妊娠期及哺乳期用藥

妊娠期及哺乳期用藥問題60年代，新藥反應停應用(鎮(zhèn)靜、止吐)---海豹肢畸形（肢體短小畸形）--引起人們重視藥物對胎兒的危害孕期服用過藥物孕婦占70%～80%。在新生兒出生缺陷中，有2%～3%是由于藥物引起；還有一半以上原因不明的出生缺陷兒，可能與藥物和疾病的相互作用有關；目前存在的問題：孕期及哺乳期患各種疾病需要藥物治療時

--顧慮用藥，以致病情加重

--藥物選擇不合理，造成對胎兒及新生兒的不良影響如何把握和更好評估母體藥物治療對胎兒及新生兒的影響？妊娠期特點胎盤：胎兒通過胎盤和母體相連，母體血液中營養(yǎng)物質通過胎盤輸送給胎兒生長發(fā)育需要。胎兒通過胎盤把代謝產物從母體排出多數(shù)藥物可通過胎盤進入胎兒體內，也能從胎兒體內再轉運回母體。藥物本身的特點和母體胎兒循環(huán)中藥物濃度的差別是影響藥物轉運速度及程度的主要因素胎盤對母血中的藥物有一定屏障和解毒作用，可不對胎兒造成影響。但當進入胎兒體內的藥物濃度大、持續(xù)時間長，則會對胎兒產生傷害----器官畸形及功能障礙哺乳期特點1、藥物可通過血漿一乳汁屏障進入乳汁。連續(xù)通過乳汁攝取藥物,可能會對乳兒產生影響和危害；（每日約800毫升乳汁）2、影響藥物進入乳汁的因素：給藥途徑不同途徑給藥，血中藥物達峰值時間不同。乳汁中藥物濃度比血漿中晚30-120分鐘藥物的PH值母血PH為7.35-7.45，乳汁PH為6.35-7.30，弱堿性藥物易于通過，弱酸性藥物不易通過藥物的溶解因素脂溶性強易于通過血漿蛋白結合率的影響結合率高難以通過藥物分子量的大小分子量小于200易于通過

母體對藥物的代謝特點孕期母體對藥物的吸收

1.藥物吸收更完全受孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力和活動減弱。胃腸道排空時間延遲，但對小腸的吸收功能無影響。使藥物在胃腸道內停留時間延長，吸收更充分。

2.藥物吸收時間延遲血液動力學改變，下肢血液回流遲緩，影響皮下和肌肉注射藥物的吸收（需快速起作用的藥物應采取靜脈注射）。胎兒及新生兒對藥物代謝的特點胎兒及新生兒肝臟酶系統(tǒng)功能不完善，葡萄糖醛酸轉移酶的活性僅為成人的1%。

胎兒腎臟發(fā)育不全，腎小球濾過率低，藥物排泄緩慢，藥物在血或組織內半衰期延長。胎兒對藥物的解毒能力低，其藥物排泄主要靠胎盤將藥物轉運回母體內。新生兒肝臟代謝、腎臟排泄功能均未完善,缺少與代謝相關的酶,對藥物的敏感性較高,易產生毒性作用。

影響藥物對胎兒不良影響的因素1、藥物的性質脂溶性藥物：滲透性高，易于通過胎盤；水溶性藥物滲透性低不容易通過胎盤。分子量大藥物：不易通過胎盤，如肝素、胰島素等；分子量較小的藥物容易通過胎盤，如止痛藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥等。離解程度：離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。與蛋白結合力：藥物與蛋白結合力與通過胎盤的藥量成反比。胎盤血流量：胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉運有明顯影響2、用藥時的胎齡

受精后1-2周--孕卵著床前后，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”；即自然流產或無影響

受精后3-8周（孕5-10周）--胚胎器官分化、發(fā)育、形成階段，胚胎細胞最易受藥物影響，發(fā)生形態(tài)上嚴重畸形，此期為“致畸高度敏感期”。

（神經(jīng)組織于受精15-25日，心臟于受精后20-40日，肢體于受精后24-46日最易受藥物影響）受精后9周-足月--是胎兒各器官生長發(fā)育、功能完善階段；主要表現(xiàn)為功能異常或出生后生存適應不良。

受精后8-14周（孕10-16周）仍有一些結構和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）；神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化（神經(jīng)系統(tǒng)在孕晚期和新生兒期達高峰。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可表現(xiàn)為宮內發(fā)育遲緩、低出生體重和功能行為異常）胎兒對致畸物的反應死亡或正常

