量濃度限度（Ｃ）計(jì)算59四.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作研究目的：為制訂原料和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)；為非臨床和臨床研究提供質(zhì)量一致性；為藥品臨床用藥安全、有效、質(zhì)量可控提供保障研究?jī)?nèi)容：性狀，鑒別，檢查，含量測(cè)定，穩(wěn)定性。理化性質(zhì)、方法學(xué)驗(yàn)證、標(biāo)準(zhǔn)確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：與工藝、臨床的動(dòng)態(tài)互動(dòng)四.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作研究目的：為制訂原料和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提60四.雜質(zhì)與安全性

性狀和鑒別：雜質(zhì)可能影響性狀，干擾鑒別，影響安全性，“重視外加雜質(zhì)的鑒別”.檢查項(xiàng)目：酸鹼度和滲透壓：刺激性、細(xì)胞損傷（注射劑、眼藥水），“滲透壓的安全性”有關(guān)雜質(zhì)：原輔料、試劑在生產(chǎn)和貯存中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、降解物有毒雜質(zhì)或普通雜質(zhì)，“安全性和質(zhì)控的需要”例：葡萄糖：氯化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、可溶性淀粉、蛋臼質(zhì)、鋇鹽、鈣鹽、鐵鹽、砷鹽四.雜質(zhì)與安全性性狀和鑒別：雜質(zhì)可能影響性狀，干擾61已知雜質(zhì)檢查:“質(zhì)量控制和安全性需要”

葡萄糖注射液中5-羥甲基糠醛地高辛中洋地黃毒苷安乃近中4N-去甲安乃近縮宮素與升壓素青霉胺中的青霉素四環(huán)素中的差向脫水四環(huán)素已知雜質(zhì)檢查:“質(zhì)量控制和安全性需要”62不溶性微粒和可見異物---血管栓塞(肺,腦)形成。

注射劑每ml中10微米以上不得過25粒，25微米以上不得過３粒。（顯微記數(shù)法，光阻法）靜脈滴注用乳劑注射用混懸液，不得用于靜脈注射和椎管注射。滴眼劑主藥10微克中大于50微米粒子不得多于2個(gè)，不得有大于90微米的粒子?！拔⒘Ｏ拗禈?biāo)準(zhǔn)的安全性未經(jīng)過臨床和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性檢查西安課件63

有機(jī)溶媒殘留---根據(jù)毒性，致癌性分類一類:不可接受毒性，可疑或致癌.苯、四氯化碳、二氯乙烷等，2~8PPm二類:毒性不大，限制使用.乙腈410（PPm，下同）、氯仿60、環(huán)氧乙烷3880、乙二醇62、正己烷290、甲醇3000、吡啶200、甲苯890、二甲苯2170等三類：低毒、理相.醋酸、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、乙醚、丙醇、二甲亞砜等，5000PPm四類：尚無足夠毒理學(xué)資料，石油醚、三氯乙酸、異辛烷等有機(jī)溶媒殘留---根據(jù)毒性，致癌性分類64溶出度—生物利用度，過量不良反應(yīng)（苯妥英鈉、洋地黃）緩釋、控釋、遲釋制劑有效性、安全性的變化防腐劑、附加劑用量的限制：苯酚0.5%，甲酚0.3%，焦亞硫酸鈉0.1%-0.2%，吐溫80的危險(xiǎn)性和應(yīng)用在研究中（安全性、用量、質(zhì)量問題）微囊、微球、脂質(zhì)體制劑的安全性和質(zhì)量控制：包封率、突釋效應(yīng)、滲漏率、氧化指數(shù)、粒徑及其分布溶出度—生物利用度，過量不良反應(yīng)（苯妥英鈉、洋地黃）緩釋、控65重金屬---鉛，鎘，汞，鉻，鎳，1~10PPm

