——上海東富龍

TOC\o"1-4"\h\z\u第一章前言 3第一節(jié)冷凍枯燥的原理 8第二節(jié)冷凍枯燥的一般過(guò)程 10第四節(jié)凍干過(guò)程中主要參數(shù)的控制 16第二章凍干工藝的一般原那么和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 18第一節(jié)凍干工藝的一般原那么 18第二節(jié)真空冷凍枯燥的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 22第三章冷凍枯燥設(shè)備的安裝與調(diào)試 24第一節(jié)凍干機(jī)的安裝要求 24第二節(jié)凍干機(jī)的運(yùn)行調(diào)試 25第三節(jié)系統(tǒng)常見(jiàn)故障分析及日常維護(hù) 26第四章制藥凍干機(jī)設(shè)備的GMP驗(yàn)證 28第一節(jié)GMP驗(yàn)證的根本概念 28第二節(jié)驗(yàn)證的類(lèi)型 28第五節(jié)凍干機(jī)驗(yàn)證的一般步驟及主要內(nèi)容 31第五章藥品冷凍枯燥的GMP工藝驗(yàn)證 35第六章藥品冷凍枯燥工藝的放大 46第一節(jié)中間試驗(yàn)放大的問(wèn)題點(diǎn) 47第二節(jié)瓶藥傳熱及升華速度的理論解析 47第三節(jié)將試驗(yàn)機(jī)的凍干結(jié)果往生產(chǎn)裝置上放大工藝 49附錄一專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ) 52附錄二系統(tǒng)的常見(jiàn)故障分析 53附錄三常用單位換算 56附錄四水的飽和蒸汽壓力〔-99℃～-1℃〕 58附錄五東富龍公司真空冷凍枯燥系統(tǒng)驗(yàn)證方案 59

第一章前言一、國(guó)內(nèi)、外真空冷凍枯燥技術(shù)的開(kāi)展1、國(guó)外真空冷凍枯燥技術(shù)的開(kāi)展歷程及現(xiàn)狀冷凍枯燥技術(shù)是指將水溶液在低溫下凍結(jié)，而后在真空狀態(tài)下將其中的水分不經(jīng)過(guò)液體狀態(tài)而直接升華，這樣枯燥后的物質(zhì)，其物理、化學(xué)和形狀根本不變，有效成分損失小，復(fù)水性好，密封保存周期長(zhǎng)。冷凍枯燥能很好的保存食物早就為人們所知，古代北歐的海盜利用干寒空氣的自然條件來(lái)枯燥和保存食物，就是其中一例。但是，將冷凍枯燥作為科學(xué)技術(shù)，還是近百年來(lái)的事。1890年阿特曼〔Altmann〕改變過(guò)去制作標(biāo)本的方法，采用冷凍枯燥的方法成功凍干保存了各種器官和組織，他的工作確立了生物標(biāo)本系統(tǒng)的凍干程序，這是凍干在制作生物標(biāo)本中的最早應(yīng)用。1909年謝蓋爾〔Shackell〕將凍干引入細(xì)菌學(xué)和血清學(xué)領(lǐng)域。他采用鹽冰預(yù)凍，在真空狀態(tài)下，用硫酸作吸水劑，對(duì)補(bǔ)體、抗毒素、狂犬病毒等進(jìn)行凍干，其設(shè)備雖十分簡(jiǎn)陋，但卻是后世先進(jìn)凍干機(jī)的雛形。1912年卡瑞爾〔Carrel〕首先提出用凍干技術(shù)為外科移植保存組織。1935年第一臺(tái)商業(yè)用凍干機(jī)問(wèn)世，1940年凍干人血漿開(kāi)始投入市場(chǎng)。第二次世界大戰(zhàn)中，由于凍干人血漿和青霉素的大量需求，推動(dòng)了凍干在醫(yī)藥、血液制品等方面的應(yīng)用和迅速開(kāi)展。戰(zhàn)后，凍干法又迅速擴(kuò)展到各種疫苗、藥品等領(lǐng)域。1930年弗洛斯道夫進(jìn)行了食品凍干的試驗(yàn)，1949年他在著作中展望了凍干在食品中和其他疏松材料方面應(yīng)用的前景。二次世界大戰(zhàn)后，英國(guó)食品部在阿伯丁的試驗(yàn)工廠也進(jìn)行了食品凍干的研究。他們?cè)诰C合了當(dāng)時(shí)一些研究成果的根底上，于1961年公布了試驗(yàn)成果，證明凍干法用于食品加工是一種能獲得優(yōu)質(zhì)食品的方法。隨后在美、日、英、加等國(guó)相繼建立起凍干食品的工廠，到1965年全球已有食品凍干廠50多家?，F(xiàn)在凍干食品除在宇宙航行、軍隊(duì)、登山、航海、探險(xiǎn)等特殊場(chǎng)合受到歡送外，在一般的民用食品中也確立了穩(wěn)固的地位。目前，世界上已有較大規(guī)模的真空冷凍枯燥食品企業(yè)130多家.真空凍干食品也在歐美日等國(guó)市場(chǎng)迅速流行。美國(guó)和日本市場(chǎng)上出售的脫水食品中凍干食品占了40%以上。隨著凍干技術(shù)的應(yīng)用和開(kāi)展，凍干機(jī)理和技術(shù)的研究也隨之開(kāi)展起來(lái)，1949年弗洛斯道夫出版了他的世界上第一本有關(guān)凍干的技術(shù)及理論的專(zhuān)著。1951年和1958年先后在英國(guó)倫敦召開(kāi)了第一屆和第二屆以凍干為主題的專(zhuān)題討論會(huì)。經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的開(kāi)展，凍干設(shè)備和技術(shù)已趨于完善。現(xiàn)代先進(jìn)的凍干設(shè)備不僅能滿足各種凍干工藝加工的要求，在操作控制上已成功地采用了電子計(jì)算機(jī)全自動(dòng)控制；在工藝上創(chuàng)造了為改善加熱條件，縮短凍干周期的循環(huán)壓力法，調(diào)壓升華法和監(jiān)控枯燥結(jié)束的壓力檢查法；在醫(yī)藥凍干中，可在真空條件下對(duì)小瓶自動(dòng)加塞，對(duì)安瓿的自動(dòng)熔封等。2、國(guó)內(nèi)真空冷凍枯燥技術(shù)的開(kāi)展歷程及現(xiàn)狀二十世紀(jì)三、四十年代，我國(guó)已有微生物學(xué)家用鹽水預(yù)凍，在蒸發(fā)器內(nèi)抽真空，用吸水劑的方法凍干菌毒種作保存用。到五十年代初期，哈爾濱、鄭州和南昌等地的獸藥廠開(kāi)始生產(chǎn)凍干疫苗，并逐漸形成一定生產(chǎn)能力。六十年代開(kāi)始批量生產(chǎn)凍干疫苗及凍干人血漿，并在制藥和食品工業(yè)應(yīng)用冷凍枯燥技術(shù)。1965年北京人民食品廠用英國(guó)的試驗(yàn)裝置對(duì)果蔬、肉類(lèi)等品種進(jìn)行凍干試驗(yàn)。1967年旅大冷凍食品廠試制成一臺(tái)日產(chǎn)500Kg我國(guó)在凍干設(shè)備制造方面的開(kāi)展也十分迅速，1951年由武漢生物制品研究所陳疇等設(shè)計(jì)并由上海合眾機(jī)器廠〔上海第一冷凍機(jī)廠前身〕最先制造了一臺(tái)9m2凍干機(jī)。1972年上海醫(yī)用分析儀器廠、天津?qū)嶒?yàn)儀器廠、南京藥械廠等仿制了一批中、小型凍干機(jī)。1975年華中科技大學(xué)林秀誠(chéng)、趙鶴皋等和湖北獸醫(yī)生物藥品廠共同研制一臺(tái)大型凍干機(jī)，這是我國(guó)第一臺(tái)自行設(shè)計(jì)制造的能在凍干箱內(nèi)進(jìn)行自動(dòng)加塞的凍干機(jī)。1983年上海醫(yī)械專(zhuān)機(jī)廠為廣西南寧獸醫(yī)生物藥廠研制成功10m2獸藥凍干機(jī)。1984年浙江縉云電子技術(shù)研究所研制了小型半導(dǎo)體凍干機(jī)，華中科技大學(xué)利用R12/R13混合工質(zhì)制冷系統(tǒng)，用單級(jí)壓縮實(shí)現(xiàn)1998年，煙臺(tái)冰輪集團(tuán)引進(jìn)俄羅斯技術(shù)成功地研制了40m2的食品凍干機(jī)。中國(guó)科學(xué)院蘭州物理研究研發(fā)的DG系列凍干機(jī)在目前醫(yī)藥凍干機(jī)的眾多生產(chǎn)廠家中，其中上海東富龍科技、北京天利深冷設(shè)備股份、北京速原真空技術(shù)、上海浦東冷凍枯燥設(shè)備廠等四家在國(guó)內(nèi)的凍干機(jī)市場(chǎng)占有率較高。二十世紀(jì)八十年代初期，中國(guó)科技大學(xué)和天津石油化工公司利用凍干技術(shù)開(kāi)發(fā)新型高比外表稀土鈣鈦礦型催化劑，是較早利用凍干機(jī)進(jìn)行納米材料制備的研究。二十世紀(jì)八十年代后期，國(guó)內(nèi)開(kāi)始對(duì)食品凍干工藝的研究。華中科技大學(xué)首先進(jìn)行了大蒜凍干的實(shí)驗(yàn)研究；華南理工大學(xué)對(duì)新鮮蛇肉的凍干工藝進(jìn)行研究，制訂了凍干曲線；華南理工大學(xué)對(duì)草菇凍干過(guò)程壓力循環(huán)法進(jìn)行研究，采用循環(huán)壓力法可使枯燥時(shí)間縮短和節(jié)能，華南理工大學(xué)還對(duì)菠菜的凍干工藝進(jìn)行了研究。上海理工大學(xué)那么進(jìn)行了蘋(píng)果、草莓凍干過(guò)程的實(shí)驗(yàn)研究，比擬了不同的降溫速率、真空度、加熱溫度和冷阱溫度對(duì)冷凍枯燥過(guò)程的影響。此外，東北大學(xué)進(jìn)行了凍干大鼠皮膚以及凍干家兔眼角膜復(fù)水再植的試驗(yàn)研究，武漢大學(xué)中國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心為有效保存極端嗜鹽古細(xì)菌，對(duì)其凍干條件進(jìn)行優(yōu)化，并研究了海藻糖對(duì)極端嗜鹽菌的凍干保護(hù)作用。隨著生活水平的不斷提高，人們對(duì)消費(fèi)品的品質(zhì)將提出更高的要求，環(huán)保意識(shí)、健康意識(shí)在進(jìn)一步加強(qiáng)，對(duì)于各類(lèi)藥品、保健品及凍干食品的需求將越來(lái)越大。而為不斷滿足各類(lèi)藥品，生物保健品，凍干食品以及固體微粉制備的需要，特別是生物工程的開(kāi)展又將帶來(lái)研制新藥和生物類(lèi)藥物的新高潮，這一切都將有力地推動(dòng)真空冷凍枯燥技術(shù)的進(jìn)一步開(kāi)展，使其應(yīng)用規(guī)模不斷擴(kuò)大、應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)展。二、真空冷凍枯燥技術(shù)面臨的問(wèn)題真空冷凍枯燥技術(shù)開(kāi)展到今天，已在許多領(lǐng)域得到成功應(yīng)用。但與其它枯燥方法相比，設(shè)備投資依然較大、能源消耗及產(chǎn)品本錢(qián)依然較高，限制了該技術(shù)的進(jìn)一步開(kāi)展。因此，如何在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)節(jié)能降耗，降低生產(chǎn)本錢(qián)是真空冷凍枯燥技術(shù)當(dāng)前面臨的最主要的問(wèn)題。真空冷凍枯燥設(shè)備已相對(duì)趨于完善，但由于該技術(shù)的開(kāi)展歷程較為曲折，近年來(lái)應(yīng)用推廣又非常迅速，使得根底理論的研究顯得相對(duì)滯后、相對(duì)薄弱。而我國(guó)在這方面的研究與國(guó)外的差距仍然很大，缺乏對(duì)凍干過(guò)程理論及相關(guān)學(xué)科的系統(tǒng)研究。此外，我國(guó)的凍干設(shè)備同進(jìn)口設(shè)備相比，也有一定差距。另外，由于凍干機(jī)所使用場(chǎng)所的特殊性，設(shè)備要求十分苛刻，運(yùn)行環(huán)境惡劣，這都對(duì)凍干機(jī)的運(yùn)行可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求。新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)、新法規(guī)的出臺(tái)，都對(duì)凍干技術(shù)提出了更多的要求。這為凍干領(lǐng)域的開(kāi)展提出了更多的研究課題。相關(guān)法規(guī)的建立在醫(yī)藥品的生產(chǎn)中，凍干機(jī)主要在凍干注射制劑〔無(wú)菌藥品〕，血液、生物制劑，無(wú)菌粉體制劑，口服醫(yī)藥用粉體制劑，對(duì)體外、內(nèi)診斷藥等領(lǐng)域中得到廣泛應(yīng)用。為了滿足藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求，確保生化藥品質(zhì)量，GMP〔醫(yī)藥制造管理和品質(zhì)管理規(guī)那么〕應(yīng)運(yùn)而生。