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胎兒期（月）

胚胎期（周）

卵裂期中樞神經(jīng)系統(tǒng)下肢下肢心臟上肢眼耳唇面部上顎牙外生殖器高敏感區(qū)主要結構異常較低敏感期功能或/和較小的結構異常3、藥物的劑量及用藥持續(xù)時間：藥物的效應與劑量有很大關系，小量藥物有時只造成暫時性損害，而劑量較大時可造成胚胎死亡。用藥持續(xù)的時間延長及重復使用都會加重對胎兒的危害。4、機體對對藥物的的反應性性：藥物對機機體的損損害與機機體的遺遺傳素質質有關。同樣的藥藥物，對對動物與與動物，，動物與與人之間間有不同同的影響響不同的人人因遺傳傳素質不不同，對對藥物反反應不盡盡相同。。如反應停停，人比比小鼠敏敏感60倍，比大大鼠敏感感100倍，比狗狗敏感200倍，比田田鼠敏感感700倍。12用藥與致畸畸的關系畸形主要發(fā)發(fā)生在---器官形成期期妊娠4個月以后，，藥物致畸畸的敏感性降低低，對尚未分分化完全的的器官(如生殖系統(tǒng)統(tǒng))仍有可能受受損；神經(jīng)系統(tǒng)在在整個妊娠娠期間持續(xù)續(xù)分化、發(fā)發(fā)育，故藥藥物的影響響一直存在在。有些藥物對對胎兒的致致畸作用，，不表現(xiàn)在在新生兒期期，而是在在若干年后后才顯示出出來。如孕孕婦服用乙乙烯雌酚致致青春期少少女陰道腺腺癌。2022/12/8美國FDA于1979年，根據(jù)動動物實驗和和臨床實踐踐經(jīng)驗及對對胎兒的不不良影響，，將藥物分分為A、B、C、D、X五類。A類：在人類類有對照組組的研究中中，證明對對胎兒無危危害。包括括多種維生生素，孕期期維生素制制劑，但不不包括大劑劑量維生素素制劑B類：動物實實驗中證明明對胎仔無無危害，但但尚無在人人類的研究究；或動物物實驗證明明有不良作作用，但在在人類有良良好對照組組的研究中中未發(fā)現(xiàn)此此作用。美國FDA關于藥物在在孕期的的分級標準準C類：尚無很很好的動物物試驗或人人類的研究究，或者動動物實驗對對胎兒有不不良作用，，但在人類類尚缺乏可可利用的資資料。很多多在妊娠期期常用的藥藥物屬于此此類D類：已有證證據(jù)證明對對胎兒有危危害，但在在孕期應權權衡利弊，，在利大于于弊時，仍仍可使用。。如苯妥英英納、卡馬馬西平等。。X類：已證明明對胎兒的的危險明顯顯大于任何何益處。如如：治療痤痤瘡的維甲甲酸（維生生素A衍生物），，可致胎胎兒中樞神神經(jīng)系統(tǒng)、、面部及心心血管的多多種畸形。。維生素A大劑量口服服。1、抗生素類類藥物青霉素類：：B類，毒性小小，是孕婦婦及哺乳期期最安全的的抗感染藥物。氨氨芐西林、、哌拉西林林、美洛西西林等頭孢菌素類類：B類?？赏ㄟ^過胎盤，無無致畸的報報道，孕期期可用頭孢拉丁毒毒性小，進進入血腦屏屏障少，哺哺乳期可用用氨基糖甙類類：D類或C類。藥物易易通過胎盤盤，對胎兒及新新生兒第八對腦神神經(jīng)和腎臟臟都有損害害，孕期及哺乳乳期禁用。如鏈霉素、慶慶大霉素、、卡那霉素素大環(huán)內脂類類：多為B類，分子量量較大，不不易通過胎胎盤。孕期期可用于青青霉素過敏敏和衣原體體、支原體體感染者。。哺乳期可可用紅霉素素，其他慎慎用。妊娠及哺乳乳期常用藥藥物四環(huán)素類：：四環(huán)素、、土霉素、、強力霉素素、美滿霉霉素均屬(D)。