砷和硒砷0.4~5PPm,硒50PPm鉛：骨髓、神經(jīng)、生殖、致癌鎘：骨骼、胚胎毒、肝腎、前列腺癌汞：神經(jīng)(記憶、運(yùn)動(dòng)、視野)、多臟器毒性、垂體甲狀腺鉻：(6價(jià))鼻中隔穿孔、皮膚潰瘍、肺癌鎳：鎳癢、神經(jīng)、心肌傳導(dǎo)、肺、鼻咽癌鋇：心血管、麻痹、流產(chǎn)砷：(3價(jià)＞5價(jià)＞有機(jī))心血管、消化道、黏膜穿孔、神經(jīng)炎、染色體畸變、肺癌前變、皮膚癌硒：(高量)肝腎、動(dòng)物致畸、致癌(人未定)重金屬---鉛，鎘，汞，鉻，鎳，1~10PPm

砷和硒66農(nóng)藥殘留-神經(jīng)毒性:含氯農(nóng)藥(6660.2,DDT0.2,五氯硝基苯0.1等),有機(jī)磷（對(duì)硫磷0.05,樂果0.1,甲胺磷0.1,敵敵畏0.2等).氨基甲酸酯類(西維因2.0葉蟬散等)

除蟲菊類(低毒,低殘留,溴氰菊酯0.5,氰戊菊酯0.2)有機(jī)氯：DDT可疑致癌、生殖毒,666肝腸肺癌,其他主要神經(jīng)毒、可疑致癌有機(jī)磷：神經(jīng)毒，毒性有差別，不穩(wěn)定除蟲菊類：魚類毒性大氨基甲酸酯類：抗膽堿酯酶、肝腎(高劑量)農(nóng)藥殘留-神經(jīng)毒性:含氯農(nóng)藥(6660.2,DDT0.2,五67無菌---感染,注射劑,手術(shù)、燒傷、嚴(yán)重?fù)p傷局部用藥微生物限度檢查——感染細(xì)菌數(shù)(口服1000/g）、霉菌數(shù)（100/g）、大腸、沙門、金黃、綠膿。螨、黃曲霉毒素0.02~0.005PPm熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素---發(fā)熱，降壓，休克（限值:L=K/MK為人每公斤體重每小時(shí)最大可接受的內(nèi)毒素劑量,即300內(nèi)毒素單位/60Kg·h或185EU/m2·h,M為為人每公斤體重每小時(shí)最大供試藥品劑量,特殊情況做必要調(diào)整）無菌---感染,注射劑,手術(shù)、燒傷、嚴(yán)重?fù)p傷局部用藥68異常毒性檢查---急性毒性雜質(zhì)(抗生素,中藥注射劑,生化藥品，生物制品)降壓物質(zhì)檢查---組胺、類組胺物質(zhì)(抗生素,生物制品,動(dòng)物提取物),心血管反應(yīng)雜質(zhì)過敏反應(yīng)檢查---致敏物質(zhì)(右旋糖酐,細(xì)胞色素C).溶血，凝集---血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，靜注刺激性---致炎癥和疼痛的制劑(濃度、給藥途徑)升壓物質(zhì)—升壓素（垂體提取物）異常毒性檢查---急性毒性雜質(zhì)(抗生素,中藥注射劑,生化藥品69化學(xué)藥品---聚合物(變應(yīng)原，抗生素，分子排阻色譜法)、晶體和手性藥物(生物特異性)中藥注射劑：蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹脂、草酸鹽、鉀離子，“干擾試驗(yàn)與方法研究”醫(yī)療器械---細(xì)胞毒性試驗(yàn),生物相容性試驗(yàn)(細(xì)胞,組織，血液變化)生物制品---病毒外因子檢查，外源性DNA殘留，菌體殘留，抗生素殘留化學(xué)藥品---聚合物(變應(yīng)原，抗生素，分子排阻色譜法)、晶體70第二部分