自1963年GMP在美國(guó)實(shí)施以來(lái)，已歷經(jīng)了四十多個(gè)春秋，在世界各國(guó)得到推廣?，F(xiàn)在GMP已成為當(dāng)今國(guó)際社會(huì)藥品生產(chǎn)通行必須實(shí)施的制度，是藥品全面質(zhì)量管理〔TQC〕的重要組成局部。藥品GMP認(rèn)證已成為國(guó)際間藥品貿(mào)易通行的慣例。最初，GMP是由美國(guó)坦普爾大學(xué)6名教授編寫(xiě)制定，經(jīng)FDA官員屢次討論修改而成，于1963年時(shí)美國(guó)國(guó)會(huì)公布的。GMP的理論在之后的幾年實(shí)踐中經(jīng)受了考驗(yàn)，獲得了開(kāi)展，它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的積極作用逐漸被各國(guó)政府所接受。1969年WHO(世界衛(wèi)生組織)GMP的公布標(biāo)志著GMP的理論和實(shí)踐從那時(shí)候起已經(jīng)從一國(guó)走向世界，到目前為止，世界上已有100多個(gè)國(guó)家、地區(qū)實(shí)施了GMP或準(zhǔn)備實(shí)施GMP。美國(guó)現(xiàn)行實(shí)施的GMP即cGMP(CurrentGoodManufacturingpractices)是FDA在1993年印出的最新版本，表達(dá)了最新的技術(shù)水平。在美國(guó)，在聯(lián)邦食品醫(yī)藥品化裝品法〔FD&Cact〕之下作為規(guī)那么有cGMP；作為導(dǎo)那么的有無(wú)菌制劑的導(dǎo)那么草案；作為監(jiān)查導(dǎo)那么有GuidetoInspectionofLyophilizationofParenterals(凍干無(wú)菌制劑的監(jiān)查導(dǎo)那么93)。在日本，1973年日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)提出了自己的GMP，1974年日本政府公布GMP，進(jìn)行指導(dǎo)推行，1980年日本決定正式實(shí)施GMP。1988年日本政府制定了原料藥GMP，1990年正式實(shí)施；94年對(duì)藥事法作了改正；GMP從遵守事項(xiàng)變更成為許可必要條件；96年增加了過(guò)程驗(yàn)證局部。1967年世界衛(wèi)生組織(theWorldHealthOrganization,WHO)在出版的?國(guó)際藥典?(1967年版)的附錄中對(duì)GMP進(jìn)行了收載。1969年第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)WHO建議各成員國(guó)的藥品生產(chǎn)采用GMP制度，以確保藥品質(zhì)量和參加“國(guó)際貿(mào)易藥品質(zhì)量簽證體制〞(Certificat－ionSchemeOntheQualityOfPharmaceuticalProductsMovinginInternationalCommerce，簡(jiǎn)稱簽證體制)。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28屆世界衛(wèi)生大會(huì)時(shí)WHO再次向成員國(guó)推薦GMP，并確定為WHO的法規(guī).GMP經(jīng)過(guò)修訂后，收載于?世界衛(wèi)生組織正式記錄?第226號(hào)附件12中。WHO提出的GMP制度是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要組成局部，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生過(guò)失事故、混藥、各類(lèi)污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的方法。1990年WHO在對(duì)GMP修訂后，1992年再次修訂，其包括以下四方面內(nèi)容:導(dǎo)言、總論和術(shù)語(yǔ)：介紹了GMP的產(chǎn)生、作用和GMP中所使用的術(shù)語(yǔ)制藥工業(yè)中的質(zhì)量管理宗旨和根本要素。這一局部包括QA,GMP,QC,環(huán)境和衛(wèi)生、驗(yàn)證、用戶投訴、產(chǎn)品收回、合同生產(chǎn)與合同分析、自檢與質(zhì)量審查、人員、廠房、設(shè)備、物料和文件共14個(gè)方面。生產(chǎn)和質(zhì)量控制：這局部包括生產(chǎn)、質(zhì)量控制兩項(xiàng)內(nèi)容。增補(bǔ)的指導(dǎo)原那么：包括滅菌藥品及活性藥物組分(原料藥)的GMP。在國(guó)際上94年WHO-GMP，96年EU-GMP被改正，其后，EU-GMP率先導(dǎo)出的事項(xiàng)已成為今天的中心課題。這是有關(guān)無(wú)菌操作法的概念，明確重要操作區(qū)域的規(guī)定，將該區(qū)域中清凈度規(guī)定的操作時(shí)〔InOperation〕的標(biāo)準(zhǔn)明確化。而且在無(wú)菌調(diào)整作業(yè)〔AsepticPreparation〕工程中，對(duì)無(wú)菌操作作了嚴(yán)格的規(guī)定。進(jìn)而關(guān)于凍干機(jī)的滅菌及其過(guò)程驗(yàn)證也非常嚴(yán)格地規(guī)定了其方法。在我國(guó)，GMP全稱為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)〞，在20世紀(jì)70年代末隨著對(duì)外開(kāi)放政策和出口藥品的需要而受到各方面的重視。1982年由當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)行業(yè)管理的中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了?藥品生產(chǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)(試行本)?，并開(kāi)始在一些制藥企業(yè)試行。1985年經(jīng)修改,由原國(guó)家醫(yī)藥管理局作為?藥品生產(chǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)?推行本頒發(fā)；由中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了?藥品生產(chǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施指南?〔1985年版〕，于當(dāng)年12月頒發(fā)。1988年，根據(jù)?藥品管理法?，國(guó)家衛(wèi)生部公布了我國(guó)第一部?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?〔1988年版〕，作為正式法規(guī)執(zhí)行，在此之后又進(jìn)行了修訂，公布了1992年修訂版。1992年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司為了使藥品生產(chǎn)企業(yè)更好地實(shí)施GMP，出版了GMP實(shí)施指南。1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來(lái)實(shí)施GMP的情況，對(duì)1992年修訂的GMP進(jìn)行修訂，于1999年6月18日公布了?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?〔1998年修訂〕，使我國(guó)的GMP更加完善，更加切合國(guó)情、更加嚴(yán)謹(jǐn)，便于藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行。2、設(shè)備的完善GMP對(duì)藥品在生產(chǎn)過(guò)程中的污染提出了較以前更高的要求，因此貫徹GMP以后凍干機(jī)的改進(jìn)主要圍繞防止生產(chǎn)過(guò)程中可能造成的污染來(lái)進(jìn)行。大致在以下幾方面有較大的改進(jìn)?？菰锵洹⒗溱鍍?nèi)部的構(gòu)件均用具有防晶腐蝕性能的316L〔OOCr17Ni14Mo2〕不銹鋼和其他無(wú)污染防腐蝕的材料制造。其外表形狀需利于清洗，無(wú)積水凹坑。外表光滑，其粗糙度小于0.5μm。設(shè)在位自動(dòng)清洗裝置(CIP)和在位滅菌裝置SIP(121℃蒸汽滅菌,雙氧水滅菌裝置)。開(kāi)發(fā)枯燥箱自動(dòng)裝、卸制品的機(jī)構(gòu)，使制品從灌裝、半加塞、進(jìn)箱、凍干、壓塞、出箱的整個(gè)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了無(wú)手工操作的全自動(dòng)運(yùn)行，杜絕手工接觸制品和托盤(pán)可能帶來(lái)的污染。在生產(chǎn)過(guò)程中可能帶入污染物的物體〔如壓塞的活塞桿、校正漏孔引入的空氣、機(jī)房漏入的空氣、凍干結(jié)束充空氣等〕均采用屏蔽或事先滅菌枯燥措施，并驗(yàn)證其有效性。提高生物制品的存活率，要求凍干機(jī)具有調(diào)節(jié)控制預(yù)凍速率的功能。對(duì)枯燥過(guò)程主要參數(shù)〔如：擱板溫度、箱內(nèi)真空度〕進(jìn)行控制，獲得相同的凍干條件，使枯燥過(guò)程具有“再現(xiàn)性〞。新技術(shù)的應(yīng)用冷凍枯燥設(shè)備技術(shù)內(nèi)容涉及廣，運(yùn)行工況要求嚴(yán)格，常常需要采取更為嚴(yán)格的方式來(lái)到達(dá)運(yùn)行要求。將更新的技術(shù)應(yīng)用到當(dāng)中，會(huì)比擬合理的到達(dá)設(shè)備的要求。因此，大量的新技術(shù)也不斷的在凍干設(shè)備上表達(dá)出來(lái)。1、螺桿式制冷機(jī)組制冷系統(tǒng)作為“凍干機(jī)的心臟〞，其運(yùn)行效率、穩(wěn)定性、可靠性是生產(chǎn)廠商十分關(guān)心的問(wèn)題。將制冷中的新技術(shù)應(yīng)用于該領(lǐng)域是凍干機(jī)開(kāi)展的趨勢(shì)。螺桿式制冷壓縮機(jī)與傳統(tǒng)的往復(fù)式制冷壓縮機(jī)相比，具有非常大的優(yōu)勢(shì)。特點(diǎn)如下：1〕、工作效率高。由于螺桿式不需要像往復(fù)式壓縮機(jī)那樣，將旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)化為往復(fù)運(yùn)動(dòng)，也就減少了由此帶來(lái)的機(jī)械損失；螺桿式制冷壓縮機(jī)不會(huì)出現(xiàn)沒(méi)有余隙容積中剩余氣體的再膨脹過(guò)程，無(wú)滑動(dòng)摩擦，不需要設(shè)置吸、排氣閥片，所以它的指示效率和機(jī)械效率都比擬高，在產(chǎn)生相同制冷量的同時(shí)，所損耗的功要比往復(fù)式壓縮機(jī)少。2〕、良好的能量調(diào)節(jié)方式。在冷凍枯燥設(shè)備中，冷量的變化量相當(dāng)大。在前期預(yù)凍過(guò)程中，需要在60分鐘內(nèi)，將制品由常溫降到-40℃3〕、運(yùn)行性能好。由于螺桿式制冷壓縮機(jī)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，零件數(shù)僅為活塞式的1/10，壓縮機(jī)運(yùn)行可靠、平安、振幅小、適應(yīng)性強(qiáng)，在高、低制冷范圍內(nèi)的應(yīng)用中均有良好性能。2、電子膨脹閥在常規(guī)的制冷系統(tǒng)中，常常使用熱力膨脹閥作為系統(tǒng)的節(jié)流元件，由于熱力膨脹閥主要依靠壓差的變化進(jìn)行能量調(diào)節(jié)，其熱慣性較大，對(duì)于能量的調(diào)節(jié)相比照擬滯后，凍干過(guò)程的控制也存在滯后性。而采用電子膨脹閥，對(duì)于制冷劑流量的調(diào)節(jié)反響靈敏，可在高精度的范圍內(nèi)控制制冷劑流量。是一種比擬理想的能量調(diào)節(jié)元件。3、新型制冷工質(zhì)的替代凍干機(jī)中目前制冷系統(tǒng)常用的制冷劑有R22、R502，而復(fù)疊式制冷系統(tǒng)的低溫級(jí)那么采用R13。