易通過胎盤盤和進入乳乳汁，為致畸藥。四環(huán)素熒光光物質可沉沉積于牙釉釉質及骨骼骼，影響胎胎兒及新生生兒牙釉質質及體格發(fā)發(fā)育，導致致胎兒宮內內發(fā)育遲緩緩。藥物在乳汁汁中濃度較較高，孕期期及哺乳期期禁用氯霉素：可通過胎盤盤。通過血血、乳屏障障，乳汁中含量量高。對骨髓有抑抑制作用，，用于早產產兒可引起起“灰嬰綜綜合征”。。孕期和哺乳期期禁用喹諾酮類：多多為C類吡哌酸、氟哌哌酸、環(huán)丙沙沙星、氧氟沙沙星、司帕沙沙星等。對骨和軟骨有有很強親和力力，可引起動動物不可逆的的關節(jié)病，或影響胎兒軟軟骨發(fā)育，孕期及哺乳期期禁用。磺胺類：多為為C類，易通過胎盤，，動物實驗有有致畸作用，，人類尚無報報道孕晚期應用可可使新生兒血血小板減少、、溶血性貧血血。還可競爭爭性抑制膽紅紅素與白蛋白白的結合，引引起新生兒高高膽紅素血癥癥。孕期慎用，分分娩前及哺乳乳期禁用。潔霉素類：為為B類藥潔霉素、克林林霉素等可通過胎盤并并進入乳汁，，無對胚胎不不良影響的紀紀錄，相對安安全甲硝唑：過去去為C類，現(xiàn)FDA已列為B類藥。有報道1700例早孕婦女應應用后并未增增加畸胎率，，美國疾病預預防控制中心已推薦其其用于孕期陰陰道滴蟲病的的治療。替硝唑為C類藥，孕期慎慎用。奧硝唑動物實實驗無致畸性性，在妊娠婦婦女中無對照照研究，慎用用甲硝哩和替硝硝哩在乳汁中中含量較多,長期應用可使使新生兒血液障礙、惡心心、嘔吐并可可致癌。哺乳乳期慎用。2、抗病毒類類藥物：病毒唑：三氮氮唑核苷，為為X類動物實驗發(fā)現(xiàn)現(xiàn)致畸和殺胚胚胎作用，孕期禁用在體內消除很很慢，停藥四四周尚不能自自體內完全清清除無環(huán)鳥苷：阿阿昔洛偉，為為B類藥。可抑制DNA的合成用于皰皰疹病毒感染染。有報道581例孕期使用此此藥者畸形發(fā)生率未未增加。萬乃洛偉：B級更昔洛偉：C類干擾素：既往認為孕期期禁用。近年年相關報道認認為孕期使用用無名顯致畸畸拉米夫定、齊齊多夫定為C級，可用于孕孕期AIDS的治療。3、抗結核藥：異煙肼：C類脂溶性高，分分子量低、不不與血漿蛋白白結合，容易易通過胎盤，，臍血中濃度高于母血血。對4900名使用異煙肼肼孕婦回顧性性資料分析顯顯示胎兒畸形形率未增加，，目前認為妊娠娠合并結核者者可用。利福平：C類動物實驗發(fā)現(xiàn)現(xiàn)對懷孕大鼠鼠及小鼠使用用，胎仔可出出現(xiàn)脊柱裂和和腭裂。但有有報道在204例孕期使用利利福平的患者者，其新生兒兒畸形率并未未增加屬孕期期慎用。但乳乳汁中藥物濃濃度低，哺乳乳期可用。乙胺丁醇：B類目前認為對人人類無致畸作作用，孕期患患結核時首選選。4、抗真菌藥制霉菌素和克克霉唑，均為為B類藥，孕期可可用；咪康唑、氟康康唑C類藥二性霉素B治療全身性霉霉菌感染，未未見增加先天天畸形報道酮康唑：可可對動物致畸畸，可分泌到到乳汁，增加加新生兒核黃疸的機率。孕婦應用需衡衡量利弊。依曲康唑(C)缺乏在人類早早期妊娠的研研究,孕期慎用。大劑量氟康唑唑可致動物胎胎兒畸形，但但無人類孕期期致畸報道5、鎮(zhèn)靜、催眠眠及抗抑郁藥藥：地西泮(D)：安定動物實驗有致致畸作用；人人類有個例報報道致腭裂及及肢體畸形，，但大樣本研研究未發(fā)現(xiàn)其其致畸率增加加。