注射劑的安全性檢查

第二部分

注射劑的安全性檢查

71一、注射劑安全性檢查法

項(xiàng)目設(shè)置一、注射劑安全性檢查法

項(xiàng)目設(shè)置721.中藥注射劑安全性檢查法項(xiàng)目設(shè)置中藥安全性檢查項(xiàng)目有熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)物質(zhì)、血壓反應(yīng)物質(zhì)、異常毒性、溶血與凝聚、刺激性等項(xiàng)，根據(jù)注射劑的用法與用量和危險(xiǎn)性評(píng)定設(shè)定相應(yīng)檢查項(xiàng)目。1.中藥注射劑安全性檢查法項(xiàng)目設(shè)置73如注射液為肌內(nèi)注射，可設(shè)異常毒性、熱原（內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)物質(zhì)等檢查項(xiàng)?！氨匾獣r(shí)設(shè)刺激性項(xiàng)”如注射液為靜脈注射，必需設(shè)包括異常毒性、熱原（內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)、降壓物質(zhì)、溶血與凝聚等所有安全性檢查項(xiàng)，其中熱原(內(nèi)毒素)檢查項(xiàng),應(yīng)以熱原檢查為主?！芭R床類過敏反應(yīng)與降壓物質(zhì)有關(guān)應(yīng)加以重視”如注射液為肌內(nèi)注射，可設(shè)異常毒性、熱原（內(nèi)毒素）、過敏反應(yīng)物742.對(duì)化學(xué)藥品（包括生化藥品）中注射液安全性查項(xiàng)目設(shè)置

如注射液為肌內(nèi)注射,而且原料為化學(xué)合成,一般可不設(shè)異毒、熱原(內(nèi)毒素)、過敏、降壓、刺激性、溶血等檢查項(xiàng)。但動(dòng)植物和微生物發(fā)酵提取物、臨床劑量大者應(yīng)經(jīng)相關(guān)研究后，考慮設(shè)定除降壓物質(zhì)和溶血外的安全性檢查項(xiàng)目如注射液為靜脈注射，必需有內(nèi)毒素（熱原）檢查項(xiàng),以內(nèi)毒素檢查為主，如該藥有解熱作用或毒性較大(如抗腫瘤藥),影響熱原檢查，設(shè)內(nèi)毒素檢查項(xiàng)較合理。如藥品嚴(yán)重干擾內(nèi)毒素檢查，則用熱原檢查合理2.對(duì)化學(xué)藥品（包括生化藥品）中注射液安全性查項(xiàng)目設(shè)置如75如注射液原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取，若有可能混入毒性雜質(zhì)而又缺乏有效的理化分析方法，則應(yīng)考慮異常毒性試驗(yàn)。如注射液為靜脈注射且含有原料來自中藥提取物,并有可能混入具有溶血和血細(xì)胞凝聚物質(zhì)時(shí)，應(yīng)考慮設(shè)溶血和凝聚檢查項(xiàng)。用于鞘內(nèi)、腹腔、眼內(nèi)注射者應(yīng)設(shè)刺激性或細(xì)胞毒檢查項(xiàng)如注射液原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取，若有可能混76如注射劑原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取,并有可能混入異源蛋白或未知致敏原，如無可靠靈敏的的蛋白檢查方法且臨床有較高的過敏反應(yīng)的發(fā)生率，應(yīng)考慮設(shè)過敏反應(yīng)檢查項(xiàng)。(蛋白質(zhì)測(cè)定、確定致敏性)如注射液為靜脈注射，原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取,有可能混入組胺、類組胺等降血壓和類致敏反應(yīng)化合物時(shí),應(yīng)考慮設(shè)降壓物質(zhì)或組胺類物質(zhì)檢查項(xiàng)目。如注射劑原料來自中藥、動(dòng)物臟器和微生物發(fā)酵液提取,并有可能混773.用于注射劑輔料安全性生物檢定檢查項(xiàng)目設(shè)置