但在對(duì)以上CFC類(lèi)的工質(zhì)使用當(dāng)中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，它對(duì)臭氧層的破壞極大，嚴(yán)重威脅到了全球環(huán)境。為了保護(hù)我們賴以生存的地球，國(guó)際社會(huì)達(dá)成共識(shí)，擬定了著名的?蒙特利爾議定書(shū)?，對(duì)現(xiàn)有CFC制冷劑進(jìn)行替代。由于綜合考慮環(huán)境可接受性，平安性，功耗，機(jī)器尺寸和系統(tǒng)價(jià)格等多方面的因素，當(dāng)前對(duì)于CFC的替代技術(shù)研究是一項(xiàng)最重要也是難度最大的工作。經(jīng)過(guò)多年的研究，已經(jīng)相應(yīng)的生產(chǎn)出了一些比擬理想的替代工質(zhì)。R22比擬成熟的替代工質(zhì)有：R407C、R410A、R134a、R717A；R502的替代工質(zhì)有：R404A、R507A，而對(duì)于復(fù)疊式制冷系統(tǒng)中常用的R13，其替代工質(zhì)中呼聲較高的是R23，目前正在研究的還有R508。另外，R744〔CO2雖然，已經(jīng)有多種的替代工質(zhì)成功應(yīng)用到實(shí)際當(dāng)中，但仍有問(wèn)題有待解決。如：壓縮機(jī)密封件的更換，潤(rùn)滑油的替代，制冷系統(tǒng)各部件的更換。還包括設(shè)備在使用過(guò)程中的維護(hù)、工質(zhì)加注的方便性、系統(tǒng)的泄漏要求、系統(tǒng)的性能等，都需要在不斷的使用中進(jìn)行研究，為人們所接受。對(duì)于現(xiàn)有制冷設(shè)備而言，上面所提到的替代工質(zhì)，也并不是最為理想的。需要在以后的研究中不斷開(kāi)展，研制更為理想的工質(zhì)應(yīng)用于凍干系統(tǒng)當(dāng)中。4、液氮制冷系統(tǒng)的采用在常規(guī)的凍干設(shè)備中，當(dāng)冷阱溫度要求到達(dá)-80℃～-120℃時(shí)，往往采用復(fù)迭式制冷循環(huán)系統(tǒng)。其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，運(yùn)行煩瑣，維護(hù)困難、費(fèi)用高。如要想將溫度進(jìn)一步下降，將十分困難。采用液氮制冷系統(tǒng)作為冷源，會(huì)帶來(lái)很多的好處。首先，該制冷系統(tǒng)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，維護(hù)方便，一次性投入小；其次，液氮的蒸發(fā)溫度為-196℃，以此作冷源，將會(huì)滿足冷阱更低的溫度要求，使用范圍廣。5、干式真空泵的應(yīng)用真空泵作為真空系統(tǒng)的重要部件，常常采用油封式真空泵。在使用的過(guò)程中，總是會(huì)出現(xiàn)水蒸氣進(jìn)入真空泵的情況，影響真空泵的潤(rùn)滑性能，往往此類(lèi)的真空泵中常常裝有氣鎮(zhèn)閥，減少水蒸氣帶來(lái)的影響；再有，在油封式真空泵的抽氣口處常常加一高真空充氣閥，以防止?jié)櫥偷沽鞯嚼溱濉＿@些措施使得整個(gè)真空系統(tǒng)變得復(fù)雜化。而采用干式真空泵，將很好的解決以上問(wèn)題。由于該類(lèi)型泵采用自潤(rùn)滑旋片，無(wú)需潤(rùn)滑油，減少了供油系統(tǒng)及油汽別離裝置，使結(jié)構(gòu)大大簡(jiǎn)化。同時(shí)也防止了停機(jī)后，壓力恢復(fù)而產(chǎn)生潤(rùn)滑油倒流進(jìn)冷阱的情況。且此類(lèi)真空泵維修保養(yǎng)簡(jiǎn)易，易損件數(shù)量少，使用本錢(qián)低。6、自動(dòng)進(jìn)料系統(tǒng)作為凍干過(guò)程的主要設(shè)備，對(duì)凍干機(jī)的衛(wèi)生要求十分高，由于人在凍干生產(chǎn)過(guò)程中的介入，增加了對(duì)藥品的污染可能性。另外在大型的凍干機(jī)中，一批藥的生產(chǎn)量非常大，光靠人來(lái)完成凍干產(chǎn)品的進(jìn)、出料，工作量非常大，且生產(chǎn)周期也會(huì)延長(zhǎng)。采用人不介入的自動(dòng)進(jìn)料方式，將大大減少了凍干車(chē)間人員的工作量，同時(shí)也最大程度地減少了人對(duì)藥品的污染。三、上海東富龍科技開(kāi)展理念上海東富龍科技成立于一九九三年，本著振興中國(guó)制藥行業(yè)的信念，開(kāi)始專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)中國(guó)自己的真空冷凍枯燥設(shè)備。經(jīng)過(guò)十年的開(kāi)展，已由十幾人的小公司成長(zhǎng)為國(guó)內(nèi)公認(rèn)的著名凍干機(jī)專(zhuān)業(yè)生產(chǎn)廠商。在中國(guó)擁有眾多的用戶，目前已成為中國(guó)最大的凍干機(jī)研發(fā)和制造基地，產(chǎn)品普及大江南北。東富龍凍干機(jī)被廣泛應(yīng)用于生物工程、生物制品〔疫苗、血制品〕、中西藥制造、抗菌素、獸藥和保健品等。一九九六年，通過(guò)設(shè)計(jì)人員及生產(chǎn)制造人員的努力，東富龍公司生產(chǎn)出國(guó)內(nèi)第一臺(tái)主件全部由進(jìn)口件組成的凍干機(jī)，并且性能指標(biāo)與進(jìn)口設(shè)備一致，命名為"Lyo系列"。

對(duì)于GMP要求，如何有效的消毒是很關(guān)鍵的，各種的消毒方法只要能夠獲得同樣有效的消毒結(jié)果都是符合GMP的，但是GMP推薦的消毒方法是在線純蒸汽滅菌，九七年，東富龍公司為了能夠開(kāi)拓市場(chǎng)，開(kāi)始研發(fā)SIP機(jī)型的凍干機(jī)，最終研制成功，并得到了廣泛的應(yīng)用，目前，公司已生產(chǎn)銷(xiāo)售了50多臺(tái)具有SIP功能的凍干機(jī)，是目前國(guó)內(nèi)凍干機(jī)生產(chǎn)企業(yè)中銷(xiāo)售量最大的企業(yè)。

九八年，“東富龍〞品牌已在國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)已具有了一定的知名度，為了證明公司實(shí)力，公司向上海市醫(yī)藥管理局提出鑒定要求，順利的通過(guò)鑒定，同年又通過(guò)國(guó)家醫(yī)藥管理局天津制藥機(jī)械檢測(cè)中心的檢測(cè)，這一切均說(shuō)明“東富龍〞凍干機(jī)的各項(xiàng)性能指標(biāo)均已到達(dá)國(guó)際水平。

為了滿足不斷擴(kuò)大的凍干機(jī)需求量，公司于九九年在上海市的新興工業(yè)區(qū)、常青工業(yè)區(qū)興建了新的車(chē)間與廠房。

2000年?yáng)|富龍公司的產(chǎn)值不斷的飛躍，一躍成為國(guó)內(nèi)產(chǎn)量、銷(xiāo)量位居第一的凍干機(jī)生產(chǎn)企業(yè)。并且開(kāi)始與日本最大的凍干機(jī)生產(chǎn)企業(yè)"日本共和真空株式會(huì)社"合作，開(kāi)始研發(fā)免維修、無(wú)人操作型機(jī)型。

經(jīng)過(guò)將近半年的前期準(zhǔn)備，公司于2001年通過(guò)了德國(guó)TUV公司ISO9001質(zhì)量體系認(rèn)證。

2002年，公司積極貫徹GMP標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)首先通過(guò)"制藥裝備GMP認(rèn)證"，成為目前國(guó)內(nèi)唯一通過(guò)的凍干機(jī)生產(chǎn)企業(yè)。這充分證明，東富龍凍干機(jī)在符合GMP方面的出色成績(jī)。同年被評(píng)為"上海市高新技術(shù)企業(yè)"。

公司自99年起，凍干機(jī)的銷(xiāo)售量每年都在不斷遞增，2003年?yáng)|富龍凍干機(jī)已銷(xiāo)往各地360多臺(tái)，舊的凍干車(chē)間已無(wú)法滿足現(xiàn)有的生產(chǎn)需要，2003年5月東富龍新廠房落成，使東富龍公司一躍成為可年產(chǎn)150臺(tái)凍干機(jī)的生產(chǎn)企業(yè)。成為了目前中國(guó)最大的凍干機(jī)供給商。今天，東富龍科技擁有一支長(zhǎng)期從事制藥機(jī)械設(shè)備的開(kāi)發(fā)、研制和生產(chǎn)的科技人員及經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)工人隊(duì)伍，具有一整套完整的凍干機(jī)制造工藝和生產(chǎn)線，并為顧客提供產(chǎn)品的安裝調(diào)試、技術(shù)培訓(xùn)、維修保養(yǎng)、零配件供給和優(yōu)化凍干工藝等一系列優(yōu)質(zhì)效勞。為了適應(yīng)中國(guó)的GMP實(shí)施與推進(jìn)，不斷的滿足中國(guó)凍干機(jī)用戶的需求，公司不斷擴(kuò)大設(shè)計(jì)研發(fā)力量，通過(guò)改進(jìn)及更新設(shè)計(jì)、制造工藝，使東富龍生產(chǎn)的凍干機(jī)具有了國(guó)際化的水平，并且已有局部?jī)龈蓹C(jī)面向海外銷(xiāo)售，產(chǎn)品在東南亞及南美獲得一致好評(píng)。在公司飛速開(kāi)展的同時(shí)，對(duì)于今后的開(kāi)展也制訂了詳細(xì)的規(guī)劃。通過(guò)對(duì)技術(shù)的不斷投入，優(yōu)化自身產(chǎn)品的性能，在技術(shù)方面與世界凍干機(jī)的開(kāi)展同步。通過(guò)與客戶形式多樣的技術(shù)交流，為客戶制造出性能更加優(yōu)良，設(shè)計(jì)更加合理，操作更為方便的凍干設(shè)備。在引進(jìn)人才方面，大刀闊斧，將更優(yōu)秀的人才吸納到公司的團(tuán)隊(duì)中來(lái)。通過(guò)對(duì)技術(shù)人員及工人隊(duì)伍進(jìn)行定期培訓(xùn)，不斷提高技術(shù)人員與工人的素質(zhì)，將高超的研發(fā)、技術(shù)實(shí)力，配以一流的生產(chǎn)裝備，以專(zhuān)業(yè)的態(tài)度效勞于凍干機(jī)的生產(chǎn)。在保證國(guó)內(nèi)市場(chǎng)要求的同時(shí)，準(zhǔn)備走出國(guó)門(mén)，將中國(guó)制造的凍干設(shè)備展示給世界。通過(guò)請(qǐng)進(jìn)來(lái)，走出去的戰(zhàn)略，向世界優(yōu)秀凍干機(jī)廠商學(xué)習(xí)，進(jìn)一步加強(qiáng)自身產(chǎn)品的質(zhì)量及性能，朝著一流的凍干機(jī)生產(chǎn)廠商邁進(jìn)。我們相信，上海東富龍科技依托中國(guó)，面向世界，前途一片光明。在不久的將來(lái)，“TOFFLON〞這個(gè)品牌將為世界凍干行業(yè)所熟知，成為中國(guó)人的驕傲。冷凍枯燥根底理論第一節(jié)冷凍枯燥的原理一、凍干的概念、目的及應(yīng)用冷凍枯燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來(lái)，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)的冰架子中，從而使得枯燥制品不失原有的固體骨架結(jié)構(gòu)，保持物料原有的形態(tài),且制品復(fù)水性極好。利用冷凍枯燥目的是為了貯存潮濕的物質(zhì)，通常是含有微生物組織的水溶液，或不含微生物組織的水溶液。產(chǎn)品在凍結(jié)之后置于一個(gè)低氣壓下，這時(shí)包含冰的升華，直接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的情況下變成汽態(tài)。與其他枯燥方式相比防止了化學(xué)、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時(shí)不易改變。實(shí)際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下到達(dá)的。