內(nèi)容導(dǎo)讀：他克莫司商品名普樂可復(fù)是日本藤澤集團(tuán)于1984年從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類強(qiáng)效免疫抑制劑。FK506的免疫抑制作用比環(huán)孢素A(CsA)強(qiáng)10?100倍，它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及對(duì)類甾醇的相對(duì)非依賴性等優(yōu)點(diǎn)。他克莫司(Tacml/mus,FK506),商品名普樂可復(fù)(PullockReusable)是日本藤澤集團(tuán)(Fujisawa)T1984年從土壤真菌的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類強(qiáng)效免疫抑制劑。FK506的免疫抑制作用比環(huán)孢素A(CsA)強(qiáng)10?100倍，因而大大降低了臨床使用劑量，可降低原治療費(fèi)用1/3?1/2,同時(shí)不良反應(yīng)也明顯降低。它具有低死亡率、高移植存活率、移植物具良好成功率及對(duì)類甾醇的相對(duì)非依賴性等優(yōu)點(diǎn)。由于治療窗狹窄，它的用藥劑量應(yīng)根據(jù)藥物谷值濃度進(jìn)行調(diào)整，而且用藥要個(gè)體化。臨床應(yīng)用于預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)，治療肝臟、胰腺、腎臟、心臟、肺等實(shí)體器官移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。近年來(lái)，隨著對(duì)其研究深入，發(fā)現(xiàn)FK506治療其它免疫性疾病均有一定療效?，F(xiàn)將近年研究成果綜述如下。1FKS06的作用機(jī)制目前，盡管FK506確切的分子作用機(jī)理仍不清楚，但與環(huán)孢素A一樣，它也抑制T細(xì)胞刺激后信號(hào)傳遞中的早期鈣依賴現(xiàn)象，即作用在T細(xì)胞活化早期過(guò)程抑制依賴性白細(xì)胞介素_2(IL-2)之T細(xì)胞。FK506還能抑制II一1?4、9、10等細(xì)胞因子產(chǎn)生及白細(xì)胞介素一2受體(IL-2R)表達(dá)，能抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的產(chǎn)生、抑制特異性T輔助細(xì)胞及T輔助細(xì)胞依賴的B細(xì)胞增生，抑制混合淋巴細(xì)胞能力較CsA大50?100倍。在分子水平研究的結(jié)果中表明，F(xiàn)K506主要通過(guò)與內(nèi)源性細(xì)胞內(nèi)受體(胞漿結(jié)合蛋白12,FKBP12)結(jié)合成復(fù)合物，抑制了胞漿內(nèi)磷酸酶神經(jīng)鈣蛋白的活性，阻斷了IL一2轉(zhuǎn)錄，抑制了T細(xì)胞活化，從而發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用。另有研究報(bào)道FKS06可干擾轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子一p(Trans—~rminggroh~ctor—p，TGF-p，)的表達(dá)。TGF-p，可促進(jìn)纖維蛋白形成和平滑肌細(xì)胞增生。而這些都與移植物慢性排斥反應(yīng)密切相關(guān)。FK506與TGF-p，受體具有相同的結(jié)合部位，即FKBP12。FK506可選擇性阻斷TGF-p，受體，從而干擾TGF-B的表達(dá)。而CsA無(wú)此作用。對(duì)難治性排斥和慢性排斥反應(yīng)的治療取得了令人滿意的結(jié)果。2FI(5O6的藥代動(dòng)力學(xué)FK506口服吸收很快，空腸、十二指腸是主要吸收部位，平均口服生物利用度20%，且個(gè)體差異大。