注射劑和眼用制劑的輔料使用面廣、使用期長(zhǎng)、使用量大、來源復(fù)雜，與藥品的安全性直接相關(guān)，應(yīng)重點(diǎn)控制。應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中配合理化分析方法設(shè)安全性生物檢查項(xiàng)目，品種的劑量限值應(yīng)根據(jù)輔料的來源、性質(zhì)、用途、用法用量而定。輔料均應(yīng)按用途設(shè)“微生物限度”檢查項(xiàng)，直接用于無菌制劑應(yīng)設(shè)“無菌”檢查項(xiàng)。3.用于注射劑輔料安全性生物檢定檢查項(xiàng)目設(shè)置注射劑和眼用制78來源于動(dòng)植物、微生物發(fā)酵提取的輔料，用于注射劑時(shí)，如無相關(guān)的理化測(cè)定方法,應(yīng)參照注射劑安全性檢查的要求考慮設(shè)“過敏反應(yīng)物質(zhì)”、“降壓物質(zhì)”、“異常毒性”等檢查項(xiàng)。用于鞘內(nèi)和腹腔注射劑、眼用制劑的專用輔料根據(jù)其使用最高濃度應(yīng)考慮設(shè)“剌激性”檢查項(xiàng)。來源于動(dòng)植物、微生物發(fā)酵提取的輔料，用于注射劑時(shí)，如無相關(guān)的79二、安全性檢查項(xiàng)目方法和限值確定指導(dǎo)原則二、安全性檢查項(xiàng)目方法和限值確定指導(dǎo)原則801.熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素)檢查熱原檢查：家兔法，臨床一次最大劑量的2~5倍（中藥注射劑3~5倍）作為限值。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：限值L=K/M，K為人每公斤體重每小時(shí)最大可接受的內(nèi)毒素劑量，以EU/（kg·h）表示，M為人每公斤體重每小時(shí)最大供試品劑量，以ml/（kg·h）、mg/（Kg·h）或U/（Kg·h）表示。人均體重以60kg計(jì)，體表面積以1.62平方米計(jì)。1.熱原(細(xì)菌內(nèi)毒素)檢查熱原檢查：家兔法，臨床一次最大劑量81.內(nèi)毒素限值設(shè)定：L=K/M1.確定每小時(shí)最大劑量：以一次量,小兒用量和重病用量2.國(guó)外藥典中熱原和內(nèi)毒素劑量?jī)H作參考,應(yīng)以計(jì)算值為基準(zhǔn)再考慮安全系數(shù).3.感染、腫瘤、心血管、中樞疾患、小兒用藥和復(fù)方，應(yīng)適當(dāng)提高要求，M選用臨床每小時(shí)最大劑量的2~3倍。4.復(fù)方、輸液、工藝易污染者從嚴(yán)，復(fù)方輸液內(nèi)毒素限值采用0.50EU/ml，熱原劑量以10mL/Kg5.給藥途徑,按肌內(nèi)-靜滴-靜脈-同位素-鞘內(nèi)順序從嚴(yán)6.確定內(nèi)毒素限值前，應(yīng)經(jīng)試驗(yàn)了解藥品的最大無干擾濃度，必要時(shí)說明排除干擾方法。7.原料和各制劑一般應(yīng)基本一致8.由于生產(chǎn)工藝、臨床劑量變化和干擾等因素影響可適當(dāng)考慮調(diào)整限值并作說明.內(nèi)毒素限值設(shè)定：L=K/M82美國(guó)、日本部分藥品規(guī)定限值的差異美國(guó)、日本部分藥品規(guī)定限值的差異832005版和2010版檢查品種的增加研究①多數(shù)品種用不同鱟試劑研究結(jié)果比較一致，用0.125～0.5EU/ml靈敏度可以進(jìn)行限值檢測(cè)②有的品種需要用0.03～0.06EU/ml鱟試劑（鹽酸布比卡因、甲磺酸酚妥拉明）如用0.03EU/ml鱟試劑才可檢測(cè),宜采用熱原檢查質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性檢查西安課件84③少數(shù)品種最大不干擾濃度相差較大,可能與注射劑處方和鱟試劑差異有關(guān)抑肽酶0.75u/ml14u/ml妥布霉素0.5mg/ml0.125mg/ml絲裂霉素1mg/ml0.0125mg/ml葡萄糖酸鈣注射液0.3125mg/ml；5mg/ml氯唑西鈉5mg/ml1.25mg/ml③少數(shù)品種最大不干擾濃度相差較大,可能與注射劑處方和鱟試劑差85④不同生產(chǎn)廠的樣品，反應(yīng)差異較大氟康唑注射