真空冷凍枯燥技術(shù)主要應(yīng)用于：熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類(lèi)制品，血液制品，基因工程類(lèi)制品等藥物凍干；為保持生物組織結(jié)構(gòu)和活性，外科手術(shù)用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；以保持食物色、香、味和營(yíng)養(yǎng)成分以及能迅速?gòu)?fù)水的咖啡、調(diào)料、肉類(lèi)、海產(chǎn)品、果蔬的凍干；在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應(yīng)用。以保持生鮮物質(zhì)不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；超微細(xì)粉末功能材料如：光導(dǎo)纖維、超導(dǎo)材料、微波介質(zhì)材料、磁粉以及能加速反響工程的催化劑的處理等。二、冷凍枯燥的原理及優(yōu)點(diǎn)1、水的狀態(tài)平衡圖物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖1-1示出水〔H2O〕的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時(shí)其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個(gè)區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過(guò)程。曲線OB的頂端有一點(diǎn)K，其溫度為374℃，稱為臨界點(diǎn)。假設(shè)水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時(shí)，無(wú)論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點(diǎn)O，為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱為三相點(diǎn)，其溫度為0.01℃，壓力為610Pa。在三相點(diǎn)以下，不存在液相。假設(shè)將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會(huì)不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過(guò)程稱為升華。圖2-1水的三相平衡圖真空冷凍枯燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點(diǎn)溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在較高的真空度下,使冰直接升華為水蒸氣,再用真空系統(tǒng)中的水汽凝結(jié)器將水蒸氣冷凝,從而獲得枯燥制品的技術(shù)。枯燥過(guò)程是水的物態(tài)變化和移動(dòng)的過(guò)程。這種變化和移動(dòng)發(fā)生在低溫低壓下。因此，真空冷凍枯燥的根本原理就是低溫低壓下傳質(zhì)傳熱的機(jī)理。2、冷凍枯燥的優(yōu)點(diǎn)冷凍枯燥與常規(guī)的曬干、烘干、煮干、噴霧枯燥及真空枯燥相比，有許多突出的優(yōu)點(diǎn)：冷凍枯燥在低溫下進(jìn)行，因此在對(duì)于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類(lèi)，不會(huì)發(fā)生變性或失去生物活力。在凍干過(guò)程中，微生物的生長(zhǎng)和酶的作用無(wú)法進(jìn)行。因此能保持原來(lái)的性狀。在低溫下枯燥時(shí)，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份和受熱變性的營(yíng)養(yǎng)成分損失很小，適合一些化學(xué)制品、藥品和食品的枯燥。由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進(jìn)行枯燥，因此制品的體積、形狀幾乎不變，保持了原來(lái)的結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生濃縮現(xiàn)象?？菰锖蟮奈镔|(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來(lái)的性狀。在真空下進(jìn)行枯燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，容易氧化的物質(zhì)得到了保護(hù)?？菰锬芘懦?5-99%以上的水份，使枯燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不變質(zhì)。第二節(jié)冷凍枯燥的一般過(guò)程需要凍干的物品需配制成一定濃度的液體，為了能保證枯燥后有一定的形狀，一般凍干產(chǎn)品應(yīng)配制成含固體物質(zhì)濃度在4%～25%之間的稀溶液，以濃度為10%～15%最正確。這種溶液中的水，大局部是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少局部是以分子吸附在固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團(tuán)上的結(jié)合水。固定于生物體和細(xì)胞中的水，大局部是可以凍結(jié)和升華的自由水，還有一局部不能凍結(jié)、很難除去的結(jié)合水。凍干就是在低溫、真空環(huán)境中除卻物質(zhì)中的自由水和一局部的吸附于固體晶格間隙中的結(jié)合水。因此，冷凍枯燥過(guò)程一般分三步進(jìn)行，即預(yù)凍結(jié)、升華枯燥〔或稱第一階段枯燥〕、解析枯燥〔或稱第二階段枯燥〕。一、預(yù)凍結(jié)預(yù)凍就是將溶液中的自由水固化，賦予干后產(chǎn)品與枯燥前相同的形態(tài)，防止抽空枯燥時(shí)起泡、濃縮和溶質(zhì)移動(dòng)等不可逆變化發(fā)生，盡量減少由溫度引起的物質(zhì)可溶性減少和生命特性的變化。1、預(yù)凍的方法溶液的預(yù)凍方法有兩種：凍干箱內(nèi)預(yù)凍法和箱外預(yù)凍法。箱內(nèi)預(yù)凍法是直接把產(chǎn)品放置在凍干機(jī)內(nèi)的多層擱板上，由凍干機(jī)的冷凍機(jī)來(lái)進(jìn)行冷凍，大量的小瓶和安瓶進(jìn)行凍干時(shí)為了進(jìn)箱和出箱方便，一般把小瓶分放在假設(shè)干金屬盤(pán)內(nèi)，再裝進(jìn)箱子，為了改善熱傳遞。有些金屬盤(pán)制成可抽活底式，進(jìn)箱時(shí)把底抽走，讓小瓶直接與凍干箱的金屬板接觸；對(duì)于不可抽底的盤(pán)子，要求盤(pán)底平整，以獲得產(chǎn)品的均一性。采用旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導(dǎo)熱用的金屬架后再進(jìn)箱進(jìn)行冷凍。箱外預(yù)凍法有二種方法。有些小型凍干機(jī)沒(méi)有進(jìn)行預(yù)凍產(chǎn)品的裝置，只能利用低溫冰箱或酒精加干冰來(lái)進(jìn)行預(yù)凍。另一種是專(zhuān)用的旋凍器，它可把大瓶的產(chǎn)品邊旋轉(zhuǎn)邊冷凍成殼狀結(jié)構(gòu)，然后再進(jìn)入凍干箱內(nèi)。圖2-2旋轉(zhuǎn)型冷凍還有一種特殊的離心式預(yù)凍法，離心式凍干機(jī)就采用此法。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結(jié)。旋轉(zhuǎn)的離心力防止產(chǎn)品的氣體逸出，使產(chǎn)品能“平靜地〞凍結(jié)成一定的形狀。轉(zhuǎn)速一般為800轉(zhuǎn)/分左右。圖2—3靠離心或旋轉(zhuǎn)液體形成楔狀或殼狀2、預(yù)凍的過(guò)程：水溶液溫度降到一定時(shí)，根據(jù)溶液共晶濃度，濃度淡溶液里開(kāi)始結(jié)冰，這個(gè)溫度就叫結(jié)冰點(diǎn)。一般來(lái)說(shuō)結(jié)冰點(diǎn)受濃度的支配與濃度一起下降。溶液溫度低于結(jié)冰點(diǎn)時(shí)，溶液中的一局部會(huì)結(jié)晶析出，剩下的溶液濃度將會(huì)上升，就這樣結(jié)冰點(diǎn)下降，接著繼續(xù)冷卻，冰結(jié)晶隨著冷卻而增加，剩下的溶液濃度隨之而增大。可是溫度降到某一點(diǎn)時(shí)剩下的溶液就全部?jī)鼋Y(jié)，這時(shí)的凍結(jié)物里混雜著冰晶體，這時(shí)的溫度就是共晶點(diǎn)。溶液需過(guò)冷到冰點(diǎn)以后，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才會(huì)開(kāi)始以冰的形式結(jié)晶，同時(shí)放出結(jié)晶熱使其溫度上升到冰點(diǎn)，隨著晶體的生長(zhǎng)，溶液濃度的增加，當(dāng)濃度到達(dá)共晶濃度，溫度下降到共晶點(diǎn)以下時(shí)，溶液就會(huì)全部?jī)鼋Y(jié)。溶液結(jié)晶的晶粒數(shù)量和大小除了與溶液本身的性質(zhì)有關(guān)以外，還與晶核生成速率和晶體生長(zhǎng)速率有關(guān)。而晶核生成速率和晶體生長(zhǎng)速率這兩個(gè)因素又是隨溫度和壓強(qiáng)的變化而變化的，因此，我們可以通過(guò)控制溫度和壓強(qiáng)來(lái)控制溶液結(jié)晶的晶粒數(shù)量和大小。一般來(lái)說(shuō)，冷卻速度越快，過(guò)冷溫度越低，所形成的晶核數(shù)量越多，晶體來(lái)不及生長(zhǎng)就被凍結(jié)，此時(shí)所形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒越細(xì)；反之晶粒數(shù)量越少，晶粒越大。晶體的形狀也與凍結(jié)溫度有關(guān)。在0℃附近開(kāi)始凍結(jié)時(shí)，冰晶呈六角對(duì)稱形，在六個(gè)主軸方向向前生長(zhǎng)，同時(shí)，還會(huì)出現(xiàn)假設(shè)干副軸，所有冰晶連接起來(lái)，在溶液中形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。隨著過(guò)冷度的增加，冰晶將逐漸喪失容量識(shí)別的六角對(duì)稱形式，加之成核數(shù)多，凍結(jié)速度快,可能形成一種不規(guī)那么的樹(shù)枝型，它們有任意數(shù)目的軸向柱狀體，而不象六方晶型那樣只有六條。圖2-4冷凍枯燥碎片，表示冰升華后空隙〔無(wú)比例〕生物體液〔如血液血漿、肌肉漿液、玻璃體液等〕結(jié)冰形成的結(jié)晶單元，往往與單一成分的水溶液形成的冰晶類(lèi)型相似。結(jié)晶類(lèi)型主要取決于冷卻速度和體液濃度，例如血漿、肌肉漿液等在正常濃度下結(jié)冰時(shí)，在較高零下溫度、慢冷卻速度下形成六方結(jié)晶單元，快速冷卻至低溫時(shí)形成不規(guī)那么樹(shù)枝狀晶體。細(xì)胞懸浮液〔如紅血球、白血球、精子、細(xì)菌等懸浮于蒸餾水、血漿或其他懸浮介質(zhì)中〕，在高零下溫度緩慢結(jié)冰時(shí)，懸浮液中大量的冰生長(zhǎng)，將細(xì)胞擠在兩冰柱之間的狹窄管道中，管道內(nèi)的懸浮介質(zhì)因水析出結(jié)冰而溶質(zhì)濃縮，細(xì)胞內(nèi)的水通過(guò)細(xì)胞膜滲透出細(xì)胞，又造成細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)的濃縮。與此同時(shí)，胞外冰的生長(zhǎng)，還將迫使細(xì)胞物質(zhì)體積縮小、變形。但此時(shí)細(xì)胞內(nèi)不結(jié)冰。當(dāng)在低溫下快速結(jié)冰時(shí)，那么細(xì)胞內(nèi)將形成胞內(nèi)冰。冰的大小、形狀和分布與冷卻速度、保護(hù)劑的存在與否、保護(hù)劑的性質(zhì)以及細(xì)胞內(nèi)水的含量有關(guān)，一般說(shuō)來(lái)，冷卻速度越快、溫度越低，細(xì)胞內(nèi)形成的冰越多。懸浮液中添加非滲透性保護(hù)劑，可以使快速結(jié)冰時(shí)細(xì)胞內(nèi)形成的冰數(shù)目減少。溶液結(jié)晶的形式對(duì)凍干速率有直接的影響。