武國(guó)軍，文愛東等以3P97藥代動(dòng)力學(xué)程序包對(duì)FKS06全血濃度一時(shí)間測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，以AIC值最小、擬合相關(guān)性最高為指標(biāo)，判斷FK506藥代動(dòng)力學(xué)最佳房室模型，以梯型法求得FK506全血藥時(shí)曲線下面積AUC，以FK506消除項(xiàng)的全血濃度對(duì)時(shí)間數(shù)據(jù)回歸法求得FK506的消除半衰期T，結(jié)果表明：FK506在該患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合一室開放模型，擬合值與實(shí)測(cè)值符合方程：pcal=1.004pobs一0.1355，r=0.993(peg為擬合值，pobs為實(shí)測(cè)值)。計(jì)算所得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果如下：Tm默，pm默，TI/2AUC分別為1.2h，75.3mg?L一，3.9h和526。6mg?L一，全血濃度波動(dòng)值為63.4mg?LJ。3FI(5O6理想治療窗濃度范圍王立明、閔志廉等采用IMX測(cè)定儀測(cè)定全血FK506濃度，根據(jù)臨床驗(yàn)證組中58例完整資料結(jié)果，在采用FK506+霉酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)三聯(lián)免疫抑制劑治療方案時(shí)，王立明等認(rèn)為FK506理想治療窗濃度范圍應(yīng)為：術(shù)后第1個(gè)月FK506血藥濃度為11?15g?L一；第2?3個(gè)月為8?11g?L一；第3個(gè)月以后為5-8g?L的范圍內(nèi)。此濃度范圍既能達(dá)到免疫抑制效果，又能減少FK506的毒副作用及排斥反應(yīng)發(fā)生率。因此，定期監(jiān)測(cè)FK506血藥濃度對(duì)指導(dǎo)臨床用量、降低排斥發(fā)生率和減少毒副作用具有重要價(jià)值。4FKS06的毒副作用及其處理?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道FK506對(duì)人體的毒副作用與CsA類似。普樂可復(fù)常見副作用包括：高血壓、血糖代謝紊亂、腎功能損害、牙齦增生、高血鉀、低鎂血癥等，但較CsA更少發(fā)生高血壓及血脂異常，肝毒性明顯較CsA小。大量的普樂可復(fù)有腎毒性，而許多第一代的鈣通道阻滯劑有改善普樂可復(fù)的毒性所致的損傷。普樂可復(fù)的神經(jīng)毒性作用，在治療劑量下可以引起部分患者震顫及感覺異常，多數(shù)情況下為較溫和并有一定自限性，極少數(shù)情況下可以出現(xiàn)失語(yǔ)、共濟(jì)失調(diào)、思維混亂，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。陳愷杰，唐群業(yè)等研究發(fā)現(xiàn)常見的毒副作用是高血糖、血中ALT升高、腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道癥狀以及心動(dòng)過(guò)速等。其發(fā)生率均較文獻(xiàn)報(bào)道為低，其原因可能是多方面的，如種族因素、藥物用量和FK506谷值濃度維持較低水平等。血糖升高8例，早期先采用拜糖平或達(dá)美康口服治療，其中4例及時(shí)得到控制，3例則需胰島素治療，經(jīng)3個(gè)月治療后，已有2例停用，目前僅有1例仍需依賴胰島素治療。9例發(fā)生一過(guò)性ALT升高，經(jīng)保肝和降酶治療，迅速恢復(fù)正常。胃腸道反應(yīng)主要為腹脹和腹瀉，經(jīng)對(duì)癥處理緩解。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為震顫，多為輕度和中度，且大多數(shù)病例是可逆的，無(wú)重要的臨床意義。心動(dòng)過(guò)速4例，其規(guī)律為服藥后3h心率逐漸加快，持續(xù)1h左右自然緩解。隨著藥物減量，心動(dòng)過(guò)速緩解。腎毒性4例，早期表現(xiàn)為血肌酐下降緩慢，肌酐維持在180-200~mol?L的高水平，待藥物逐漸減量，血肌酐逐漸降至正常范圍。后期表現(xiàn)為血清肌酐緩慢上升，將藥物逐漸減量，但血清肌酐下降較慢。除此之外，本組未發(fā)現(xiàn)特殊的并發(fā)癥，研究表明FK506在不良并發(fā)癥方面的發(fā)生較少，如它沒有CsA所致的多毛癥、牙齦增生、顏面皮膚粗糙和高脂血癥等并發(fā)癥J。5FKS06的其它抗免疫作用5.1治療W型狼瘡性腎炎傳統(tǒng)方案中用細(xì)胞毒藥物如環(huán)磷酰胺(CTX)聯(lián)合激素治療W型狼瘡性腎炎，其副作用大，骨髓抑制、感染發(fā)生率高，部分仍無(wú)效。