由于胎兒排泄泄功能較差，，安定及其代代謝產物在胎胎兒血中的濃濃度較母體為為高，且聚集集在胎兒心臟臟較多，可引引起胎心率減減慢、新生兒兒高膽紅素血血癥、肌張力力降低等，孕孕期及哺乳期期應慎用（最最低劑量）巴比妥類(D)：動物實驗表明明有致畸性；；孕婦長期大量量應用可出現(xiàn)現(xiàn)胎兒宮內發(fā)發(fā)育遲緩，新新生兒藥物撤撤退綜合征，，孕期慎用藥哌替啶B/D對呼吸抑制作作用輕氯丙嗪（C):對胎兒無影響響?？膳c哌替替啶合用抗抑郁藥：多多為C\D類藥早孕期用藥可可能致畸，另另可引起體位位性低血壓，，減少子宮的的血流灌注。。選擇性5-羥色胺再攝取取抑制劑B\C類藥不增加先天畸畸形的發(fā)生率率。為孕期抑抑郁癥患者的的首選藥物抗精神病藥：：氯丙嗪(C)不增加先天畸畸形的發(fā)生率率分娩過程中應應用，應注意意對新生兒呼呼吸產生抑制制作用及對新新生兒肌張力力的影響抗抑郁及抗精精神病藥是否否對乳兒產生影影響尚不明，，不宜應用6、解熱鎮(zhèn)痛藥藥：阿司匹林：C\D級可通過胎盤及及排泌入乳汁高劑量可能與與增高產期死死亡率、宮內內生長遲緩和和致畸等有關關(D)孕晚期應用影影響孕婦凝血血功能并可致致羊水過少、、胎兒動脈導導管過早關閉閉現(xiàn)多認為孕期期小劑量應用用是安全的(C)。哺乳期應謹慎慎使用撲熱息痛：B類不增加胎兒先先天畸形發(fā)生生率，無阿司司匹林副作用用，相對安全全消炎痛、布洛洛芬：此2種藥物不致畸畸，但可引起起胎兒動脈導導管收縮致胎胎兒肺動脈高高壓及羊水過過少，消炎痛痛還可引起胎胎兒腦室內出出血，肺支氣氣管發(fā)育不良良及壞死性小小腸結腸炎。。孕早中期為為B級，孕晚期為為D級。哺乳期可可用麻醉性止痛藥藥：嗎啡及杜冷丁丁：FDA分為C級，長期大量量使用時為D級不增加致畸率率，但能迅速速透過胎盤屏屏障使胎兒成成癮，產時應應用可對新生生兒呼吸有抑抑制作用，應應在用藥4小時后結束分分娩。7、降壓藥：硫酸鎂：安全全，對胎兒無無致畸作用。。分娩前大量量應用，可致致新生兒肌張張力低下，嗜嗜睡及呼吸抑抑制。硝苯地平（心心痛定）：C類藥。動物實驗有致致畸作用，人人類無報道，，孕早期慎用用。本品不降降低子宮胎盤盤的血流灌注注。舌下含化化可引起母親親嚴重低血壓壓和胎兒抑制制。拉貝洛爾：C類藥。在人類中無致致畸報道?？诳诜粶p少子子宮胎盤血流流灌注孕期應應用較多，但但靜脈注射可可致胎盤血流流減少。酚妥拉明：為為C類藥。孕期可用，尤尤其適用于妊妊高征合并左左心衰竭者硝普鈉：C類藥?？赏ㄟ^過胎盤，用量量過大可引起起胎兒氫化物物中毒及顱內內壓增高，還還可影響胎盤盤血流量而危危及胎兒。血管緊張素轉轉換酶抑制劑劑：為高度可可疑致畸藥?？梢鹛耗I臟畸形，腎腎毒性及新生生兒無尿，孕孕期禁用。利血平：可通通過胎盤，產產前應用可致致新生兒肌張張力降低及鼻鼻塞，產前不不宜應用心得安：孕期期長期應用可可引起胎兒宮宮內發(fā)育遲緩緩、新生兒呼呼吸抑制、心心動過緩和低低血糖，應慎慎用。甲基多巴：B類藥：未發(fā)現(xiàn)現(xiàn)對胎兒有嚴嚴重不良影響響。8、利尿藥：呋塞米（速尿尿）：C級，無致畸報報道可使母血流量量減少，影響響胎盤灌注，，長期應用可可致胎兒宮內內發(fā)育遲緩或或電解質紊亂亂。氫氯噻嗪：C類藥。無致畸畸報道長期應用可致致電解質紊亂亂。近分娩用用可致新生兒兒黃疸、血小小板減少、溶溶血性貧血甘露醇C類藥短短期用對母兒兒無明顯影響響9、抗甲狀腺藥藥及碘制劑：丙基硫氧嘧啶啶（PTU）：為D類藥?？