冰晶升華后留下的空隙是后續(xù)冰晶升華時(shí)水蒸氣的逸出通道，大而連續(xù)的六方晶體升華后形成的空隙通道大，水蒸汽逸出的阻力小，因而制品枯燥速度快，反之樹(shù)枝形和不連續(xù)的球狀冰晶通道小或不連續(xù)，水蒸汽靠擴(kuò)散或滲透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此僅從枯燥速率來(lái)考慮，慢凍為好。此外，凍結(jié)的速率還與凍結(jié)設(shè)備的種類(lèi)、能力和傳熱介質(zhì)等有關(guān)。預(yù)凍會(huì)對(duì)細(xì)胞和生命產(chǎn)生一定的破壞作用，其機(jī)理是非常復(fù)雜的，一般認(rèn)為，預(yù)凍過(guò)程中水結(jié)冰所產(chǎn)生的機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)是引起生化藥品在凍干過(guò)程中失活或變性的重要因素。機(jī)械效應(yīng)是指水結(jié)冰時(shí)體積增大，致使活性物質(zhì)活性部位中一些弱分子力鍵受到破壞，從而使活性損失；溶質(zhì)效應(yīng)是指水結(jié)冰以后引起溶質(zhì)濃度上升以及由于各種溶質(zhì)在各種溫度條件下溶解度變化不一致引起pH值的變化，導(dǎo)致活性物質(zhì)所處的環(huán)境發(fā)生變化而造成失活或變性。對(duì)這種現(xiàn)象可采用以下措施解決：=1\*GB3①預(yù)凍采用速凍法，先將擱板溫度降至-45℃，再放入產(chǎn)品急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，使其來(lái)不及產(chǎn)生機(jī)械效應(yīng)。=2\*GB3②選用緩沖劑時(shí)要選用溶解度相當(dāng)?shù)木彌_配對(duì)鹽。=3\*GB3③參加產(chǎn)品保護(hù)劑。升華階段時(shí)間的長(zhǎng)短與以下因素有關(guān)：①產(chǎn)品的品種：共熔點(diǎn)溫度較高的產(chǎn)品容易枯燥，升華的時(shí)間短些；②每瓶?jī)?nèi)的裝量〔正常的枯燥速率大約為1mm/h〕、總裝量、玻璃容器的形狀、規(guī)格；③升華時(shí)提供的熱量；④凍干機(jī)本身的性能。二、升華枯燥〔第一階段枯燥〕升華枯燥也稱為第一階段枯燥。將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水枯燥?？菰锸菑耐馔獗黹_(kāi)始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成此后升華水蒸汽的逸出通道。已枯燥層和凍結(jié)局部的分界面稱為升華界面。在生物制品枯燥中，升華界面約為每小時(shí)1mm的速度向下推進(jìn)。當(dāng)全部冰晶除去時(shí)，第一階段枯燥就完成了，此時(shí)約除去全部水分的90%左右。產(chǎn)品在升華枯燥時(shí)要吸收熱量，一克冰全部變成水蒸汽大約需要吸收670卡左右的熱量。因此升華階段必須對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。當(dāng)凍干箱內(nèi)的真空度降至10Pa〔可根據(jù)制品要求而定〕以下，就可以開(kāi)始給制品加熱，為產(chǎn)品升華提供能量，且凍干箱內(nèi)的真空度應(yīng)控制在10-30Pa之間最有利于熱量的傳遞，利于升華的進(jìn)行。第一階段升華枯燥是冷凍枯燥的關(guān)鍵階段，大局部的水在這一階段被升華。假設(shè)控制不好，會(huì)直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時(shí)間。假設(shè)擱板的溫度過(guò)高，擱板向產(chǎn)品提供的熱量大于水分升華所吸收的熱量，那么產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當(dāng)產(chǎn)品溫度超過(guò)其共熔點(diǎn)時(shí)，那么產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。賦形劑的選擇和用量對(duì)凍干生化藥品的外觀影響很大。由于各個(gè)產(chǎn)品的性質(zhì)不相同、配方各不同、離子濃度各不相同，對(duì)賦形劑選擇和用量要求各不一樣，假設(shè)控制不好，凍干后的產(chǎn)品外觀成為不易溶解的蜂窩狀或粉狀，而不能成為結(jié)構(gòu)疏松、易于溶解的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響藥品的外觀質(zhì)量。但由于產(chǎn)品升華時(shí)，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進(jìn)行，凍結(jié)產(chǎn)品越來(lái)越少。因此造成對(duì)產(chǎn)品溫度測(cè)量的困難，利用溫度計(jì)來(lái)測(cè)量均會(huì)有一定的誤差?？梢岳脷鈮簻y(cè)量法來(lái)確定升華時(shí)產(chǎn)品的溫度，把凍干箱和冷凝器之間的閥門(mén)迅速地關(guān)閉1－2秒的時(shí)間〔切不可太長(zhǎng)〕。然后又迅速翻開(kāi)，在關(guān)閉的瞬間觀察凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)升高情況，計(jì)下壓強(qiáng)升高到某一點(diǎn)的最高數(shù)值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應(yīng)數(shù)值，這個(gè)溫度值就是升華時(shí)產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度也能通過(guò)對(duì)升華產(chǎn)品的電阻的測(cè)量來(lái)推斷。如果測(cè)得產(chǎn)品的電阻大于共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，那么說(shuō)明產(chǎn)品的溫度低于共熔點(diǎn)的溫度；如果測(cè)得的電阻接近共熔點(diǎn)時(shí)的電阻數(shù)值，那么說(shuō)明產(chǎn)品溫度已接近或到達(dá)共熔點(diǎn)的溫度。第一階段枯燥結(jié)束可以通過(guò)以下現(xiàn)象判斷：枯燥層和凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失。產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品共溶點(diǎn)的溫度。凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變當(dāng)關(guān)閉枯燥室與冷凝器之間的閥門(mén)時(shí)，壓強(qiáng)上升速率與滲漏相壓器近〔需要預(yù)先檢查滲漏的速率〕。當(dāng)在多歧管上枯燥時(shí)，容器外表上的冰或水珠消失，其溫度到達(dá)環(huán)境溫度。通常在此根底上還要延長(zhǎng)30分鐘到1小時(shí)的時(shí)間再轉(zhuǎn)到第二步枯燥，以保證沒(méi)有殘留的冰。三、解析枯燥〔第二階段枯燥〕解析枯燥也稱第二階段枯燥。在第一階段枯燥結(jié)束后，產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水分吸附在枯燥物質(zhì)的毛細(xì)管壁和極性基團(tuán)上，這一局部的水是未被凍結(jié)的。當(dāng)它們到達(dá)一定含量，就為微生物的生長(zhǎng)繁殖和某些化學(xué)反響提供了條件。實(shí)驗(yàn)證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的移動(dòng)性和反響性。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其保存期，需要除去這些水分。這就是解析枯燥的目的。由于這一局部水分是通過(guò)范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結(jié)合水，因此要除去這局部水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。此時(shí)可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下〔產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃-40℃左右。病毒性產(chǎn)品為25℃，細(xì)菌性產(chǎn)品為30℃，血清、抗菌素等可高達(dá)40℃〕，維持一定的時(shí)間〔由制品特點(diǎn)而定〕，使剩余水分含量到達(dá)預(yù)定值，整個(gè)凍干過(guò)程結(jié)束。如果制品共晶點(diǎn)較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕，那么也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過(guò)共晶點(diǎn)。在解析枯燥階段由于產(chǎn)品內(nèi)逸出水份的減少，冷凝器溫度的下降又引起系統(tǒng)內(nèi)水蒸氣壓力的下降，這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于10Pa，這就使凍干箱內(nèi)對(duì)流的熱傳遞幾乎消失。為了改進(jìn)凍干箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地到達(dá)最高允許溫度，以縮短解析枯燥階段時(shí)間，要對(duì)凍干箱內(nèi)的壓強(qiáng)進(jìn)行控制，控制的壓強(qiáng)范圍在15～30Pa之間。產(chǎn)品溫度到達(dá)許可溫度之后，為了進(jìn)一步降低產(chǎn)品內(nèi)的剩余水份含量，需要恢復(fù)高真空度，同時(shí)，冷凝器由于負(fù)荷減少也到達(dá)了極限低溫，這樣凍干箱和冷凝器之間水蒸氣壓力差到達(dá)了最大值。這種狀況非常有利于產(chǎn)品內(nèi)剩余水份的逸出。由于凍干藥品中的殘留水分對(duì)凍干生化藥品的影響很大，殘留水分過(guò)多，生化活性物質(zhì)容易失活，大大降低了穩(wěn)定性。控制凍干藥品中的殘留水分，關(guān)鍵在于第二階段再枯燥的控制。在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的控制盡可能提高，有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)越好，一般過(guò)程需要4-6小時(shí)；對(duì)自動(dòng)化程度較高的凍干機(jī)可采取壓力升高試驗(yàn)對(duì)殘留水分進(jìn)行控制，保證凍干藥品的水分含量少于3%。凍干曲線的制定生物制品的冷凍枯燥產(chǎn)品，需要有一定的物理形態(tài)、均一的顏色、合格的剩余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價(jià)，長(zhǎng)的保存期。因此，不僅要對(duì)配制過(guò)程和凍干后的密封保存進(jìn)行控制。更重要的是對(duì)冷凍枯燥過(guò)程的每一階段的各參數(shù)進(jìn)行全面的控制，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。凍干曲線和時(shí)序就是進(jìn)行冷凍枯燥過(guò)程控制的根本依據(jù)。凍干曲線就是表示凍干過(guò)程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間變化的關(guān)系曲線；凍干時(shí)序是在凍干過(guò)程中不同時(shí)間，各種設(shè)備的啟閉運(yùn)行情況。凍干加工中最重要的過(guò)程參數(shù)是制品的溫度和枯燥箱內(nèi)的壓力。對(duì)于某一具體的凍干機(jī)，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)空間溫度有一定依從關(guān)系，許多設(shè)備又不能控制產(chǎn)品外表的壓力，所以實(shí)踐中凍干曲線往往用擱板溫度〔或箱內(nèi)空間溫度〕與時(shí)間的關(guān)系曲線來(lái)表示。