T細(xì)胞抑制劑如CsA聯(lián)合激素治療W型狼瘡性腎炎有一定療效，但其具有腎毒性，而且由于CsA是通過(guò)抑制T細(xì)胞IL一2的轉(zhuǎn)錄抑制T細(xì)胞的增生與活化，故對(duì)已致敏的T細(xì)胞無(wú)效。陳靖等采用FK506聯(lián)合小劑量激素治療的6例W型狼瘡性腎炎患者中，5例獲得顯著療效，主要表現(xiàn)為：①尿蛋白迅速降低：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，CsA降低尿蛋白主要是通過(guò)收縮腎入球小動(dòng)脈、降低腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)K506能直接刺激內(nèi)皮素的合成及釋放，引起腎血管收縮，增加腎血管阻力，降低腎血流量，降低GFR，因此FK506降低尿蛋白可能也與GFR下降有關(guān)。但5例顯效患者中僅1例早期出現(xiàn)可逆性Scr升高，而且在Scr恢復(fù)正常后尿蛋白仍繼續(xù)下降。由此推斷FK506迅速降低尿蛋白并非單純由于GFR下降，而是通過(guò)抑制免疫反應(yīng)減輕腎小球損傷。②血清白蛋白迅速升高：5例顯效患者血清白蛋白升高非常迅速，而且在尿蛋白無(wú)明顯下降時(shí)，其血清白蛋白已明顯上升。有報(bào)道FK506具有肝臟營(yíng)養(yǎng)作用，能促進(jìn)部分肝切除大鼠模型肝臟的再生，由此推斷血清白蛋白迅速升高可能與肝臟的營(yíng)養(yǎng)作用有關(guān)。③自身抗體水平迅速下降，系統(tǒng)性紅斑狼瘡一DAI顯著降低：5例顯效患者ANA滴度顯著下降，抗dsDNA抗體全部轉(zhuǎn)陰，系統(tǒng)性紅斑狼瘡一DAI顯著降低，表明FK506對(duì)異常體液免疫具有強(qiáng)大抑制作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn)FK506聯(lián)合小劑量激素治療W型狼瘡性腎炎有明顯療效，表現(xiàn)為迅速降低蛋白尿，血清白蛋白升高，自身抗體水平降低及系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)控制。副反應(yīng)較少，部分患者可出現(xiàn)可逆性Scr升高、消化道癥狀。但觀察例數(shù)較少，未設(shè)對(duì)照研究，因此，對(duì)FK506聯(lián)合小劑量激素治療W型狼瘡性。腎炎的療效、副反應(yīng)尚需進(jìn)一步臨床觀察。5.2治療系膜增生性腎小球腎炎系膜增生性腎小球腎炎是原發(fā)性腎病綜合征最常見的病理類型，在臨床治療中多數(shù)表現(xiàn)為激素敏感，但也有激素依賴型和激素抵抗型。用小劑量普樂可復(fù)加用小劑量潑尼松治療膜增生性腎小球腎炎，得到了令人滿意的效果：在治療的2周內(nèi)尿蛋白迅速減少，1個(gè)月內(nèi)基本消失；而血漿白蛋白迅速升高，1個(gè)月內(nèi)接近正常，2個(gè)月內(nèi)基本正常；血脂也逐漸恢復(fù)正常。療效特點(diǎn)是見效早、恢復(fù)快，緩解率高J。5.3治療感染泡球蝴大鼠心臟移植泡球蝴感染大鼠的移植心排斥反應(yīng)中，嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)是最終造成移植物排斥的重要原因。單用常規(guī)劑量的FKS06不能延長(zhǎng)泡球蝴感染大鼠體內(nèi)同種移植心的存活時(shí)間，同時(shí)排斥心肌組織內(nèi)仍見大量嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，提示FKS06并不能有效抑制嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的排斥損傷。阿苯噠唑脂質(zhì)體(L-ABZ)治療組的大鼠移植心的存活時(shí)問(wèn)未見明顯變化，表明單純的L-ABZ不會(huì)影響移植物的存活。當(dāng)采用FKS06+霉酚酸酯(MMF)+潑尼松(Pred)這一強(qiáng)效免疫抑制方案時(shí)，大鼠移植心的存活時(shí)間有所延長(zhǎng)。但是，一旦與L-ABZ聯(lián)用后，這種延長(zhǎng)效果消失，表明L-ABZ與FKS06+MMF有一定的拮抗作用。