防治糖尿病的新靶點

-胰高血糖素報告人：林樹梅單位：沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)時間：2012年8月動物生理生化學(xué)分會第十二次學(xué)術(shù)交流會一、受體前干預(yù)法

Science.1975Feb14;187(4176):544-7.Glucagon:roleinthehyperglycemiaofdiabetesmellitus.DobbsR,SakuraiH,SasakiH,FaloonaG,ValverdeI,BaetensD,OrciL,UngerR.AbstractGlucagonsuppressionbysomatostatinreducesorabolisheshyperglycemiaindogsmadeinsulin-deficientbysomatostatin,alloxan,ortotalpancreatectomy.1.摘除胰腺2.注射生長抑素SherwinRS,HendlerR,DeFronzoR,WahrenJ,FelicP.Glucosehomeostasisduringprolongedsuppressionofglucagonandinsulinsecretionbysomatostatin.ProcNatlAcadSciUSA.1977Jan;74(1):348-52.4.激素原轉(zhuǎn)化酶（PC2）PC2

PC1/3二、受體干預(yù)法1.受體阻斷劑胰高血糖素受體阻斷劑的作用機制主要是通過與機體內(nèi)源性胰高血糖素競爭性的結(jié)合，從而抑制胰高血糖素介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶的活性、減少肝糖輸出、降低空腹血糖水平、改善糖耐量。受體阻斷劑根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為肽類化合物和非肽類小分子化合物。Johnson等于1982年首次報道了THG(一種肽類胰高血糖素阻斷劑)，可以明顯降低糖尿病大鼠的血糖(Johnson等．1982)。Yang等研究顯示：給小鼠腹膜內(nèi)注射des—His-胰高血糖素(一種肽類胰高血糖素受體阻斷劑)可結(jié)合約78％的肝胰高血糖素受體；口服給予10mg／kg和30mg／kg的A化合物(一種非肽類小分子胰高血糖素受體阻斷劑)，可占據(jù)肝臟65％～70％的胰高血糖素受體，兩者均可顯著減少外源性胰高血糖素誘導(dǎo)的血糖升高。值得注意的是，如果僅給予口服3mg／kg小劑量A化合物時，僅能占據(jù)肝臟約39％的胰高血糖素受體，不能阻止外源性胰高血糖素誘導(dǎo)的血糖升高效應(yīng)(Yang等．2002)。此研究說明：胰高血糖素受體主要分布在肝臟，若能有效的阻斷大部分肝臟胰高血糖素受體，就可達(dá)到理想的降糖效果。更令人可喜的是，Petersen等發(fā)現(xiàn)一種非肽類小分子化合物Bay27-9955在健康成年男性中，可以有效地阻斷外源性胰高血糖素引起的葡萄糖生成增多和血糖升高(Petersen等．2001)。這也是迄今唯一在人類進(jìn)行的胰高血糖素受體拮抗劑的藥物，雖然還需要更多的臨床試驗來證明療效，但是無疑給學(xué)者們探尋有效的人類胰高血糖素受體拮抗劑增加了信心。以上研究表明，無論肽類還是非肽類的胰高血糖素受體拮抗劑都能阻斷肝臟胰高血糖素受體，發(fā)揮降糖效果。3．胰高血糖素受體基因敲除：理論上講，胰高血糖素受體基因敲除(Gcgr√一)的動物是可以完全阻斷胰高血糖素信號途徑進(jìn)而降低血糖的。Gelling等報道：與野生型小鼠相比，Gc舒√一小鼠出現(xiàn)輕度低血糖、高胰高血糖素血癥、胰島d細(xì)胞增生(Gel·ling等．2003)。Lee等協(xié)1報道，即使在1型糖尿病小鼠，相對于野生型小鼠，Gc鏟√一小鼠存活率要高得多。conarello等Ⅲ1用高脂飲食和鏈脲佐菌素(吼)誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞損傷，并分析血清代謝表型和胰島形態(tài)學(xué)，發(fā)現(xiàn)胰高血糖素基因敲除小鼠不僅能夠有效對抗高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加、高胰島素血癥和高瘦素血癥，還能夠有效對抗sTZ誘導(dǎo)的胰島p細(xì)胞損傷，口服和腹膜內(nèi)葡萄糖耐量均得到改善。同樣，這個研究也發(fā)現(xiàn)：和野生型小鼠比較，基因敲除小鼠出現(xiàn)了明顯的GLP-1小鼠的表型：血漿GLP-1明顯上升及明顯的GLP—l增多效應(yīng)，如體重和攝食均減少，胃排空時間減少，體重下降。這些表現(xiàn)和GLP．1受體敲除的小鼠表現(xiàn)是完全相反的mJ，這提示：葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改善主要是依賴于血漿GLP．1的升高。前已述及，胰高血糖素與GLP—l的前體物質(zhì)——胰高血糖素原是完全相同的，那么干擾胰高血糖素途徑是不是通過某些機制影響GLP—l的表達(dá)呢?目前尚不清楚。此外，基因敲除小鼠出現(xiàn)胰腺細(xì)胞數(shù)量增加，血脂代謝紊亂等。因此上述治療糖尿病的方法的安全性還有待進(jìn)一步考察研究。三、受體后干預(yù)目前對胰高血糖素受體后的干預(yù)研究還較少，但是仍有部分關(guān)于G蛋白偶聯(lián)受體d敲除動物的研究報告。G蛋白偶聯(lián)受體在全身多個器官都存在，胰高血糖素受體主要在肝臟，運用肝臟特異性G蛋白基因敲除動物則是干預(yù)胰高血糖素信號通路的一個方法。Chen等拉¨在肝臟特異性Gsd敲除(LGsKO)的小鼠中發(fā)現(xiàn)，LGsKO小鼠的肝糖原含量增多、肝臟重量增加、葡萄糖耐量改善。餐后狀態(tài)下，LGsKO小鼠表現(xiàn)為低血糖、低胰島素血癥、糖異生減弱，但是空腹?fàn)顟B(tài)下，LGsKO小鼠的血糖和胰島素卻是正常的，研究者認(rèn)為這可能是來自于肝外糖異生以及儲備肝糖原的分解。另外研究者發(fā)現(xiàn)，LGsKO小鼠的餐后血脂代謝正常，但空腹?fàn)顟B(tài)下有嚴(yán)重的脂代謝紊亂，即脂肪生成明顯增多，甘油三酯和游離脂肪酸明顯增高。同胰高血糖素受體基因敲除小鼠ⅢJ一樣，‰Ko小鼠的GLP-l、胰高血糖素濃度明顯升高，胰島僅細(xì)胞增生明顯，研究者認(rèn)為這可能是繼發(fā)性肝臟胰高血糖素抵抗和慢性低血糖所致。展望總之，現(xiàn)有的研究還是給人以很多希望，更為將來臨床篩選治療糖尿病的新藥提供了理論依據(jù)。胰高血糖素作為糖尿病發(fā)病機制中心環(huán)節(jié)的重要因子已不可否認(rèn)，GlucagonReplacementviaMicro-OsmoticPumpCorrectsHypoglycemiaand-CellHyperplasiainProhormoneConvertase2KnockoutMice