為了監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程的主要參數(shù)，配自動(dòng)記錄儀的凍干機(jī)一般均自動(dòng)記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝結(jié)器溫度、凍干箱壓力等四個(gè)參數(shù)和時(shí)間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。圖2-5典型的冷凍曲線比擬典型的凍干曲線將擱板升溫分為兩個(gè)階段，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低，根據(jù)實(shí)際情況，一般可控制在-10℃～+10℃之間。第二階段那么根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當(dāng)調(diào)高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。假設(shè)對(duì)制品的性能尚不清楚，機(jī)器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時(shí)，用此法也比擬穩(wěn)妥。圖2-6凍干過(guò)程中各設(shè)備的運(yùn)行程序?qū)嶋H上，凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容量的種類(lèi)、設(shè)備條件等許多因素有關(guān)。制定凍干曲線要考慮以下因素：①產(chǎn)品的品種：有些產(chǎn)品受冷凍的影響較大，有些產(chǎn)品那么影響較?。灰话慵?xì)菌性的產(chǎn)品受冷凍的影響較大，病毒性的產(chǎn)品受冷凍的影響較小。共熔點(diǎn)低的產(chǎn)品要求預(yù)凍的溫度低，加熱時(shí)板層的溫度亦相應(yīng)要低些；為了長(zhǎng)期保存產(chǎn)品，剩余水份含量要求低的產(chǎn)品，凍干時(shí)間需長(zhǎng)些。剩余水份含量要求高的產(chǎn)品，凍干時(shí)間可縮短；②裝液量：總裝液量和每一容器內(nèi)產(chǎn)品裝液量的多少，裝液量多那么凍干時(shí)間長(zhǎng)；③容器的品種：底部平整那么傳熱較好。底部不平或玻璃較厚那么傳熱較差，后者顯然凍干時(shí)間較長(zhǎng)；④凍干機(jī)性能：生產(chǎn)廠家不同，凍干曲線也不完全一樣。生產(chǎn)中應(yīng)根據(jù)各自的具體條件，從試驗(yàn)中制定出最正確的凍干曲線。制定凍干曲線和凍干時(shí)序主要確定以下數(shù)據(jù):預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢，對(duì)產(chǎn)品凍結(jié)中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有直接的影響。一般來(lái)說(shuō)，慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙、不容易損傷活菌，但升華速率快，而速凍那么與此相反。通常凍干機(jī)是不能調(diào)節(jié)凍結(jié)速率的。如需凍結(jié)得快一些，那么先將枯燥室〔箱〕預(yù)冷至較低溫度，再將制品入箱凍結(jié)。假設(shè)使枯燥箱與制品一起降溫，其凍結(jié)速率較慢。預(yù)凍溫度根據(jù)預(yù)凍方法不同而略有差異。一般來(lái)說(shuō)，擱板溫度應(yīng)低于制品共熔點(diǎn)5～10℃。預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍所需的時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原那么是應(yīng)使產(chǎn)品的各局部完全凍牢。一般來(lái)說(shuō)，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤(pán)與擱板接觸傳熱不良，凍干機(jī)制冷能力小，產(chǎn)品的過(guò)冷度小，擱板間的溫差大等均應(yīng)延長(zhǎng)預(yù)凍時(shí)間。反之預(yù)凍時(shí)間可以縮短。通常擱板式凍干機(jī)，枯燥箱的擱板從室溫30℃降到-40℃約需2～4個(gè)小時(shí)，在制品樣品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1～2小時(shí)，才能升華。水汽凝結(jié)器的降溫時(shí)間與溫度在產(chǎn)品預(yù)凍結(jié)束前30-50分鐘〔視其制冷能力決定時(shí)間長(zhǎng)短〕就應(yīng)使水汽凝結(jié)器降溫。溫度降到-40℃左右，起動(dòng)真空泵抽真空，當(dāng)產(chǎn)品外表壓力降至10-20Pa以下，起動(dòng)加熱循環(huán)泵，給產(chǎn)品供熱升華。抽真空時(shí)間預(yù)凍結(jié)束就是開(kāi)始抽真空，要求在0.5h左右的時(shí)間真空度能到達(dá)10Pa；預(yù)凍結(jié)束就是停止凍干箱冷凍機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)，通常在抽真空的同時(shí)或真空抽到規(guī)定要求時(shí)停止冷凍機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)。預(yù)凍結(jié)束的時(shí)間預(yù)凍結(jié)束就是停止凍干箱板層的降溫，通常在抽真空的同時(shí)或真空抽到規(guī)定要求時(shí)停止板層的降溫。開(kāi)始加熱時(shí)間一般認(rèn)為開(kāi)始加熱的時(shí)間始于抽真空〔實(shí)際上抽真空開(kāi)始，升華即已開(kāi)始〕。開(kāi)始加熱是在真空度到達(dá)10Pa之后，有些凍干機(jī)利用真空繼電器自動(dòng)接通加熱，即真空度到達(dá)10Pa時(shí)，加熱便自動(dòng)開(kāi)始；有些凍干機(jī)是在抽真空之后半小時(shí)開(kāi)始加熱，這時(shí)真空度已到達(dá)10Pa甚至更高。真空?qǐng)?bào)警工作時(shí)間由于真空度對(duì)于升華是極其重要的，因此新式的凍干機(jī)均設(shè)有真空?qǐng)?bào)警裝置。真空?qǐng)?bào)警裝置的工作時(shí)間在加熱開(kāi)始之時(shí)到校正漏孔使用之前，或從開(kāi)始一直到凍干結(jié)束。一旦在升華過(guò)程中真空度下降而發(fā)生真空?qǐng)?bào)警時(shí)，一方面發(fā)出報(bào)警信號(hào)，一方面自動(dòng)切斷凍干箱的加熱。同時(shí)還啟動(dòng)凍干箱的冷凍機(jī)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行降溫，以保護(hù)產(chǎn)品不致發(fā)生熔化。真空控制的工作時(shí)間真空控制的目的是為了改進(jìn)凍干箱內(nèi)的熱量傳遞，通常在第二階段枯燥時(shí)使用，待產(chǎn)品溫度到達(dá)最高許可溫度之后即可停止，繼續(xù)恢復(fù)真空狀態(tài)，使用時(shí)間的長(zhǎng)短由產(chǎn)品的品種、裝量和真空度的數(shù)值所決定。也可第一階段枯燥時(shí)使用。產(chǎn)品加熱的最高許可溫度板層加熱的最高許可溫度根據(jù)產(chǎn)品來(lái)決定，在升華時(shí)板層的加熱溫度可以超過(guò)產(chǎn)品的最高許可溫度因?yàn)檫@時(shí)產(chǎn)品仍停留在低溫階段，提高板層溫度可促進(jìn)升華；但凍干后期板層溫度需下降到與產(chǎn)品的最高許可溫度相一致。由于傳熱的溫差，板層的溫度可比產(chǎn)品的最高許可溫度略高少許。凍干的總時(shí)間凍干的總時(shí)間是預(yù)凍時(shí)間，加上升華時(shí)間和第二階段工作的時(shí)間?？倳r(shí)間確定，凍干結(jié)束時(shí)間也確定。凍干總時(shí)間根據(jù)產(chǎn)品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、機(jī)器性能等來(lái)決定，一般冷凍工作的時(shí)間較長(zhǎng)，在1824h左右，有些產(chǎn)品需要幾天的時(shí)間。第四節(jié)凍干過(guò)程中主要參數(shù)的控制凍干機(jī)影響枯燥過(guò)程的主要因素是升華界面的溫度〔或供熱量〕和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由擱板的溫度和枯燥箱的壓力〔真空度〕所決定，而后者主要由升華界面的溫度〔對(duì)應(yīng)的水蒸汽飽和壓力〕和箱內(nèi)的水蒸汽分壓所決定。因此，要使枯燥過(guò)程具有“再現(xiàn)性〞，擱板的溫度、枯燥箱的壓力〔真空度〕和其水蒸汽分壓這三個(gè)參數(shù)進(jìn)行“過(guò)程控制〞，才能使批與批間的制品具有相同的凍干條件和同樣的質(zhì)量。下面從“過(guò)程再現(xiàn)〞的角度分別介紹目前所采用的擱板溫度，枯燥箱內(nèi)壓力〔真空度〕和水蒸汽分壓的控制。一、擱板溫度的控制生物醫(yī)藥冷凍枯燥機(jī)均用電加熱，利用控制電加熱的通斷，可以方便地控制加熱量和溫度。一般采用兩種方式。階梯式升溫即將升溫階段分成假設(shè)干區(qū)段，在每區(qū)段開(kāi)始時(shí)接通加熱器升溫。當(dāng)擱板〔介質(zhì)〕溫度到達(dá)該段值上限時(shí)，切斷加熱器，保溫到該段時(shí)間結(jié)束，再轉(zhuǎn)入下區(qū)段的升溫。此種方式中每區(qū)段擱板的升溫速率不進(jìn)行控制，但因制品升溫滯后于擱板的升溫，因此制品的升溫速率與預(yù)定的接近。跟蹤式升溫根據(jù)制品要求的升溫速率，制定出擱板升溫速率曲線，將實(shí)測(cè)的擱板升溫速率與對(duì)應(yīng)時(shí)刻要求的升溫速率曲線相比擬，確定加熱器的通斷時(shí)間比例，并不斷修正這個(gè)比例使實(shí)際升溫曲線跟蹤要求的升溫曲線，這種方式能較準(zhǔn)確的進(jìn)行過(guò)程控制。二、箱內(nèi)壓力〔真空度〕的控制過(guò)去人們調(diào)控箱內(nèi)壓力的目的，主要在于提高箱內(nèi)壓力，可以提高升華界面允許的最高溫度和供熱量，從而可加快枯燥的速度。引入“過(guò)程再現(xiàn)性〞的觀點(diǎn)以后，人們還要用能否獲得“相同的凍干條件〞來(lái)重新審視這些方法的優(yōu)劣。箱內(nèi)壓力調(diào)控的方法主要有：1、校下漏孔法這是目前多數(shù)生物、醫(yī)藥凍干機(jī)所采用的方法，它是基于提高枯燥速率而提出來(lái)的。其方法是將無(wú)菌空氣〔或氣體，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一層空氣膜，因而水蒸汽的凝結(jié)阻力增大，冷阱壓力提高，同時(shí)使枯燥箱的壓力也相應(yīng)提高。圖2-7外部摻氣控制的模式圖這種方法提高了枯燥箱的全壓，改善了傳熱條件和提高了升華界面的最高允許溫度，而水蒸汽分壓稍低，有的水蒸汽的逸出，因此可以提高升華速率。但是：=1\*GB3①熱傳導(dǎo)真空計(jì)的標(biāo)度與氣體成份有關(guān)，空氣進(jìn)入箱內(nèi)后，其氣體成分不斷變化，特別是解吸枯燥階段與升華階段箱內(nèi)氣體成分差異較大，引起較大的測(cè)量誤差。=2\*GB3②此種方法是利用降低冷阱的冷凝效率來(lái)提高箱內(nèi)壓力的，在開(kāi)始升華階段有大量的水蒸汽需要捕捉，冷阱效率的降低無(wú)疑阻礙了升華速率的進(jìn)一步提高，因此實(shí)際使用中多用于升華后期和解吸枯燥初期。=3\*GB3③此外這種方法在冷阱入口假設(shè)氣流速度大，冷凝面上聚集的空氣膜不斷被沖走，因而水蒸汽容易被捕捉凝結(jié)：而在氣流后段空氣比例越來(lái)越多，凝結(jié)阻力越來(lái)越大，因而結(jié)冰較少。這種凝結(jié)外表結(jié)冰的不均勻，甚至可能造成冷阱入口處的氣道阻塞。2.調(diào)節(jié)真空泵能力法它也是基于提高枯燥速率而采用的。其方法是降低真空泵的抽氣能力或關(guān)閉真空泵，使漏入的和從制品中揮發(fā)出來(lái)的不凝性氣體逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝效率，從而提高了冷阱的壓力和枯燥箱的壓力。