5.4治療銀屑病大多認(rèn)為銀屑病是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病.近年從血清中發(fā)現(xiàn)了抗原環(huán)素A(CyPA)自身抗體，進(jìn)一步證實(shí)了銀屑病的發(fā)病可能和自身免疫有關(guān)。新型免疫抑制劑“普樂可復(fù)”目前主要用于器官移植，其作用機(jī)制和環(huán)孢素A(CsA)相同，主要是抑制白細(xì)胞介素一2的合成，作用于輔助T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞活化基因的產(chǎn)生(對(duì)7一十?dāng)_素和白細(xì)胞介素-2等淋巴因子的mRNA轉(zhuǎn)錄有抑制作用)，同時(shí)還抑制白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)，但不影響抑制型T細(xì)胞的活化，該患者用FKS06后短期內(nèi)癥狀緩解，后期用小量藥能控制銀屑病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情，療效滿意，值得進(jìn)一步觀察。5.5治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡目前認(rèn)為T、B細(xì)胞內(nèi)源性過(guò)度活化及由此產(chǎn)生的致病性自身抗體是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。普樂可復(fù)抑制白細(xì)胞介素-2的合成，作用于輔助T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞活化基因的產(chǎn)生，同時(shí)還抑制白細(xì)胞介素-2受體的表達(dá)，但不影響抑制型T細(xì)胞的活化；CsA有升高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子一B(TGF—))，能使膽固醇增高，同時(shí)使甘油三酯增高，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，而FKS06無(wú)此副作用.我們根據(jù)FKS06免疫抑制機(jī)制，結(jié)合腎移植維持量和CsA治療難治性腎病用藥濃度使狼瘡活動(dòng)指標(biāo)迅速控制，腎功能有所恢復(fù)，無(wú)明顯毒副作用，提示FKS06在緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡上有著良好的效果，同時(shí)由于FKS06用藥量小于CsA，用藥時(shí)間短于CsA，因此費(fèi)用低于CsA，又避免了CsA副作用，故FKS06用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療值得臨床進(jìn)一步觀察應(yīng)用。綜上所述，F(xiàn)KS06具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，移植腎排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯減低，毒副作用少，它是一種安全有效的免疫抑制劑。目前臨床主要應(yīng)用于器官移植術(shù)后環(huán)孢霉素A治療不理想情況下替換使用，在防治移植腎的急慢性排斥反應(yīng)，延緩和逆轉(zhuǎn)其慢性功能減退方面優(yōu)于CsA，還可應(yīng)用于某些免疫性疾病，可作為主要的免疫抑制劑。但臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意其副作用，做好個(gè)體化給藥及藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。另外從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來(lái)看，普樂可復(fù)可降低需要治療排斥反應(yīng)、移植失敗后再透析、再移植等的相關(guān)費(fèi)用，同時(shí)還降低了其他輔助藥物、治療相關(guān)并發(fā)癥及住院的費(fèi)用。FKS06值得進(jìn)一步研究擴(kuò)大臨床應(yīng)用。FK506主要作用于淋巴細(xì)胞，是T細(xì)胞活化的抑制劑。