赏ㄟ^過胎盤，為孕孕期甲亢首選選藥。乳汁內內濃度低，哺哺乳期可用。。甲硫氧嘧啶：為D類藥。易通過過胎盤，孕期期應用副作用用發(fā)生率為8%，孕期慎用。。他巴唑：D類藥。與血漿漿蛋白結合少少，容易通過過胎盤，可致致胎兒畸形碘制劑：可通過胎盤盤，長期應用用可致胎兒甲甲狀腺功能低低下。禁用甲狀腺素及左左甲狀腺素：：A類藥。不通過過胎盤，對胎胎兒無影響左旋甲狀腺素素難以進入乳乳汁，哺乳期可用。10、激素類藥物物：腎上腺皮質激激素在妊娠14周內大劑量應應用可引起胎胎兒顎裂、死產和早產產孕婦可選用B類藥潑尼松、、潑尼松龍；；地塞米松被列列為C類性激素類藥物物妊娠期雄性激激素和女性激激素均應不用用，因可引起起女嬰男性化化、男嬰女性性化。孕早期用乙烯烯雌酚可致女女孩青春期后后的陰道腺癌癌、透明細胞胞癌的發(fā)生。。孕激素：黃體體酮為D類藥。動物實實驗有致畸作作用，人類未未發(fā)現(xiàn)安宮黃黃體酮及炔諾諾酮均為D類，為人工合合成的孕激素素，有弱致畸畸作用，孕孕期避免應用用。對于流產補充充孕酮者，應應用天然孕激激素黃體酮。。不宜大劑量量、長時間使使用?？诜茉兴帲海河袌蟮揽墒故固喝旧w體畸變及胎兒兒致畸。米非司酮：催催經(jīng)止孕失敗敗后，若胚胎胎繼續(xù)發(fā)育有有致畸報道，，服藥失敗者者應終止妊娠娠。毓婷：TERIS報道了幾百例例使用毓婷后后懷孕的患者者，未見胎兒兒畸形發(fā)生率率增加11、抗凝藥物：肝素、分子量量大，不易通通過胎盤，對對胎兒幾乎無無影響，孕期期可用。華法令：D類，可致畸。。分子量小，，可通過胎盤盤，早孕期應應用約15-25%致畸，孕中晚晚期應用可致致胎兒宮內發(fā)發(fā)育遲緩及凝凝血機制異常常。華法令、肝素素在哺乳期應應用安全12、降糖藥物：胰島素：分子子量大，不易易通過胎盤，，對胎兒影響響小，孕期首首選。降低合合并糖尿病孕孕婦圍產兒死死亡率口服降糖藥：：可通過胎盤盤，抑制胎兒兒的胰島功能能，致新生兒兒低血糖。孕婦禁用甲苯磺丁脲C/D有致畸作用報報道苯乙雙胍D類可使新生兒黃黃疸加重13、預防接種：多為C類孕婦及接種后后3個月內可能妊妊娠的婦女不不應接種活病病毒疫苗和活活菌苗。乙型肝炎滅活活疫苗：C類?，F(xiàn)多為基基因重組的乙乙肝表面抗原原亞單位成分分，無活性，，安全、高效效，孕期可用用。甲肝滅活疫苗苗：C類。動物實驗驗未見不良影影響，對胎兒兒安全性研究究未見報道狂犬病疫苗：：C類?，F(xiàn)常用的的狂犬病疫苗苗均為滅活疫疫苗，有報道道孕期使用后后未見新生兒兒畸形率增加加。妊娠期對對于接觸后的的預防接種不不是禁忌。風疹病毒疫苗苗：C類。為活疫苗苗。孕期及孕孕前3個月應避免接接種。但對于于接種本疫苗苗后3個月內妊娠者者，非常規(guī)終終止妊娠，在在對患者詳細細解釋及在孕孕婦自愿的情情況下可繼續(xù)續(xù)觀察。如果孕期期有下列列傳染病病風險者者，可以以使用霍霍亂，甲甲肝，乙乙肝，麻麻疹，腮腮腺炎，，流感，，鼠疫，，脊髓灰灰質炎，，狂犬病病，破傷傷風，白白喉，傷傷寒，水水痘和黃黃熱病的的疫苗。。其它胃腸道用用藥多為B類可過胎盤盤屏障，，排泌進進入乳汁汁，但在在胎盤不不代謝；；孕期可可用西咪替丁?。涸谌槿橹靶滦律鷥后w體內可積積蓄。估估測母體體200或400mg單次口服服，嬰兒兒將吸入入含本品品6μg/ml乳汁，此此臨床意義不明明，對嬰嬰兒胃酸酸分泌、、藥物代代