這種方法提高了箱內(nèi)全壓，改善了傳熱條件和升華界面的允許溫度，因而對(duì)提高升華速率是有效的，且停真空泵還可以降低運(yùn)行費(fèi)用。但熱功當(dāng)量傳導(dǎo)真空計(jì)會(huì)出現(xiàn)較大測(cè)量誤差，僅控制全壓在一范圍內(nèi)，造成全壓和水蒸汽分壓控制的不確定性。此外，冷阱結(jié)冰也不均勻，其進(jìn)口處可能造成阻塞。3．節(jié)流調(diào)壓法對(duì)于別離型冷凝器是可能的方式，限制枯燥箱與冷凝器間的真空管道的開(kāi)度，將枯燥發(fā)生的水蒸氣在管道的流路中用閥門(mén)、擋板等進(jìn)行節(jié)流，調(diào)節(jié)水蒸氣流路的阻力系數(shù)，用升華的水蒸汽在箱內(nèi)的集存量來(lái)控制箱內(nèi)壓力表，實(shí)現(xiàn)控制枯燥箱真空度。在升華階段箱內(nèi)全壓和水蒸汽分壓根本相等，因此，這種方法既控制了全壓也控制了水蒸汽分壓，加上擱板溫度的控制，可實(shí)現(xiàn)批與批間凍干條件的再現(xiàn)，冷阱的結(jié)冰也較均勻。在第一階段枯燥水蒸氣發(fā)生期可利用這一方法。這一方法的優(yōu)點(diǎn)是：第一，僅由箱體發(fā)生的水蒸氣來(lái)控制，沒(méi)有重新從外部導(dǎo)入氣體，所以不需要外部氣體的過(guò)濾以及氣體無(wú)菌性的驗(yàn)證。第二、由于在真空管道中將水蒸氣氣體排除掉，冷凝器健全地工作能夠充分發(fā)揮其作用。第三，由于在真空管道中將水蒸氣氣體節(jié)流來(lái)控制真空度，因此，有充分地真空儲(chǔ)蓄。所以即使在最壞情況負(fù)荷時(shí)停電發(fā)生的情況下，與摻氣控制的情況不同不會(huì)立即發(fā)生枯燥箱真空度的變化。在冷凝器室的真空壓力劣化到枯燥箱真空壓的一半為止，枯燥箱的真空度保持不變。其主要問(wèn)題是：=1\*GB3①由于箱內(nèi)水蒸汽分壓不能過(guò)高，使其全壓也不能進(jìn)一步提高，這對(duì)受傳熱限制階段〔如升華前期〕增強(qiáng)傳熱不利；=2\*GB3②在解吸枯燥階段，解吸了販水蒸汽量很少，節(jié)流操作困難。加之此時(shí)又希望箱內(nèi)水蒸汽分壓小，以利于水蒸汽的解吸，所以此法只適合升華階段的調(diào)壓。2-8變節(jié)流真空控制〔升華期〕4、冷阱溫度調(diào)壓法即用調(diào)控冷阱的溫度以控制冷阱的壓力表，從而控制了枯燥箱的壓力。這種方法不是直接控制枯燥箱的壓力，而是用冷阱的溫度間接控制箱內(nèi)壓力表。在穩(wěn)定的水蒸汽流時(shí)，箱內(nèi)壓力與冷阱壓力和冷阱溫度之間均存在某種確定的依從關(guān)系，因而其控制是可行的。例如解吸枯燥階段，新產(chǎn)生的水蒸汽量較少，冰層亦沒(méi)有顯著變化。但在升華階段，升華的水蒸汽流量在不斷變化，冰層厚度亦在不斷變化，這將引起冷阱溫度與冷阱壓力之間依從關(guān)系的變化，使其對(duì)箱內(nèi)壓力控制帶來(lái)不確定性。此外要實(shí)現(xiàn)冷阱溫度的控制，還需要采用載冷介質(zhì)間接制冷循環(huán)，而這對(duì)要求-60oC左右低溫的冷阱來(lái)說(shuō)，由于增加了一道傳熱溫差損失和增加了循環(huán)泵功的加熱，大大增加了所需制冷機(jī)的容量和運(yùn)行能耗。日本共和真空技術(shù)采用三重?zé)峤粨Q器冷阱，利用冷熱抵消，較好的實(shí)現(xiàn)了冷阱溫度的控制。第四章凍干工藝的一般原那么和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程第一節(jié)凍干工藝的一般原那么制品的凍干過(guò)程是一個(gè)較為復(fù)雜的工藝過(guò)程。它不僅要求該過(guò)程嚴(yán)格遵守制品的凍干工藝曲線，而且要求所使用的凍干設(shè)備也同時(shí)能夠滿足它的要求。本章節(jié)對(duì)凍干工藝的一般過(guò)程提出一些指導(dǎo)性原那么,僅供操作人員在使用的過(guò)程中，結(jié)合自身制品的特性進(jìn)行參考。冷凍枯燥過(guò)程共分三個(gè)過(guò)程，即預(yù)凍結(jié)過(guò)程、升華枯燥〔第一階段枯燥〕過(guò)程、解析枯燥〔第二階段枯燥〕過(guò)程。一、預(yù)凍結(jié)過(guò)程預(yù)凍是冷凍枯燥的第一步，在預(yù)凍結(jié)過(guò)程中，預(yù)凍速率、預(yù)凍溫度和預(yù)凍時(shí)間是影響后面過(guò)程的主要因素。假設(shè)預(yù)凍沒(méi)有凍好，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)，在進(jìn)入第一階段升華枯燥時(shí)，產(chǎn)品可能出現(xiàn)“沸騰〞現(xiàn)象而引起噴瓶，或凍干后制品外表凹凸不平，影響外觀；如果冷的過(guò)低，那么不僅浪費(fèi)了能源和時(shí)間。而且對(duì)某些產(chǎn)品還會(huì)降低存活率。因此預(yù)凍之前應(yīng)確定以上三個(gè)數(shù)據(jù)。1、預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢，對(duì)制品凍結(jié)中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有影響。一般來(lái)說(shuō)，慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙，不容易損傷活菌，但升華速度快；而速凍那么與此相反。因此，需要選擇一個(gè)合理的冷卻速度，以得到較高的存活率，較好的物理性狀和溶解度，且利于枯燥過(guò)程中的升華。2、預(yù)凍溫度預(yù)凍溫度必須低于制品的共晶點(diǎn)溫度，根據(jù)預(yù)凍的方法不同而略有差異，一般來(lái)說(shuō)，擱板溫度應(yīng)低于制品共晶點(diǎn)5～10℃。各種制品的共晶點(diǎn)溫度是不同的，同一制品而不同濃度的制品的共晶點(diǎn)溫度也會(huì)有所不同。需要進(jìn)行嚴(yán)格的測(cè)試才能得到。3、預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍所需的時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件來(lái)確定?？偟脑敲词牵瑧?yīng)使制品的各局部完全凍牢。通常凍干箱的擱板從室溫25℃降到-40℃約1.5小時(shí)。在到達(dá)預(yù)凍溫度后再保持1～2小時(shí)，確保整箱全部制品完全凍結(jié)。預(yù)凍時(shí)間僅是個(gè)經(jīng)驗(yàn)值，根據(jù)凍干機(jī)不同，總裝量不同，物品與擱板之間接觸不同，預(yù)凍的時(shí)間會(huì)有差異。具體預(yù)凍時(shí)間可由實(shí)驗(yàn)測(cè)得。二、升華枯燥過(guò)程在升華枯燥階段要考慮三方面的因素：產(chǎn)品中的溫度分布，升華時(shí)的溫度限制，升華速率。1、產(chǎn)品中溫度分布產(chǎn)品中冰的升華是在升華界面處進(jìn)行，升華時(shí)所需的熱量由加熱設(shè)備〔通過(guò)擱板〕提供。圖4-1升華界面和升華時(shí)的傳熱傳質(zhì)圖中：T―擱板溫度；Te―冰核溫度；Tp―已干制品溫度；T2―升華界面溫度；P―壓力；Ps―升華界面壓力。如上圖所示：圖中T為擱板溫度；Te為冰核溫度；Tp為已干制品溫度；Ts為升華界面溫度；P為壓力；Ps為升華界面壓力。從擱板傳來(lái)的熱量由以下途徑傳至升華界面：〔1〕固體的傳導(dǎo)。由玻璃瓶底與擱板接觸部位傳到玻璃瓶底，穿過(guò)瓶底和產(chǎn)品的凍結(jié)局部到達(dá)升華界面；〔2〕輻射。上擱板的下外表和下擱板的上外表向玻璃瓶及產(chǎn)品枯燥層上面輻射，再通過(guò)玻璃瓶及凍結(jié)層或已枯燥層的導(dǎo)熱到達(dá)升華界面；〔3〕通過(guò)擱板與玻璃瓶外外表間殘存的氣體的對(duì)流。由于傳熱中必需有傳熱溫差，且各段傳熱溫差與其相應(yīng)熱阻成正比，所以產(chǎn)品中形成了圖中所示的溫度分布。2、升華時(shí)的溫度限制產(chǎn)品升華時(shí)受以下幾種溫度限制：〔1〕產(chǎn)品的凍結(jié)局部的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點(diǎn)溫度；〔2〕產(chǎn)品枯燥局部的溫度必須低于其崩解溫度或容許的最高溫度〔不燒焦或性變〕；〔3〕最高擱板溫度。當(dāng)溫度上升到一定數(shù)值時(shí)，液態(tài)產(chǎn)品已干局部構(gòu)成的“骨架〞鋼度降低，變得有粘性而塌陷，封閉了已干局部的海綿狀微孔，阻止升華的進(jìn)行，升華速率減慢，所需熱量減少，產(chǎn)品熱過(guò)剩而熔化報(bào)廢，這種現(xiàn)象稱為崩解。發(fā)生崩解的溫度叫崩解溫度。所以掌握產(chǎn)品的崩解溫度是很重要的。崩解溫度主要由溶液和成分所決定。過(guò)低的崩解溫度會(huì)延長(zhǎng)枯燥時(shí)間，甚至是設(shè)備所不能到達(dá)的。這可以通過(guò)選擇適宜的添加劑來(lái)提高崩解溫度。擱板的溫度應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的溫度、凍干箱真空度、冷凝器的溫度來(lái)確定。為了提高第一階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段根本結(jié)束時(shí)，再將板溫降至允許的最高溫度，但是為了防止擱板溫度過(guò)高而產(chǎn)生變性或燒壞，擱板溫度應(yīng)限制在某一平安值以下。升華速率純冰的升華速率：純冰的絕對(duì)升華速率是隨冰升華面溫度T時(shí)飽和蒸汽壓的增大而增大，升華的飽和蒸汽壓是與升華面溫度T成正比，因此，升華速率是隨著升華面溫度的升高而增大的。所以升華面溫度越高，其升華量G也越大。在冷凍枯燥產(chǎn)品時(shí)，假設(shè)傳給升華界面的熱量等于從升華界面逸出的水蒸汽升華時(shí)所需的熱量時(shí)，那么升華界面的溫度和壓力均到達(dá)平衡，升華正常進(jìn)行。假設(shè)供給的熱量缺乏，水的升華奪走了制品自身的熱量而使升華界面的溫度降低，假設(shè)逸出的水蒸汽少于升華的水蒸汽，多余的水蒸汽聚集在升華界面使其壓力增高，升華溫度提高，最后將導(dǎo)致制品溶化。所以，冷凍枯燥的升華速率一方面取決于提供的給升華界面熱量的多少；另一方面取決于從升華界面通過(guò)枯燥層逸出水蒸汽的快慢。產(chǎn)品的升華速率主要由給擱板的供熱能力和冷凝器的捕水能力決定。在操作上只要是枯燥箱的壓力維持在允許的最高壓力以下，升溫速率就允許進(jìn)一步提高?？菰飼r(shí)間決定于升華速率，而升華速率又決定于制品允許的最高溫度、向制品供熱的多少和排除升華水蒸汽的快慢。這些因素都可以用控制擱板的最高溫度和箱內(nèi)壓力來(lái)控制。正常的升華速率大約每小時(shí)使產(chǎn)品下降1mm的厚度，因產(chǎn)品的分裝厚度不同，升華時(shí)間會(huì)增加或減少。厚度大，升華時(shí)間也長(zhǎng)。要提高升華速率，可以從以下幾個(gè)方面來(lái)控制：〔1〕凍層底部或干層外表的溫度在允許的最高值以下盡可能高。〔2〕制品厚度越薄其熱阻和流動(dòng)阻力越小，熱量和質(zhì)量傳輸越快，升華速率越高，但每批制品的產(chǎn)量與厚度成正比，而每批加工的輔助工作量又大致相等，因而制品太薄會(huì)造成產(chǎn)品總本錢(qián)的提高。由厚到薄之間存在一個(gè)總本錢(qián)最低的最正確溫度。一般來(lái)說(shuō)，生物制品的厚度為１０～１５mm〔3〕凍結(jié)層的導(dǎo)熱系數(shù)主要決定于制品的成分，已枯燥層的導(dǎo)熱系數(shù)還決定于其壓力和氣體的成分。為了提高凍干層的導(dǎo)熱系數(shù)，箱內(nèi)壓力越高越好，但箱內(nèi)壓力越高，也可視為Pe越高，又會(huì)使水蒸汽不易從升華面逸出，造成升華面溫度過(guò)高，凍層溶化和干層崩解。為了兩者兼顧，根據(jù)產(chǎn)品的不同一般可將箱內(nèi)壓力控制在13Pa-130Pa之間?！?〕水蒸氣的排除還取決于枯燥層的阻力Rd和枯燥層外表到水汽凝結(jié)器之間的空間阻力Rs。由實(shí)驗(yàn)可知，Rd比RS大6～10倍，也就是說(shuō)，穿過(guò)已干多孔層的水蒸汽的流率大體上決定了枯燥速率。