它可以抑制IL-2,IL-3,IL-4,粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子(TNF-a)和7干擾素(IFN-y)等T細(xì)胞活化因子的基因轉(zhuǎn)錄，并可抑制皮膚或肺中的嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞釋放組胺。其免疫抑制作用與環(huán)抱素A相似，也必須連接到胞漿中的免疫親和蛋白(immunophilins,IP)后方可起效。與FK506結(jié)合的IP稱為FK結(jié)合蛋白(FKBP)，是一種具異構(gòu)酶活性的蛋白酶，對(duì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞內(nèi)氨基酸和蛋白中酞胺鍵的順一反式結(jié)構(gòu)有重要作用。按照蛋白分子量的大小，F(xiàn)KBP可分為5種，即FKBP12,13,25,59及80。盡管FKBP與親環(huán)蛋白在氨基酸序列上并無(wú)同源性，但二者均具有膚一脯酞/IN一反式異構(gòu)酶(PPIase)活性，可將寡膚中的膚-X一脯酞鍵的順一反式鍵異構(gòu)化，這一步是若干蛋白質(zhì)褶合的限速步驟。然而，抑制PPIase活性從而阻止某些蛋白異構(gòu)化并非抑制T細(xì)胞激活的關(guān)鍵，F(xiàn)K506與相應(yīng)的IP形成的復(fù)合物阻斷細(xì)胞內(nèi)磷脂酶一鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)的活性是免疫抑制作用的主要機(jī)制。1991年Liu等發(fā)現(xiàn)了FK506-FKBP結(jié)合物的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)一鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，這是一種鈣離子及鈣調(diào)素(CaM)依賴性的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化酶，由A及B兩個(gè)異質(zhì)亞單位組成。A亞單位含有鈣調(diào)素的結(jié)合及催化位點(diǎn)，B亞單位則含有4個(gè)與鈣離子結(jié)合的位點(diǎn)。其磷脂酶活性對(duì)鈣依賴的各種細(xì)胞活動(dòng)很重要。在它過(guò)度表達(dá)時(shí)，F(xiàn)K506及CsA的免疫抑制作用均減低，提示鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶為二藥的共同作用部位。并且二者與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的結(jié)合位點(diǎn)也相同，相互間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。FK506單獨(dú)不能與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合，需與FKBP結(jié)合后才可阻斷其活性，從而抑制對(duì)T細(xì)胞活化至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子NF-AT的移位。在FKBP亞類中，僅FKBP12和FK506的復(fù)合物與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合(Kc=34nM)，而其他幾種KFBP-FK506則不與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合，不能直接發(fā)揮免疫抑制作用。1993年Jain等發(fā)現(xiàn)在體外NF-AT?？赡苁氢}調(diào)神經(jīng)磷酸酶的底物，F(xiàn)K506-FKBP與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合后，可能通過(guò)抑制NF-ATc脫磷酸化，阻止其轉(zhuǎn)移人核內(nèi)并與NF-ATn結(jié)合，影響IFN-y和IL-2等淋巴因子的mRNA轉(zhuǎn)錄及合成，同時(shí)還抑制IL-2受體的表達(dá)，抑制T細(xì)胞活化基因的產(chǎn)生。