而Rd主要與枯燥層厚度和晶料大小形狀有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀冰晶，升華后也形成粗大而連續(xù)的網(wǎng)狀間隙通道，水蒸汽逸出時(shí)流動(dòng)阻力較小，升華速率快。細(xì)小而不連續(xù)的冰晶結(jié)構(gòu)那么相反，不僅水蒸汽逸出通道小，而且在這些不連續(xù)的空隙之間，水蒸汽是靠滲透穿過(guò)已干的固體膜層的，很難枯燥。三、解析枯燥過(guò)程解析階段的時(shí)間長(zhǎng)短取決于以下因素：①產(chǎn)品的品種：最高許可溫度較高的產(chǎn)品時(shí)間可相應(yīng)短些；②剩余水份的含量要求低的產(chǎn)品，枯燥時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)品的剩余水份的含量應(yīng)有利于該產(chǎn)品的長(zhǎng)期存放，太高太低均不好；③凍干機(jī)的性能：真空度高、冷凝器降溫強(qiáng)度高的凍干機(jī)，其解吸枯燥的時(shí)間可短些；④是否采用壓強(qiáng)控制法，此法改進(jìn)傳熱，可以縮短解析枯燥的時(shí)間。四、凍干過(guò)程結(jié)束點(diǎn)的判斷是否結(jié)束凍干的判斷方法如下：產(chǎn)品溫度已到達(dá)最高許可溫度，并在這個(gè)溫度保持2h以上的時(shí)間；關(guān)閉凍干箱和冷凝器之間的閥門(mén)，注意觀察凍干箱的壓力升高情況〔這時(shí)關(guān)閉的時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)些，約30-60s〕。如果凍干箱內(nèi)的壓力沒(méi)有明顯的升高，那么說(shuō)明枯燥已根本完成，可以結(jié)束凍干。如果壓力有明顯升高，那么說(shuō)明還有水份逸出，要延長(zhǎng)時(shí)間繼續(xù)進(jìn)行枯燥。直到關(guān)閉凍干箱冷凝器之間的閥門(mén)之后無(wú)明顯上升為止。五、冷凍枯燥工藝控制實(shí)例凍干工藝主要包括前處理、預(yù)凍、枯燥和后處理。對(duì)某種物料都應(yīng)該制定出合理的凍干工藝曲線，并給出凍干機(jī)的操作時(shí)序。下面是南海朗肽藥品生產(chǎn)工藝控制的兩個(gè)實(shí)例:圖4-2國(guó)家一類(lèi)新藥bFGF的冷凍枯燥進(jìn)程圖圖4-3外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子冷凍枯燥進(jìn)程圖第二節(jié)真空冷凍枯燥的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在凍干機(jī)運(yùn)行中，操作者應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作，具體參數(shù)如溫度、真空度、時(shí)間等，可根據(jù)具體凍干制品，根據(jù)工藝要求進(jìn)行調(diào)整。一、冷凍枯燥的操作規(guī)程在水壓力，氣壓力滿足啟動(dòng)條件時(shí)，方可進(jìn)入前箱預(yù)冷階段。1、前箱預(yù)冷進(jìn)入前箱預(yù)冷階段后，按設(shè)定選擇開(kāi)啟循環(huán)泵；然后開(kāi)啟第一壓縮機(jī)及對(duì)應(yīng)的板冷閥；隨后再分別開(kāi)啟另外一臺(tái)壓縮機(jī)及相應(yīng)板冷閥。當(dāng)制品溫度已到達(dá)設(shè)定值時(shí)，用一臺(tái)壓縮機(jī)繼續(xù)對(duì)前箱進(jìn)行制冷，保持設(shè)定的溫度值一段時(shí)間〔2～3小時(shí)〕，另外的壓縮機(jī)那么可轉(zhuǎn)入下一階段，對(duì)后箱進(jìn)行制冷。當(dāng)運(yùn)行階段到達(dá)設(shè)定的“開(kāi)始升華〞設(shè)定值時(shí)，前箱預(yù)冷完成，開(kāi)始進(jìn)行后箱預(yù)冷。2、后箱預(yù)冷后箱預(yù)冷時(shí)，首先，應(yīng)關(guān)閉所有板冷閥；再開(kāi)啟各自冷凝器閥。在后箱制冷的過(guò)程中，可將壓縮機(jī)進(jìn)行前、后箱供冷切換，以保證前箱預(yù)冷過(guò)程中，制品溫度的恒定。當(dāng)后箱盤(pán)管溫度到達(dá)設(shè)定值時(shí)，開(kāi)始運(yùn)行預(yù)抽真空。3、預(yù)抽真空預(yù)抽真空要先開(kāi)啟真空泵；再開(kāi)啟小蝶閥；然后再開(kāi)啟中隔閥；當(dāng)?shù)竭_(dá)設(shè)定的時(shí)間，內(nèi)真空度到達(dá)設(shè)定要求；那么開(kāi)始運(yùn)行升華控制。4、升華控制首先開(kāi)啟電加熱，再關(guān)閉摻冷閥。升華過(guò)程共分為二個(gè)階段：第一階段枯燥和第二階段枯燥。第一階段枯燥也稱為升華枯燥，此過(guò)程將有大量的水分從制品中升華出來(lái)，因此需嚴(yán)格控制真空度。對(duì)制品的加熱速度不易過(guò)快，真空度的控制，以其對(duì)應(yīng)的溫度不超過(guò)制品的共熔點(diǎn)為準(zhǔn)。第二階段枯燥又稱為解析枯燥。在此過(guò)程中，由于水分不易升華，可通過(guò)調(diào)節(jié)枯燥箱內(nèi)的真空度來(lái)加速升華速率〔循環(huán)壓力法〕，上限壓力可根據(jù)制品的凍干工藝進(jìn)行設(shè)置。運(yùn)行階段到達(dá)設(shè)定的最后階段并且溫度、時(shí)間都滿足要求時(shí)，即可結(jié)束升華控制，并進(jìn)行終點(diǎn)判斷。5、終點(diǎn)判斷判斷終點(diǎn)首先要關(guān)閉中隔閥，到達(dá)設(shè)定的時(shí)間后才能進(jìn)行終點(diǎn)判斷，如果泄漏量低于設(shè)定值那么會(huì)自動(dòng)運(yùn)行結(jié)束；泄漏量高于設(shè)定值那么報(bào)警，繼續(xù)進(jìn)行第二次階段枯燥，直到泄漏量低于設(shè)定值為止。6、自動(dòng)結(jié)束先關(guān)閉小蝶閥；然后依次關(guān)閉真空泵；壓縮機(jī)；冷凝器閥；循環(huán)泵。二、在位消毒的操作規(guī)程在消毒之前，要翻開(kāi)夾套排水閥，排空夾套中的水。在水壓力、蒸汽壓力、壓縮空氣壓力滿足要求的條件下方可啟動(dòng)消毒程序。1、建立真空系統(tǒng)在開(kāi)啟水環(huán)泵進(jìn)水閥之后，依次開(kāi)啟水環(huán)泵；水環(huán)泵隔離閥、后箱排出閥；在此操作結(jié)束后再開(kāi)啟中隔閥；然后開(kāi)啟前箱排出閥；判斷門(mén)插銷(xiāo)是否已全部插入，如果有門(mén)插銷(xiāo)信號(hào)，那么門(mén)插銷(xiāo)進(jìn)。時(shí)間到后，關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥；之后依次關(guān)閉水環(huán)泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥；進(jìn)水進(jìn)汽閥；蒸汽總閥。2、蒸汽消毒蒸汽進(jìn)入箱體，后箱內(nèi)的壓力會(huì)逐漸升高，當(dāng)箱內(nèi)壓力大于或等于30Kpa時(shí)，翻開(kāi)總排出閥；之后再關(guān)閉總排出閥,翻開(kāi)疏水器閥，開(kāi)始累計(jì)消毒時(shí)間。當(dāng)消毒溫度大于或等于設(shè)定溫度時(shí)，開(kāi)始累計(jì)計(jì)時(shí)。當(dāng)消毒時(shí)間和F0值都到達(dá)設(shè)定要求，消毒結(jié)束。關(guān)閉蒸汽總閥；關(guān)閉疏水器閥；翻開(kāi)總排出閥。3、消毒枯燥首先判斷箱內(nèi)壓力是否降到10KPa，到達(dá)后，關(guān)閉總排出閥、門(mén)插銷(xiāo)進(jìn)；之后依次翻開(kāi)水環(huán)泵進(jìn)水閥；翻開(kāi)水環(huán)泵；翻開(kāi)水環(huán)泵隔離閥時(shí)開(kāi)始記錄枯燥時(shí)間。關(guān)閉進(jìn)水進(jìn)汽閥；消毒枯燥時(shí)間到后判斷是否有門(mén)信號(hào)？如果有，開(kāi)啟門(mén)插銷(xiāo)出。判斷門(mén)插銷(xiāo)是否全部拔出？時(shí)間到后未全部拔出那么報(bào)警，假設(shè)時(shí)間內(nèi)或報(bào)警后拔出那么依次關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥、水環(huán)泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥、前箱出水閥、后箱出水閥、中隔閥；再翻開(kāi)前箱進(jìn)氣閥和后箱進(jìn)氣閥。4、進(jìn)氣 無(wú)菌空氣進(jìn)入箱體直至箱內(nèi)壓力為大氣壓，關(guān)閉前箱進(jìn)氣閥、后箱進(jìn)氣閥，消毒結(jié)束。5、箱體消毒后的冷卻消毒結(jié)束后凍干箱冷卻方式有兩種：一種是自然冷卻法，另一種是利用夾套水冷卻。夾套水冷卻的使用方法：先翻開(kāi)夾套進(jìn)水閥放水進(jìn)夾套內(nèi)，待前、后箱溫度到達(dá)要求后關(guān)閉夾套進(jìn)水閥，翻開(kāi)夾套出水閥排盡夾套內(nèi)的冷卻水。注意：夾套冷卻結(jié)束后一定要將夾套內(nèi)的水排放干凈，否那么夾套內(nèi)剩余水會(huì)在下次冷凍枯燥過(guò)程中結(jié)冰，會(huì)導(dǎo)致夾套管路脹裂。在位消毒自動(dòng)時(shí)參數(shù)設(shè)定的二個(gè)考前須知：消毒壓力和消毒的溫度相對(duì)應(yīng)，壓力低，箱內(nèi)的溫度達(dá)不到F0值不能記錄；壓力高，箱內(nèi)溫度高，F(xiàn)0比消毒時(shí)間早到。枯燥時(shí)間最好由實(shí)際的經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定，在消毒時(shí)嚴(yán)禁斷掉壓縮空氣。三、在位清洗的操作規(guī)程1、操作前準(zhǔn)備〔1〕確認(rèn)注射用水﹑純水﹑冷卻水﹑壓縮空氣﹑總電源的穩(wěn)定供給?！?〕確認(rèn)板層升降時(shí)不會(huì)將測(cè)溫探頭拉斷或壓壞。2、清洗、化霜2.1凍干箱的清洗關(guān)好凍干箱門(mén)，插門(mén)銷(xiāo):先翻開(kāi)水環(huán)泵進(jìn)水閥,接著翻開(kāi)水環(huán)泵,再翻開(kāi)水環(huán)泵隔離閥、前箱排出閥,對(duì)凍干箱抽真空。當(dāng)左上方的門(mén)信號(hào)燈亮了,翻開(kāi)門(mén)插銷(xiāo)進(jìn),當(dāng)所有的門(mén)插銷(xiāo)到位,依次關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥、水環(huán)泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥。翻開(kāi)總排出閥。翻開(kāi)進(jìn)水/進(jìn)汽閥1、進(jìn)水/進(jìn)汽閥2，再翻開(kāi)清洗總閥進(jìn)行清洗,在清洗的過(guò)程中,要板層不停的上下移動(dòng),使的板層的上下外表也能被清洗。當(dāng)板層下降最低時(shí)，到上面的旋轉(zhuǎn)噴頭對(duì)箱壁進(jìn)行沖洗。中隔閥正對(duì)面有一個(gè)專(zhuān)門(mén)的噴頭直接對(duì)著中隔閥沖洗，使清洗效果更佳。清洗20分鐘后先關(guān)閉清洗總閥，再關(guān)閉進(jìn)水/進(jìn)汽閥1、2。翻開(kāi)前箱進(jìn)氣閥進(jìn)行進(jìn)氣排水。待水全部排完關(guān)閉前箱進(jìn)氣閥。關(guān)閉總排出閥，翻開(kāi)水環(huán)泵進(jìn)水閥、水環(huán)泵、水環(huán)泵隔離閥進(jìn)行真空枯燥，30分鐘后關(guān)閉水環(huán)泵隔離閥、水環(huán)泵、水環(huán)泵進(jìn)水閥、前箱排出閥，凍干箱清洗結(jié)束。在清洗結(jié)束時(shí)一定要先關(guān)閉進(jìn)水總閥，再關(guān)閉進(jìn)水閥，否那么平安閥處會(huì)有水噴出。2.2冷凝器化霜〔后箱捕水器〕在每個(gè)凍干周期結(jié)束后都必須進(jìn)行化霜，可采用噴