本藥主要作用于輔助型T細(xì)胞，而不影響抑制型T細(xì)胞的活化和B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力。FK506可抑制多種刺激誘導(dǎo)的T細(xì)胞活化，包括特異性抗原、有絲分裂原及鈣離子透入劑等。并且，其抑制T細(xì)胞增殖的作用比CsA強(qiáng)30一100倍，IC50僅約0.2N(見表126一1)0FK506還特異性抑制細(xì)胞毒T細(xì)胞，與抗移植排斥反應(yīng)有關(guān)。FK506對(duì)T細(xì)胞的抑制作用可被外源性IL-2部分逆轉(zhuǎn)，提示它僅作用于涉及IL-2的T細(xì)胞增殖。本藥對(duì)小鼠EL-4,BW5147等不依賴IL-2的淋巴細(xì)胞系細(xì)胞株的生長(zhǎng)無(wú)影響。賽126TFK5D6及環(huán)抱素篇春體外對(duì)免技反應(yīng)第響的比較1C50WM)種原FK5O6CsA氓舍耕巴反應(yīng)A0.214CTLs的誘導(dǎo)小鼠0.324IL2產(chǎn)生小鼠0.(1687IL-3產(chǎn)生小鼠0.332IF7"產(chǎn)生A0.056.2IL-2受體表達(dá)人0349.9骨融細(xì)胞集落形成小鼠1400800FK506不影響T細(xì)胞的活化過(guò)程早期的抗原識(shí)別和產(chǎn)生活化信號(hào)階段，但選擇性抑制T細(xì)胞活化及克隆增殖過(guò)程中基因產(chǎn)物的表達(dá)，包括CD4十T輔助細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2,IL-3,IL-4,GM-CSF,TNF-a及IFN-y的mRNA基因轉(zhuǎn)錄。上述細(xì)胞因子中，IL-2對(duì)T細(xì)胞的生長(zhǎng)及調(diào)控有著重要作用，因此，抑制IL-2的產(chǎn)生是FK506免疫抑制的主要機(jī)制。IL-2基因的表達(dá)受到特異性核轉(zhuǎn)錄因子NF-AT及相應(yīng)的基因增強(qiáng)子上DNA結(jié)合位點(diǎn)的調(diào)控。T細(xì)胞活化轉(zhuǎn)錄因子NF-AT特異性地表達(dá)于T細(xì)胞，它含有兩個(gè)亞單位:NF-ATn即AP-1)和NF-ATc。接受T細(xì)胞激活的信息后，細(xì)胞內(nèi)Cat+濃度即升高，驅(qū)動(dòng)NF-AT。轉(zhuǎn)移人核，與NF-Atn結(jié)合成有功能的轉(zhuǎn)錄因子NF-AT,FK506通過(guò)阻礙NF-ATc移人核內(nèi)，并抑制NF-)U，與II-2增強(qiáng)子的結(jié)合，從而選擇性作用于T細(xì)胞。FK506主要抑制Cat+依賴性的IL-2合成，而不抑制不依賴于Cat十的CD28途徑產(chǎn)生IL-2。它還抑制抗Igm抗體、金葡菌Cowan株I(SAC)、大戟醋加鈣離子透人劑等刺激后鼠或人B細(xì)胞內(nèi)鈣水平迅速增加所誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)。FK506亦抑制依賴于T細(xì)胞的B細(xì)胞的產(chǎn)生及活化。此外，Sakuma等發(fā)現(xiàn)FK506還可以抑制RA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞的IL-6分泌和Igm的產(chǎn)生，而且作用強(qiáng)度遠(yuǎn)高于環(huán)抱素A和地塞米松。提示FK506在RA等T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病中可有效抑制IL-6,從而抑制IL-6誘導(dǎo)的自身抗體產(chǎn)生。我們初步認(rèn)為：在El服FKS06的早期，即使在首劑給藥時(shí)，c可作為一個(gè)準(zhǔn)確反映AUC的指標(biāo)，臨床上可通過(guò)c；測(cè)定達(dá)到對(duì)AUC的準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)，并可及時(shí)調(diào)整FKS06等藥物的劑量，盡可能實(shí)現(xiàn)FKS06早期的劑量個(gè)體化。FK506是日本藤澤制藥公司于1982年從土壤真菌（Streptomycestsukub-aensis）的肉湯培養(yǎng)基中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生